奧拉帕利片治療結(jié)直腸癌根治術(shù)患者的療效及對(duì)TSLPR、MAPs、Cx43 表達(dá)的影響

孫夢(mèng)喆，曲冬

（黑龍江省佳木斯市中心醫(yī)院東院區(qū)腫瘤外科，黑龍江 佳木斯 154000）

結(jié)直腸癌是下消化道常見(jiàn)的惡性腫瘤疾病，是存在于齒狀線至直腸乙狀結(jié)腸等處的腫瘤癌變，呈息肉狀和潰瘍性病灶[1]。臨床對(duì)于結(jié)直腸癌根治術(shù)患者術(shù)后推薦進(jìn)行輔助化療[2]，伊立替康+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶（FOLFIRI）方案是結(jié)直腸癌患者術(shù)后常用的多藥聯(lián)合化療方案，對(duì)癌細(xì)胞有較好的抑制殺滅作用，但也存在著細(xì)胞毒性大、免疫功能下降及耐藥現(xiàn)象等問(wèn)題[3]。奧拉帕利是一種新型的小分子靶向藥物，為聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑（Poly adenosine diphosphate ribose polymerase inhibitor，PARPi），其主要適應(yīng)證是用于卵巢癌、輸卵管癌、腹膜癌等惡性腫瘤疾病的治療，近幾年也有報(bào)道用于消化道腫瘤、泌尿腫瘤疾病的治療并取得了良好效果[4]。相關(guān)報(bào)道顯示[5]，胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素受體（Thymic stromal lymphopoietin receptor，TSLPR）、微 管 相 關(guān) 蛋 白（Microtubule associated protein，MAPs）、縫隙連接蛋白43（Connexin 43，Cx43）在癌癥腫瘤疾病中呈現(xiàn)異常表達(dá)，與結(jié)直腸癌病情進(jìn)展有一定關(guān)聯(lián)，可作為結(jié)直腸癌診斷、療效評(píng)估的標(biāo)志物。為此，本研究以結(jié)直腸癌術(shù)后患者為治療對(duì)象，在FOLFIRI 方案基礎(chǔ)上增加奧拉帕利片治療，評(píng)估對(duì)患者的治療效果及對(duì)TSLPR、MAPs、Cx43 表達(dá)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月—2021 年10 月本院收治的110例結(jié)直腸癌患者為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)診斷確診為結(jié)直腸癌，符合《結(jié)直腸癌CT 和MRI 標(biāo)注專家共識(shí)（2020）》[6]中診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡50～80 歲；③均接受根治術(shù)治療，具有相應(yīng)的手術(shù)治療指征；④術(shù)后均接受輔助化療治療，對(duì)治療藥物奧拉帕利、伊立替康、亞葉酸鈣、氟尿嘧啶等藥物無(wú)禁忌。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他全身惡性腫瘤者；②存在手術(shù)禁忌證者；③術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥轉(zhuǎn)入其他科室治療的患者；④入組本研究中已經(jīng)接受其他藥物治療的患者；⑤未嚴(yán)格執(zhí)行化療方案的患者；⑥化療過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)需終止治療的患者；⑦評(píng)價(jià)指標(biāo)數(shù)據(jù)收集不完整不能準(zhǔn)確評(píng)估治療效果的患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組55 例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。研究方案可行性通過(guò)醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)審查通過(guò)（倫理學(xué)批件號(hào)：KYLL20190105），患者對(duì)研究治療方案知情并自愿參與。

表1 兩組一般資料比較[（±s），n]

表1 兩組一般資料比較[（±s），n]

組別 例數(shù) 性別 年齡（歲） 病灶（cm） TNM 分期 ASA 分級(jí)男性 女性 Ⅰ級(jí) Ⅱ級(jí) Ⅰ級(jí) Ⅱ級(jí)觀察組 55 30 25 63.27±9.97 5.18±1.27 33 22 28 27對(duì)照組 55 34 21 64.81±9.28 5.46±1.29 38 17 25 30 t/c2 值 0.598 0.839 1.147 0.993 0.328 P 值 0.439 0.404 0.264 0.319 0.567

