肝癌病人術(shù)前營養(yǎng)支持的研究進展

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)在2020年全球因癌癥死亡的原因中排列第3位，約有83萬死亡病例，并且不斷增加

。肝癌病人由于高消耗狀態(tài)和肝功能受損易導(dǎo)致機體出現(xiàn)營養(yǎng)不良，使病人免疫功能低下。而肝切除術(shù)較復(fù)雜，對機體的營養(yǎng)狀況要求較高，術(shù)前存在營養(yǎng)不良將影響術(shù)后切口愈合速度，增加感染的風(fēng)險

。大量研究證實術(shù)前營養(yǎng)支持有助于改善機體營養(yǎng)狀況，提高抗氧化能力、增強免疫功能，促進肝癌治療效果

。然而由于不同研究使用的營養(yǎng)評估方法、營養(yǎng)支持措施不同，使得術(shù)前營養(yǎng)支持在執(zhí)行上存在一定困難。因此，本研究對肝癌病人術(shù)前營養(yǎng)支持的必要性、營養(yǎng)風(fēng)險篩查及評估方法、適應(yīng)人群、干預(yù)措施等方面進行綜述，為臨床實踐提供參考。

1 術(shù)前營養(yǎng)支持的必要性

肝切除術(shù)是治療肝癌最常用的根治方法，具有難度大、風(fēng)險高等特點

。個體的營養(yǎng)狀況對手術(shù)耐受能力產(chǎn)生影響，若營養(yǎng)狀況較差將增加治療過程中的并發(fā)癥

。因此，在手術(shù)前需要全面評估病人的肝臟功能、營養(yǎng)情況等，從而確保順利安全地切除病變部位。肝臟的生理功能中包括營養(yǎng)物質(zhì)代謝、膽汁分泌和排泄，肝臟受損時這些生理功能也相應(yīng)受到影響，使機體代謝異常

；肝癌病人常存在厭油膩、腹脹、食欲下降等情況，使病人口服攝入減少；并且由于腫瘤細胞生長迅速，在增殖過程中大量消耗機體營養(yǎng)物質(zhì)，最終致使機體發(fā)生營養(yǎng)不良

。存在營養(yǎng)不良的肝癌病人免疫功能受損，肌肉質(zhì)量下降，術(shù)后感染發(fā)生率也更高，延緩術(shù)后恢復(fù)，增加住院費用

。因此，術(shù)前營養(yǎng)支持對于改善肝癌病人預(yù)后尤為必要，應(yīng)引起醫(yī)務(wù)人員重視。一方面術(shù)前營養(yǎng)支持可防止機體營養(yǎng)進一步消耗，糾正維生素及蛋白質(zhì)缺乏，增加機體功能儲備，使病人達到良好狀態(tài)從而更好地耐受手術(shù)。另一方面，術(shù)前營養(yǎng)支持可減少術(shù)后不必要的不良反應(yīng)，降低住院費用，減輕病人負擔(dān)。

破解“新農(nóng)?！毕笳餍岳U費陷阱——基于“大饑荒”經(jīng)歷的經(jīng)驗證據(jù)..................................................................................................................................陽義南 唐鴻鳴（45）

2 術(shù)前營養(yǎng)狀況評價

2.1 營養(yǎng)風(fēng)險篩查

營養(yǎng)風(fēng)險篩查是在全部病人中識別出存在營養(yǎng)風(fēng)險的個體，應(yīng)成為常規(guī)護理評估的一部分，在病人診斷出肝癌后立即進行

。然而，在部分醫(yī)療機構(gòu)中這并不是常規(guī)操作，導(dǎo)致有營養(yǎng)不良風(fēng)險的病人被忽視，直至出現(xiàn)嚴重營養(yǎng)不良，加重病人的經(jīng)濟負擔(dān)

。因此，早期識別營養(yǎng)風(fēng)險，對減輕病人負擔(dān)至關(guān)重要。目前，常用于營養(yǎng)風(fēng)險篩查的方法有以下幾種：Child-Pugh評分是評估肝功能損傷嚴重程度的常用方法，研究發(fā)現(xiàn)Child-Pugh評分與肝病病人的營養(yǎng)風(fēng)險有關(guān)，即Child-Pugh B級的肝癌病人營養(yǎng)風(fēng)險是Child-Pugh A級的2.752倍

。營養(yǎng)風(fēng)險篩查量表(NRS 2002)及營養(yǎng)不良通用篩查量表(MUST)均適合住院病人，微型營養(yǎng)評估(MNA)更適合65歲以上的老年人，營養(yǎng)不良篩查量表(MST)使用簡單快捷，但只涉及體重與食欲變化2個問題，也未考慮到時間尺度

