鹽酸舍曲林預(yù)防性治療卒中后抑郁的多中心研究

沈蓉，周華，趙中

卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是缺血性卒中常見的并發(fā)癥，缺血性卒中后3個(gè)月和1年P(guān)SD的累計(jì)發(fā)生率可分別達(dá)到27．3%和41．8%[1-2]。PSD影響患者的功能恢復(fù)和生活質(zhì)量，給社會和家庭帶來沉重的負(fù)擔(dān)[3]。有研究顯示預(yù)防性使用抗抑郁藥物可能有益于急性缺血性卒中的預(yù)后，但這些研究多存在藥物干預(yù)時(shí)間短，預(yù)后評估不完整等問題，影響了結(jié)論的可靠性和外延性[4-5]。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）中的鹽酸舍曲林是目前臨床上常用的抗抑郁藥物，有研究提示其可能改善卒中后的抑郁癥狀，但因不同研究的入組標(biāo)準(zhǔn)不同，PSD的診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致，因此異質(zhì)性較大[6-7]。本研究對多中心急性缺血性卒中患者進(jìn)行鹽酸舍曲林早期干預(yù)，旨在明確鹽酸舍曲林對PSD、卒中后認(rèn)知功能和預(yù)后等方面的影響，為臨床診療提供依據(jù)。

1 對象與方法

1．1 研究對象 本研究為前瞻性、多中心隨機(jī)對照研究。連續(xù)入組2016年2月-2017年8月蘇州市6家三級醫(yī)院（主導(dǎo)單位為蘇州市立醫(yī)院，其余中心分別為蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院、蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院、常熟第一人民醫(yī)院、吳江第一人民醫(yī)院和太倉市人民醫(yī)院）神經(jīng)內(nèi)科住院的首次急性缺血性卒中患者，入組患者根據(jù)數(shù)字表法隨機(jī)分為對照組、低劑量治療組和高劑量治療組。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～75歲；②發(fā)病時(shí)間＜72 h；③首次發(fā)生缺血性卒中，符合中華醫(yī)學(xué)會第四次全國腦血管病學(xué)術(shù)會議修訂的卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，并經(jīng)頭顱CT或MRI檢查證實(shí)；④生命體征平穩(wěn)、意識清醒，無語言障礙；⑤患者及家屬同意參與研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①意識障礙（GCS＜8分）、認(rèn)知障礙（MMSE＜17分）或合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病；②有精神病史或家族史；③卒中發(fā)病前診斷為抑郁狀態(tài)的患者；④入組前已經(jīng)使用可能影響精神狀態(tài)的藥物。本研究通過蘇州市立醫(yī)院倫理委員會審批（倫理審查編號：KL901110）。

1．2 治療方法 入組患者均根據(jù)病情給予卒中規(guī)范化治療，如抗血小板、抗凝、他汀類藥物治療，合并有血管危險(xiǎn)因素的患者給予相應(yīng)的治療，如降壓、調(diào)整血糖等。入院3 d后低劑量治療組加用鹽酸舍曲林（輝瑞制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H10980141，規(guī)格：每片50 mg）每日50 mg口服，高劑量治療組加用鹽酸舍曲林每日100 mg口服，均持續(xù)治療3個(gè)月。隨訪過程中診斷為PSD的患者，如需要調(diào)整抗抑郁藥物的治療方案，則按病情調(diào)整治療方案，但分組不變。

1．3 資料收集和量表評定 收集患者的年齡、性別、婚姻狀況、受教育年限等一般資料；吸煙、飲酒等個(gè)人史；高血壓、糖尿病、冠心病等血管危險(xiǎn)因素；入院時(shí)神經(jīng)功能缺損程度采用NIHSS評定。本研究中“吸煙”定義為累計(jì)吸煙大于100支，“飲酒”定義為男性飲用乙醇大于25 g/d，女性大于12．5 g/d，由各分中心經(jīng)過量表培訓(xùn)的研究者負(fù)責(zé)隨訪和結(jié)局指標(biāo)的采集。住院期間采用床旁隨訪，出院后為門診隨訪，隨訪時(shí)間點(diǎn)分別為卒中后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月和1年。每個(gè)隨訪點(diǎn)均對患者進(jìn)行漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）、MMSE和mRS評定，并記錄患者是否出現(xiàn)缺血性卒中復(fù)發(fā)。

定義HAMD＞7分為患者存在抑郁癥[9]，MMSE＜27分為患者存在認(rèn)知功能障礙[10]。PSD的診斷參照2016年《卒中后抑郁臨床實(shí)踐的中國專家共識》[11]中的標(biāo)準(zhǔn)診斷。缺血性卒中復(fù)發(fā)指患者出現(xiàn)新的卒中癥狀并經(jīng)頭顱CT或MRI診斷為缺血性卒中。