1.2 方法

所有患者均進(jìn)行結(jié)直腸癌根治術(shù)治療，對(duì)照組術(shù)后以FOLFIRI 方案治療，患者化療周期第1 d以鹽酸伊立替康注射液（上海創(chuàng)諾制藥，規(guī)格：2 ml∶40 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H20123191）+250 ml 5%葡萄糖注射液稀釋后靜脈滴注，給藥劑量為180 mg/m2，滴注時(shí)間不少于60 min；以化療周期第1 d～第2 d 注射用亞葉酸鈣（國(guó)藥一心制藥，規(guī)格：100 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H20053382）+250ml 0.9%氯化鈉注射液中稀釋后靜脈滴注，給藥劑量為200 mg/m2，滴注時(shí)間60 min；化療周期第1d～第2d 以注射用氟尿嘧啶（海南普利制藥，規(guī)格：0.25 g，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050330）+500 ml 0.9%氯化鈉注射液稀釋后靜脈滴注，給藥劑量為600 mg/m2，滴注時(shí)間不少于120 min；以14 天為1 個(gè)化療周期，連續(xù)化療6 個(gè)周期。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上增加奧拉帕利片治療，F(xiàn)OLFIRI 方案所用藥物來(lái)源、規(guī)格、用法用量與對(duì)照組完全相同，同時(shí)以?shī)W拉帕利片（阿斯利康公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20180048，規(guī)格：100 mg，批號(hào)：AZ20200110B）口服，劑量為200 mg/次，每日2 次于早晚分次服用，以14天為1 個(gè)療程，連續(xù)治療6 個(gè)療程。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

①臨床療效：參照《中國(guó)直腸癌側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診療專家共識(shí)（2019 版）》制定[7]，完全緩解（CR）：CT探查顯示結(jié)直腸癌病灶完全消失且此狀態(tài)持續(xù)超過(guò)3 個(gè)月；部分緩解（PR）：CT 探查患者結(jié)直腸癌縮小超過(guò)體積大于原病灶體積50%，且持續(xù)時(shí)間不少于3個(gè)月；穩(wěn)定（SD）：CT 探討結(jié)直腸癌病灶體積減少幅度0%～50%，且保持時(shí)間不少于3 個(gè)月；進(jìn)展（PD）：患者治療后的病灶體積無(wú)減小且有增大；客觀緩解率（ORR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%；疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。

②腫瘤標(biāo)志物水平：于治療前、治療后1 d 采集空腹靜脈血5 ml，以GT10-1 型臺(tái)式高速離心機(jī)（北京新時(shí)代北利醫(yī)療器械公司）離心分離，參數(shù)為：轉(zhuǎn)速5000 rpm、離心半徑10 cm、離心時(shí)間15 min。血清上清液標(biāo)本以HLF-240 型全自動(dòng)生化分析儀（山東海力孚醫(yī)療設(shè)備公司）檢測(cè)患者的糖鏈抗原19-9（Carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、糖鏈抗原242（Sugar chain antigen 242，CA242）、癌 胚 抗 原（Carcinoembryonic antigen，CEA），試劑盒由上海華美生物技術(shù)公司提供。

③免疫功能指標(biāo)：血清上清液樣本采用FACS Canto10 型熒光流式細(xì)胞儀（美國(guó)BD 公司）檢測(cè)患者CD3+、CD4+、CD8+細(xì)胞水平，計(jì)算CD4+/CD8+，試劑盒由上海滬鼎生物技術(shù)公司提供。

④炎癥損傷指標(biāo)水平：血清上清液標(biāo)本以酶免疫分析法檢測(cè)患者的TSLPR、MAPs、Cx43 水平，檢測(cè)儀器為PT-3502G 型多功能酶標(biāo)儀（北京普天新橋醫(yī)療設(shè)備公司），試劑盒由青島捷世康生物科技公司提供。

⑤治療安全性：統(tǒng)計(jì)比較兩組患者治療期間惡心嘔吐、高血壓、腹瀉腹痛、肝功能損傷、腎損傷等不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組ORR、DCR 高于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較

治療后，兩組CA19-9、CA242、CEA 水平低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s）

表3 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

組別 例數(shù) CA19-9（U/ml） CA242（U/ml） CEA（μg/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 55 121.58±18.27 48.21±6.72* 218.12±23.42 99.11±11.42* 43.11±6.37 18.69±3.89*對(duì)照組 55 124.82±19.27 59.22±7.29* 216.11±22.76 114.32±14.17* 44.36±6.26 24.23±4.95*t 值 - 0.905 8.235 0.456 6.198 1.038 6.526 P 值 - 0.368 0.000 0.649 0.000 0.302 0.000

2.3 兩組免疫功能指標(biāo)比較

治 療 后，兩 組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于治療前，CD8+低于治療前，且觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于對(duì)照組，CD8+低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組免疫功能指標(biāo)比較（±s）

表4 兩組免疫功能指標(biāo)比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

組別 例數(shù) CD3+（%） CD4+（%） CD8+（%） CD4+/CD8+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 55 36.11±4.23 54.11±5.39* 41.44±5.91 55.54±5.25* 36.32±3.41 27.65±2.42* 1.15±0.27 2.01±0.45*對(duì)照組 55 37.52±4.90 50.36±5.04* 42.49±5.66 51.05±5.10* 35.71±3.21 30.85±2.95* 1.19±0.28 1.66±0.38*t 值 - 1.615 3.769 0.952 4.549 0.966 6.220 0.763 4.407 P 值 - 0.109 0.000 0.343 0.000 0.336 0.000 0.447 0.000