。其中使用較為廣泛的是NRS 2002

，它是少數(shù)考慮到疾病嚴重程度的量表之一，內(nèi)容包括體質(zhì)指數(shù)(BMI)、進食量等。然而對于肝癌合并肝硬化的病人易出現(xiàn)篩查不準(zhǔn)確的情況，這是由于這類病人通常伴有腹水、液體潴留，使BMI并不精確。但也有研究提出可使用干體重來校正，例如輕度、中度、重度腹水病人相應(yīng)減去5%、10%、15%測量體重，若出現(xiàn)水腫再額外減去5%

。盡管目前營養(yǎng)風(fēng)險篩查方法較多，但是缺乏適應(yīng)我國人群的方法，建議未來的研究可以針對我國營養(yǎng)不良病人制定適合本土化的篩查方法。

2.2 營養(yǎng)評估

營養(yǎng)評估是聯(lián)合使用多種方法對存在營養(yǎng)風(fēng)險病人進行的，旨在識別有無營養(yǎng)不良，并確定嚴重程度的過程

。膳食調(diào)查應(yīng)該是首要進行的

，可通過3 d飲食日記法或其他膳食記錄法來重點評估病人的飲食習(xí)慣、飲食結(jié)構(gòu)、膳食攝入量等，這種評估方法的優(yōu)點在于經(jīng)濟、快捷，便于護士以此為依據(jù)給予病人個體化飲食指導(dǎo)意見。人體測量是營養(yǎng)評估中必不可少的

，主要包括身高、體重、腰臀圍、肌肉組織以及皮膚褶皺厚度等。在肝癌病人中，由于腹水及液體潴留使得體重并不精確，也掩蓋了肌肉組織的消耗情況，這時需要對體重進行校正，并且選擇受液體潴留影響較小的部位，如顳區(qū)、鎖骨區(qū)和肩胛骨區(qū)觀察肌肉消耗

。實驗室檢查清蛋白(ALB)、視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)等可提供客觀的營養(yǎng)評估結(jié)果。然而，肝臟損傷、手術(shù)、感染等應(yīng)激也會造成清蛋白濃度下降

。目前臨床使用較多的是病人主觀整體評估(PG-SGA)量表，該量表是腫瘤學(xué)領(lǐng)域公認的、專門為腫瘤病人設(shè)計的特異性營養(yǎng)評估量表，內(nèi)容包括體重改變、進食改變、現(xiàn)存消化道癥狀、活動能力改變等

。從多個方面共同評估使得結(jié)果更為準(zhǔn)確，但使用較復(fù)雜，需對護士進行?？婆嘤?xùn)后使用。由于肝癌疾病特征，部分營養(yǎng)評估方法存在一定不足，需要聯(lián)合使用才能使評估結(jié)果更加準(zhǔn)確和全面，建議未來開發(fā)適合肝癌的專科營養(yǎng)評估方法。

3 術(shù)前營養(yǎng)支持措施

3.1 術(shù)前營養(yǎng)支持適應(yīng)人群

營養(yǎng)不良的肝癌病人術(shù)前營養(yǎng)支持已被證實是有益的，而無營養(yǎng)不良的肝癌病人術(shù)前營養(yǎng)支持尚存爭議。部分研究認為無營養(yǎng)不良的肝癌病人術(shù)前營養(yǎng)支持并無優(yōu)勢，還會加重病人負擔(dān)

。Kabata等

對腹部腫瘤病人進行一項隨機對照研究，試驗組給予為期14 d的術(shù)前營養(yǎng)支持，對照組保持日常飲食，在對研究對象入組時的第一次評估中發(fā)現(xiàn)兩組病人均不符合營養(yǎng)不良的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但體重相比較健康狀態(tài)時已經(jīng)存在不同程度的下降，清蛋白水平也處于較低參考值，這表明兩組病人已經(jīng)存在疾病相關(guān)分解代謝。干預(yù)14 d后，試驗組清蛋白水平及體重升高，而對照組持續(xù)降低并處于營養(yǎng)不良的臨界水平。由此可見，術(shù)前營養(yǎng)支持可增加機體儲備。然而這項研究中肝癌病人數(shù)量較少，若只針對無營養(yǎng)不良的肝癌病人術(shù)前營養(yǎng)支持是否依舊有效？還需要進一步探索。

