丙戊酸鎂緩釋片和帕羅西汀聯(lián)合拉莫三嗪治療雙相抑郁患者的效果分析*

吳偉娟，張程赪，文萬軍，覃宗厚，陳曄，徐志旸，李鵬，葉蕾

（廣東省粵北第三人民醫(yī)院，廣東 韶關(guān) 512200）

雙相抑郁是一種使患者心情大起大落變化的疾病，會出現(xiàn)極度亢奮突然轉(zhuǎn)變?yōu)闃O度憂傷抑郁，臨床治療難度較大[1]。目前臨床上主要應(yīng)用抗抑郁聯(lián)合抗躁狂藥物治療該病，其中帕羅西汀是強(qiáng)效、高選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，具有明顯抗抑郁作用；丙戊酸鎂緩釋片具有抗躁狂作用，并且為緩釋片，生物利用度高，兩者聯(lián)合被廣泛應(yīng)用于治療雙相抑郁患者[2]。但近年來臨床研究表明[3]，帕羅西汀聯(lián)合丙戊酸鎂緩釋片治療雙相抑郁患者難以滿足臨床需求。拉莫三嗪是一種封閉電壓應(yīng)用依從性的鈉離子高通道阻滯劑，具有明顯的抗狂躁作用，且對改善抑郁有積極的效果。研究報(bào)道[4]，丙戊酸鎂能夠抑制拉莫三嗪的葡萄糖醛酸化，可降低拉莫三嗪的代謝，延長其療效。鑒于此，本研究主要分析拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸鎂緩釋片治療雙相抑郁患者的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019 年12 月—2021 年12 月該院收治的122 例雙相抑郁患者作為研究對象，納入標(biāo)準(zhǔn)：①依據(jù)第3 版中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)（CCMD-3）確診者，患者漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分在18 分以上，且出現(xiàn)極度亢奮突然轉(zhuǎn)變?yōu)闃O度憂傷抑郁[5]；②臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠期或哺乳期女性；②腦器質(zhì)性精神障礙患者；③對本次研究涉及用藥有嚴(yán)重過敏史者；④有嚴(yán)重自殺傾向者。通過隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和試驗(yàn)組，每組61 例。對照組中男37例、女24 例；年齡24～53 歲，平均年齡（28.57±4.11）歲；病程8～14 個月，平均病程（11.03±2.38）個月；受教育年限9～12 年，平均受教育年限（10.57±1.08）年；婚姻狀況：結(jié)婚33 例、離婚8例、未婚20 例。試驗(yàn)組中男39 例、女22 例；年齡24～54 歲，平均年齡（28.60±4.15）歲；病程8～14 個月，平均病程（11.07±2.40）個月；受教育年限9～12 年，平均受教育年限（10.60±1.10）年；婚姻狀況：結(jié)婚32 例、離婚9 例、未婚20 例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），具有可比性。本研究獲得我院倫理委員會的認(rèn)證，患者或家屬對本次研究知情，并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對照組口服鹽酸帕羅西汀片（20 mg×10 片×1板，葛蘭素史克＜天津＞有限公司，國藥準(zhǔn)字H10950043）、丙戊酸鎂緩釋片（0.25 g×30 片，湖南省湘中制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030537）治療：口服鹽酸帕羅西汀片初始劑量為20 mg/d，每周以10 mg/d 量遞增，最大劑量為50 mg/d，共治療8 周；口服丙戊酸鎂緩釋片1 片/次，2 次/d，共治療8 周。

試驗(yàn)組在對照組基礎(chǔ)上加用拉莫三嗪（25 mg×48 片，三金集團(tuán)湖南三金制藥有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20050596）治療，初始劑量為25 mg/d，每兩周以25 mg/d 量遞增，最大劑量為100 mg/d，共治療8 周。

1.3 觀察指標(biāo)

①臨床療效[6]：患者治療后HAMD 總分減少≥75%，臨床癥狀明顯改善判定為治愈；患者治療后HAMD 總分減少≥50%且＜75%，臨床癥狀改善判定為顯著進(jìn)步；患者治療后HAMD 總分減少≥25%且＜50%，臨床癥狀好轉(zhuǎn)判定為好轉(zhuǎn)；患者治療后HAMD 總分減少＜25%，臨床癥狀無變化或加重判定為無效；總有效率=（治愈+顯著進(jìn)步+好轉(zhuǎn)）/總例數(shù)×100%。②抑郁狀況[7]：利用HAMD 量表從遲滯（0～16 分）、絕望感（0～12 分）、日夜變化（0～4 分）、體重變化（0～4 分）、認(rèn)知障礙（0～24 分）、睡眠障礙（0～12 分）、焦慮/軀體化（0～20 分）7 類因子評估兩組患者治療前后的抑郁狀況，評分高低與抑郁狀況呈正相關(guān)性。③心理彈性[8]：采用心理彈性量表（CD-RISC）評定從樂觀性（0～20 分）、力量性（0～40 分）、堅(jiān)韌性（0～65 分），得分高低與心理彈性呈正比。④不良反應(yīng)發(fā)生情況：食欲減退、惡心嘔吐、嗜睡、頭暈。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