2.4 兩組炎癥相關(guān)蛋白比較

治療后，兩組TSLPR、MAPs、Cx43 水平低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表5。

表5 兩組炎癥相關(guān)蛋白比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

組別 例數(shù) TSLPR（ng/L） MAPs（ng/L） Cx43（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 55 89.23±10.72 35.73±5.82* 132.76±17.83 58.82±8.25* 53.27±6.19 14.98±3.54*對(duì)照組 55 90.72±11.05 41.05±6.07* 130.65±18.36 65.11±8.91* 52.38±6.54 18.49±4.82*t 值 - 0.718 4.692 0.611 3.842 0.733 4.353 P 值 - 0.474 0.000 0.542 0.000 0.465 0.000

2.5 兩組治療安全性比較

觀察組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表6。

表6 兩組治療安全性比較[n（%）]

3 討論

3.1 奧拉帕利對(duì)結(jié)直腸癌患者治療效果分析

本研究結(jié)果顯示，觀察組ORR、DCR 高于對(duì)照組（P＜0.05），表明奧拉帕利在結(jié)直腸癌術(shù)后輔助化療中有良好效果，與既往臨床報(bào)道結(jié)果一致[8]，這是因?yàn)閵W拉帕利為靶向PARPi 抑制劑，具有獨(dú)特的作用機(jī)制，能夠靶向抑制和捕獲DNA 損傷修復(fù)酶PARP，使得受損DNA 既不能進(jìn)行堿基切除修復(fù)，也不能進(jìn)行高保真的雙鏈修復(fù)，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡[9]。同時(shí)，奧拉帕利對(duì)存在同源重組修復(fù)缺陷腫瘤細(xì)胞的選擇性有致死作用，即臨床所稱的“合成致死效應(yīng)”在DNA 損傷修復(fù)與細(xì)胞凋亡中發(fā)揮重要作用。因此，奧拉帕利在結(jié)直腸癌患者術(shù)后的輔助化療中有良好的抗腫瘤作用。CA19-9、CA242、CEA 均為直腸癌患者最常見(jiàn)的腫瘤標(biāo)志物，能夠反映患者的病情變化。本研究中觀察組治療后腫瘤標(biāo)志物CA19-9、CA242、CEA均低于對(duì)照組，從分子生物學(xué)角度證實(shí)了奧拉帕利對(duì)于直腸癌患者有良好的治療效果[10]。

3.2 奧拉帕利對(duì)結(jié)直腸癌患者免疫功能的影響

癌癥患者的免疫功能處于較低水平，表現(xiàn)為免疫功能指標(biāo)水平紊亂，其中CD3+能反映細(xì)胞免疫功能狀態(tài)，CD4+為調(diào)控免疫反應(yīng)最重要的樞紐細(xì)胞，CD8+為免疫反應(yīng)中直接殺傷性細(xì)胞，CD4+/CD8+比值代表細(xì)胞免疫功能平衡。本研究中觀察組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于對(duì)照組，CD8+低于對(duì)照組（P＜0.05），表明奧拉帕利的應(yīng)用能夠提升患者的免疫功能，這得益于奧拉帕利能夠改善患者的腫瘤免疫微環(huán)境，提升患者免疫功能，這也驗(yàn)證了既往臨床報(bào)道中關(guān)于奧拉帕利提升癌癥患者免疫功能的論斷[11]。

3.3 奧拉帕利對(duì)結(jié)直腸癌炎癥相關(guān)蛋白表達(dá)的影響

本研究中觀察組治療后TSLPR、MAPs、Cx43水平均低于對(duì)照組（P＜0.05），表明奧拉帕利的應(yīng)用能夠抑制結(jié)直腸癌患者炎癥性損傷，得益于奧拉帕利的抗氧化應(yīng)激作用及增加機(jī)體的免疫力，抑制腫瘤細(xì)胞增殖引起的炎癥性損傷。在治療安全性方面，觀察組不良反應(yīng)未顯著增加，表明奧拉帕利在結(jié)直腸癌患者治療中安全性良好。

綜上所述，奧拉帕利片在結(jié)直腸癌術(shù)后患者中的應(yīng)用效果良好，能夠提高患者的疾病緩解率和疾病控制率，降低患者腫瘤標(biāo)志物水平，提升患者免疫功能，抑制TSLPR、MAPs、Cx43 等炎癥相關(guān)蛋白的表達(dá)，且治療安全性良好，可在結(jié)直腸癌術(shù)后患者中推廣應(yīng)用。