歐洲腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)會(ESPEN)2017年發(fā)布的指南

中指出，術(shù)前營養(yǎng)支持適用于存在重度營養(yǎng)風(fēng)險或營養(yǎng)不良的病人，即使延緩手術(shù)也是有利的。韓冰等

利用NRS 2002量表篩查肝切除術(shù)病人營養(yǎng)風(fēng)險，對存在營養(yǎng)風(fēng)險的病人給予術(shù)前營養(yǎng)支持后，病人的營養(yǎng)狀況、肝功能改善，胃腸道恢復(fù)較快，并發(fā)癥較少。Noorth等

對6篇前瞻性研究評價發(fā)現(xiàn)，存在營養(yǎng)不良的病人術(shù)前營養(yǎng)支持可增加膳食攝入量，改善生活質(zhì)量。但是這6篇研究對于營養(yǎng)不良的定義有所不同，例如使用體重變化、攝入量或PG-SGA工具來評價營養(yǎng)情況，使各項研究之間存在一定異質(zhì)性。美國腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)會(ASPEN)和營養(yǎng)與飲食學(xué)會發(fā)布的共識

指出營養(yǎng)不良的診斷需識別以下6個特征中的至少2個：①能量攝入不足；②體重減輕；③肌肉質(zhì)量損失；④皮下脂肪損失；⑤局部或全身液體積累；⑥基于手握力測量的功能狀況削弱。ESPEN發(fā)布的指南

中根據(jù)2個標(biāo)準(zhǔn)定義營養(yǎng)不良：①體質(zhì)指數(shù)<18.5 kg/m

；②體重減輕>10%或3個月內(nèi)體重減輕>5%或去脂體質(zhì)指數(shù)(FFMI)降低。診斷標(biāo)準(zhǔn)的不同使術(shù)前營養(yǎng)支持在實施上存在困難，因而需要在腫瘤營養(yǎng)界建立統(tǒng)一的營養(yǎng)風(fēng)險和營養(yǎng)不良的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

3.2 術(shù)前營養(yǎng)支持時間

同步放化療的126例，非同步放化療的14例；誘導(dǎo)化療的40例。其中放療采用常規(guī)分割外照射（1.8～2.0 Gy/次，5次/周），鼻咽原發(fā)灶部位劑量范圍66～74 Gy，上頸部放療50～60 Gy，下頸部放療50 Gy；和調(diào)強放療IMRT，原發(fā)灶部位劑量范圍66～70 Gy，預(yù)防照射區(qū)域54～56 Gy，分割次數(shù)均為30～33次。化療方案采用的是以鉑類為主的單獨或者聯(lián)合化療，包括68例紫杉醇+順鉑方案，60例5-氟尿嘧啶+順鉑方案，12例吉西他濱+順鉑方案。

高孟平要求，下一步各單位要著眼長遠，系統(tǒng)性推進全員安全能力和企業(yè)安全文化建設(shè)，一是持續(xù)鞏固“三種人”管理成效，抓實一線人員基本技能提升;二是深化安全教育培訓(xùn)，全面提升員工安全能力;三是嚴管厚愛，確?；疽?guī)章制度剛性執(zhí)行;四是加強組織領(lǐng)導(dǎo)，系統(tǒng)性推進公司安全文化建設(shè)。

術(shù)前營養(yǎng)支持時間應(yīng)根據(jù)肝癌病人的營養(yǎng)狀況和手術(shù)時限，若持續(xù)時間較短則難以達到營養(yǎng)支持的目的。目前，指南建議輕度營養(yǎng)不良的病人術(shù)前接受7～10 d的短期營養(yǎng)支持，中、重度營養(yǎng)不良的病人術(shù)前營養(yǎng)支持時間更長需要持續(xù)10～14 d，并且與抗阻運動相結(jié)合

。Yao等

比較術(shù)前營養(yǎng)支持3 d的肝切除病人短期預(yù)后，發(fā)現(xiàn)兩組病人術(shù)后并發(fā)癥無顯著差異。韓冰等[3]針對有營養(yǎng)風(fēng)險的肝癌病人術(shù)前營養(yǎng)支持7～10 d后，病人的營養(yǎng)情況得到改善，術(shù)后腹腔積液發(fā)生率減少。Yasunari等

對存在營養(yǎng)不良的腫瘤病人進行術(shù)前營養(yǎng)支持，分為無營養(yǎng)支持組，不足10 d營養(yǎng)支持組和超過10 d營養(yǎng)支持組，結(jié)果顯示，超過10 d營養(yǎng)支持組術(shù)后感染的發(fā)生率顯著低于另外兩組，由此可見，充足的術(shù)前營養(yǎng)支持時間對改善病人預(yù)后至關(guān)重要，建議肝癌病人術(shù)前營養(yǎng)支持至少持續(xù)7～14 d。目前的研究普遍存在的問題是未將營養(yǎng)不良的病人按照嚴重程度進行分級，而不同程度營養(yǎng)不良的病人術(shù)前營養(yǎng)支持持續(xù)時間也不同。因此，建議未來的研究按照營養(yǎng)不良的嚴重程度選擇術(shù)前營養(yǎng)支持的最佳持續(xù)時間。