試驗(yàn)組總有效率高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組抑郁狀況比較

治療后，兩組遲滯、絕望感、日夜變化、體重變化、認(rèn)知障礙、睡眠障礙、焦慮/軀體化評分及HAMD 總分較治療前下降，且試驗(yàn)組低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組抑郁狀況比較[（±s），分]

表2 兩組抑郁狀況比較[（±s），分]

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

組別 例數(shù) 遲滯 絕望感 日夜變化 體重變化治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 61 9.85±1.03 4.86±0.72* 7.51±0.92 4.12±0.69* 3.11±0.48 1.96±0.41* 2.98±0.45 1.89±0.40*試驗(yàn)組 61 9.86±1.04 2.91±0.51* 7.53±0.93 2.37±0.42* 3.12±0.50 1.18±0.32* 2.99±0.46 1.15±0.31*t 值 0.053 17.261 0.119 16.921 0.113 11.713 0.121 11.421 P 值 0.958 0.000 0.905 0.000 0.911 0.000 0.904 0.000組別 例數(shù) 認(rèn)知障礙 睡眠障礙 焦慮/軀體化評分 HAMD 總分治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 61 13.25±1.25 5.69±0.88* 8.33±0.98 4.57±0.71* 11.28±1.45 5.29±0.82* 56.31±5.81 28.38±3.27*試驗(yàn)組 61 13.28±1.27 3.12±0.66* 8.35±0.99 2.88±0.50* 11.30±1.47 3.07±0.65* 56.35±5.87 16.68±2.03*t 值 0.132 18.248 0.112 15.200 0.076 16.570 0.038 23.742 P 值 0.896 0.000 0.911 0.000 0.940 0.000 0.970 0.000

2.3 兩組心理彈性水平比較

治療后，兩組樂觀性、力量性、堅(jiān)韌性評分及CD-RISC 總分較治療前提高，且試驗(yàn)組高于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組心理彈性水平比較[（±s），分]

表3 兩組心理彈性水平比較[（±s），分]

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

樂觀性 力量性 堅(jiān)韌性 CD-RISC 總分治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 61 8.54±1.51 11.27±1.89* 15.22±3.12 24.58±2.81* 26.38±4.11 36.12±6.73* 50.14±8.81* 71.97±11.43*試驗(yàn)組 61 8.55±1.53 13.22±2.03* 15.24±3.15 32.33±3.51* 26.44±4.16 48.36±8.26* 50.23±8.86* 93.91±13.91*t 值 0.036 5.491 0.035 13.462 0.080 8.972 0.056 9.518 P 值 0.971 0.000 0.972 0.000 0.936 0.000 0.955 0.000組別 例數(shù)

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

對照組和試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]

3 討論

雙相抑郁是臨床上常見的慢性精神疾病，具有癥狀復(fù)雜、自殺風(fēng)險(xiǎn)大、病死率高、共病現(xiàn)象多的特點(diǎn)[9]，且該病既有狂躁發(fā)作，可出現(xiàn)言語活動增多、情緒高漲，又有抑郁癥狀，可出現(xiàn)情感喪失、疲勞遲鈍、情緒低落，臨床治療難度非常大。研究報(bào)道[10]，單純的抗抑郁藥物治療易誘發(fā)雙相抑郁患者狂躁，而單純的抗狂躁藥物治療易出現(xiàn)抑郁。因此，目前臨床上常用抗抑郁聯(lián)合抗狂躁藥物進(jìn)行治療。

3.1 聯(lián)合拉莫三嗪對雙相抑郁患者臨床效果的影響

本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組總有效率為96.72%，高于對照組的80.33%（P＜0.05），表明丙戊酸鎂緩釋片和帕羅西汀聯(lián)合拉莫三嗪治療能顯著提高雙相抑郁的治療效果。分析原因認(rèn)為，帕羅西汀能夠增加突觸間隙間的5-羥色胺濃度，在改善神經(jīng)功能中起到抗抑郁的作用；丙戊酸鎂緩釋片能夠競爭性抑制γ-氨基丁酸轉(zhuǎn)移酶，促進(jìn)其代謝，提高腦神經(jīng)末梢γ-氨基丁酸的含量，起到抗狂躁的效果[11]。拉莫三嗪能夠產(chǎn)生一種應(yīng)用和電壓依從性阻滯持續(xù)的反復(fù)放電，抑制病理性谷氨酸釋放，也抑制谷氨酸誘發(fā)的動作電位爆發(fā)，起到治療抑郁和狂躁的雙重效果[12]。另外，丙戊酸鎂緩釋片能夠抑制拉莫三嗪的葡萄糖醛酸化，且丙戊酸鎂緩釋片半衰期較長，生物利用度高，能夠進(jìn)一步延長拉莫三嗪的作用時(shí)間，兩者起到協(xié)同作用，從而提高了拉莫三嗪的療效[13，14]。