3.3 術(shù)前營養(yǎng)支持方式

肝癌病人術(shù)前營養(yǎng)支持應(yīng)當(dāng)依據(jù)病人的病情、食欲、營養(yǎng)狀況以及胃腸道耐受水平等，選擇適合的方式。營養(yǎng)教育被認為是首要的營養(yǎng)支持方式

，所有程度的營養(yǎng)不良病人均可適用。這種方式需要營養(yǎng)?？谱o士或營養(yǎng)師完成，通過3 d飲食日記法或者其他膳食記錄法了解病人的每日飲食攝入量、飲食習(xí)慣和偏好等情況，從而給予個體化的飲食指導(dǎo)意見

。營養(yǎng)教育對護士的營養(yǎng)專業(yè)知識要求也較高，需要掌握有關(guān)肝病的飲食知識，膳食記錄法的使用等，因此,醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)加強營養(yǎng)?？谱o士的培訓(xùn)從而更好地為病人提供優(yōu)質(zhì)護理服務(wù)。若病人接受營養(yǎng)教育和普通飲食仍未滿足機體能量需求時，可選擇口服營養(yǎng)補充(ONS)

。相比較于腸內(nèi)營養(yǎng)(EN)或腸外營養(yǎng)(PN)，ONS具有更高的依從性

。這是由于病人可在家等待手術(shù)期間使用，無須醫(yī)務(wù)人員協(xié)助。當(dāng)病人口服攝入不足以改善營養(yǎng)狀況、無法經(jīng)口進食并且胃腸功能良好時，應(yīng)當(dāng)進行EN

。EN為腸道黏膜相關(guān)淋巴組織提供抗原刺激，促進免疫球蛋白A(IgA)的分泌，有助于維持黏膜屏障，防止細菌微生物向門靜脈系統(tǒng)移動，從而減少感染并發(fā)癥

。研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前EN可通過加速肝癌病人的胃腸功能恢復(fù)來縮短術(shù)后住院時間，但是未能證明對術(shù)后并發(fā)癥的影響

。部分腸外營養(yǎng)(PPN)也是術(shù)前常用的營養(yǎng)支持方式，多在病人腸內(nèi)攝入不足的情況下使用，不足的部分則由靜脈途徑補充。完全腸外營養(yǎng)(TPN)適用于嚴重營養(yǎng)不良并且胃腸道功能障礙的病人

。術(shù)前營養(yǎng)支持應(yīng)根據(jù)病人的自身情況及胃腸功能循序漸進選擇合適的途徑，盡量使用日常飲食或ONS。

3.4 術(shù)前營養(yǎng)支持物質(zhì)及攝入量的選擇

肝癌病人每日能量的攝入應(yīng)該達到緩解分解代謝和內(nèi)源性蛋白質(zhì)水解的目的，為了防止再喂養(yǎng)綜合征，初始攝入能量應(yīng)該較低，一般參照每日20～25 kcal/kg(1 kcal=4.186 kJ)的標(biāo)準(zhǔn)；若病人營養(yǎng)不良程度較嚴重且持續(xù)時間較長，初始能量還需降低至每日10～15 kcal/kg

。蛋白質(zhì)大量消耗是肝癌病人疾病特征之一

，每日蛋白質(zhì)需要量取決于機體代謝應(yīng)激和蛋白質(zhì)消耗水平。肝損傷導(dǎo)致病人芳香族氨基酸(AAA)增加，支鏈氨基酸(BCAA)減少，這可能引起肝性腦病或其他神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥

。因此，指南建議肝癌病人蛋白質(zhì)攝入量為1.2～1.5 g/(kg·d)，并且增加BCAA攝入量，以調(diào)整BCAA與AAA比率

。研究發(fā)現(xiàn)，增添膳食中BCAA攝入量可改善病人肝功能儲備、清蛋白含量

。脂質(zhì)是營養(yǎng)不良病人重要的熱量來源，由于肝癌病人脂質(zhì)代謝受損，常出現(xiàn)長鏈三酰甘油代謝不完全的情況

。建議使用中鏈三酰甘油，這是脂質(zhì)的一種替代形式，無須膽鹽吸收，可以為脂質(zhì)吸收不良的病人提供熱量

。肝癌病人由于口服攝入減少以及肝功能受損，常存在維生素缺乏的情況

。例如肝損傷會引起機體維生素K低于正常值，使病人血清堿性磷酸酶(ALP)和膽紅素升高；維生素A在Child-Pugh A級病人中通常是正常的，在Child-Pugh B級和C級病人中則是降低

。因此，對肝癌病人進行營養(yǎng)支持時也要注意補充維生素。另外，肝癌病人由于糖原儲存減少以及糖異生受損，出現(xiàn)低血糖的風(fēng)險增加，禁食12 h相當(dāng)于健康人禁食2～3 d

，因此，肝癌病人應(yīng)遵循“少量多餐”的原則，在睡前適當(dāng)加餐來緩解糖代謝受損的情況。

3.5 術(shù)前免疫營養(yǎng)

隨著醫(yī)療護理技術(shù)的不斷發(fā)展，手術(shù)方式的革新，病人術(shù)后的并發(fā)癥也隨之減少，但感染并發(fā)癥仍然是一個問題。有調(diào)查顯示，20%～48%肝切除手術(shù)病人術(shù)后存在并發(fā)癥

。近年來，通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)來降低感染并發(fā)癥的風(fēng)險已成為研究熱點，免疫營養(yǎng)包括其中。免疫營養(yǎng)的主要作用包括補充有助于免疫功能的物質(zhì)例如精氨酸、谷氨酰胺、ω-3脂肪酸和核苷酸等，其中精氨酸被認為是T淋巴細胞的強化劑、谷氨酰胺為淋巴細胞和巨噬細胞提供氧化燃料、核苷酸增強宿主細胞的防御能力

，這些物質(zhì)均有助于控制炎癥、降低惡性腫瘤治療過程中的全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)的風(fēng)險。日本學(xué)者Mikagi等

對擇期肝切除術(shù)病人進行術(shù)前5 d免疫營養(yǎng)支持，對照組常規(guī)飲食，兩組病人手術(shù)前血清二十碳五烯酸(EPA)水平均升高，而免疫營養(yǎng)支持組術(shù)后的白細胞計數(shù)(WBC)和白介素6(IL-6)水平顯著降低，并且天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平也明顯減少，這表明術(shù)后炎癥反應(yīng)、免疫抑制及肝功能障礙可以通過術(shù)前免疫營養(yǎng)來改善，但是在術(shù)后并發(fā)癥和住院時間方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Russell等

對營養(yǎng)狀況較好的肝切除術(shù)病人術(shù)前給予免疫營養(yǎng)支持5 d后，未顯示出任何優(yōu)勢。而一項Meta分析表示，免疫營養(yǎng)更適合于營養(yǎng)不良的病人，因為營養(yǎng)不良和免疫抑制增加了感染和死亡的風(fēng)險，免疫營養(yǎng)支持能最大限度地減少術(shù)后早期炎癥反應(yīng)

。由此可見，營養(yǎng)狀態(tài)可能影響術(shù)前免疫營養(yǎng)支持的效果，建議未來的研究按照病人的營養(yǎng)狀況給予術(shù)前免疫營養(yǎng)，同時探索其可否改善病人的營養(yǎng)狀況。

4 小結(jié)

我國肝癌的發(fā)病率及死亡率較高，目前手術(shù)切除是主要的根治方法。然而肝癌病人普遍存在營養(yǎng)不良，使得機體免疫功能低下，導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率增加。術(shù)前營養(yǎng)支持可改善病人營養(yǎng)狀況，提高機體耐受手術(shù)能力。在臨床實際工作中，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)根據(jù)病人自身情況選擇術(shù)前營養(yǎng)支持時間、途徑、營養(yǎng)素以及能量攝入量。但目前仍存在一些問題亟須解決，例如：如何完善營養(yǎng)風(fēng)險篩查及評估制度，做到在肝癌確診時即進行篩查和評估；對營養(yǎng)狀況較好的肝癌病人術(shù)前營養(yǎng)支持的利弊還需進一步研究；不同營養(yǎng)狀況的病人術(shù)前營養(yǎng)支持最佳持續(xù)時間；術(shù)前免疫營養(yǎng)能否改善肝癌病人營養(yǎng)狀況。故需要針對上述問題進行大樣本、高質(zhì)量的研究，并且制定肝癌術(shù)前營養(yǎng)支持的標(biāo)準(zhǔn)化流程，以期指導(dǎo)臨床實踐，促進病人恢復(fù)。

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