3.2 聯(lián)合拉莫三嗪對雙相抑郁患者抑郁狀況的影響

本研究結(jié)果顯示，兩組治療后遲滯、絕望感、日夜變化、體重變化、認(rèn)知障礙、睡眠障礙、焦慮/軀體化評分及HAMD 總分均較治療前下降，且試驗(yàn)組低于對照組（P＜0.05），表明丙戊酸鎂緩釋片和帕羅西汀聯(lián)合拉莫三嗪治療可有效改善雙相抑郁患者的抑郁狀況。分析原因認(rèn)為，帕羅西汀可選擇性地抑制5-HT 轉(zhuǎn)運(yùn)體，延長和增加5-HT 作用，起到抗抑郁的作用；并且丙戊酸鎂緩釋片能夠提高腦神經(jīng)末梢γ-氨基丁酸含量，起到抗狂躁的作用，另外還能夠抑制拉莫三嗪的葡萄糖醛酸化，提高拉莫三嗪的利用率和作用時(shí)間。同時(shí)，拉莫三嗪能夠穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞，抑制谷氨酸釋放，也能夠抑制谷氨酸誘發(fā)的動作電位爆發(fā)，起到治療雙相抑郁和狂躁的雙重效果，并且能夠通過抑制5-羥色胺的回收，增加多巴胺，進(jìn)一步提高抗抑郁效果，從而改善了患者的抑郁狀況，降低了HAMD 評分。

3.3 聯(lián)合拉莫三嗪對雙相抑郁患者心理彈性的影響

心理彈性是臨床心理健康的研究熱點(diǎn)，隨著抑郁癥、精神分裂癥等精神障礙疾病發(fā)病率的上升，該類疾病關(guān)于心理彈性的研究也在增加。研究顯示[15]，心理彈性作為保護(hù)性因素，精神障礙疾病患者的心理彈性較低，且與臨床癥狀嚴(yán)重程度具有相關(guān)性。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后樂觀性、力量性、堅(jiān)韌性評分及CD-RISC 總分均較治療前提高，且試驗(yàn)組高于對照組（P＜0.05），表明丙戊酸鎂緩釋片和帕羅西汀聯(lián)合拉莫三嗪治療可有效改善雙相抑郁患者的心理彈性。分析原因認(rèn)為，帕羅西汀能夠延長5-HT 的作用，丙戊酸鎂緩釋片可有效延長拉莫三嗪的作用時(shí)間，且拉莫三嗪能夠穩(wěn)定電壓敏感的Na+、Ga2+通道的突觸前膜，減少神經(jīng)損傷，進(jìn)而促進(jìn)機(jī)體修復(fù)損傷神經(jīng)。

3.4 聯(lián)合拉莫三嗪對雙相抑郁患者不良反應(yīng)的影響

本研究用三種藥物治療雙相抑郁患者，藥量較大，且均為西藥，易出現(xiàn)不良反應(yīng)，結(jié)果顯示對照組和試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示說明丙戊酸鎂緩釋片和帕羅西汀聯(lián)合拉莫三嗪治療雙相抑郁患者安全性較高。分析原因認(rèn)為，帕羅西汀不良反應(yīng)輕微而短暫，主要是惡心嘔吐、嗜睡；丙戊酸鎂緩釋片生物利用度較高，胃腸不良反應(yīng)較少，安全性較高；而拉莫三嗪不良反應(yīng)發(fā)生率多發(fā)生于治療后1 周，多為食欲減退和頭暈頭痛。三種藥物的不良反應(yīng)均輕微且持續(xù)時(shí)間較短，因此安全性較高。

綜上所述，雙相抑郁患者應(yīng)用丙戊酸鎂緩釋片和帕羅西汀聯(lián)合拉莫三嗪治療效果顯著，可改善患者抑郁狀況、心理彈性，且安全性較高。但因本次研究樣本病例較少，且僅開展初步探索，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，以證實(shí)丙戊酸鎂緩釋片和帕羅西汀聯(lián)合拉莫三嗪治療雙相抑郁患者的臨床優(yōu)勢。