患者在治療后3個(gè)月進(jìn)行安全性評估，本研究的安全性指標(biāo)包括藥物使用過程中出現(xiàn)的頭暈、頭痛、失眠或嗜睡、胃腸道反應(yīng)、口干等藥物不良反應(yīng)。

比較3組患者入院時(shí)的基線資料，不同隨訪點(diǎn)PSD的發(fā)生率以及HAMD、MMSE、mRS的差異，比較3組1年缺血性卒中的復(fù)發(fā)率。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21．0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用描述，3組間比較采用單因素方差分析，組間整體差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)采用LSDDuncan多重比較進(jìn)行兩兩比較；符合偏態(tài)分布的計(jì)量資料采用M（P25～P75）描述，3組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)，進(jìn)一步兩兩比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，用Bonferroni方法校正P值；計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)和率（%）描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2．1 基線資料比較結(jié)果 研究共入組444例患者，每組各148例，研究期間失訪和脫落共40例（9．0%），最終納入統(tǒng)計(jì)分析的患者共404例，年齡范圍為34～80歲，男性為256例（63．4%），女性為148例（36．6%），其中對照組為136例，低劑量治療組為140例，高劑量治療組為128例。

3組的年齡、性別、婚姻情況、受教育程度、吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病、冠心病、入院時(shí)NIHSS、HAMD和MMSE評分等基線指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

2．2 PSD發(fā)生率和抑郁程度比較 3組卒中后1個(gè)月與1年P(guān)SD發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。卒中后3個(gè)月PSD發(fā)生率整體差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步兩兩比較顯示，低劑量治療組（P＜0．001）和高劑量治療組（P＜0．001）的PSD發(fā)生率均低于對照組，低劑量治療組和高劑量治療組的PSD發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。卒中后6個(gè)月PSD發(fā)生率整體差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步兩兩比較顯示，低劑量治療組（P＜0．001）和高劑量治療組（P＜0．001）的PSD發(fā)生率均低于對照組，低劑量治療組和高劑量治療組的PSD發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3組卒中后1個(gè)月時(shí)的HAMD評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。卒中后3個(gè)月、6個(gè)月和1年時(shí)HAMD評分的整體差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步兩兩比較顯示，卒中后3個(gè)月時(shí)低劑量治療組（P=0．013）和高劑量治療組（P=0．007）的HAMD評分均低于對照組；卒中后6個(gè)月時(shí)低劑量治療組（P=0．049）和高劑量治療組HAMA評分（P=0．029）均低于對照組；卒中后1年時(shí)低劑量治療組（P=0．001）與高劑量治療組的HAMA評分（P=0．001）也均低于對照組。各隨訪時(shí)間點(diǎn)低劑量治療組與高劑量治療組的HAMD評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

2．3 認(rèn)知功能比較 卒中后1個(gè)月時(shí)，3組MMSE評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，卒中后3個(gè)月、6個(gè)月與1年時(shí)，3組整體MMSE差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步兩兩比較顯示，卒中后3個(gè)月時(shí)高劑量治療組的MMSE評分（P=0．001）高于對照組，低劑量治療組MMSE評分與對照組比較未見明顯差異；卒中后6個(gè)月時(shí)低劑量治療組（P=0．029）和高劑量治療組MMSE評分（P=0．001）均高于對照組；卒中后1年時(shí)低劑量治療組（P=0．015）與高劑量治療組的MMSE評分（P=0．001）也均高于對照組。各隨訪時(shí)間點(diǎn)低劑量治療組與高劑量治療組的MMSE差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

表2 結(jié)局指標(biāo)比較

2．4 功能預(yù)后和卒中復(fù)發(fā)的比較 3組間各隨訪時(shí)間點(diǎn)mRS的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對照組、低劑量治療組和高劑量治療組1年缺血性卒中復(fù)發(fā)率分別為23．5%、14．3%和12．5%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2．5 安全性評價(jià) 治療中對照組出現(xiàn)上腹部不適2例，腹瀉5例，便秘4例，失眠3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為10．3%（14/136）；低劑量治療組出現(xiàn)惡心嘔吐3例，頭暈嗜睡3例，口干3例，腹瀉4例，便秘2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為10．7%（15/140）；高劑量治療組出現(xiàn)惡心嘔吐4例，頭暈嗜睡5例，口干5例，腹瀉3例，便秘2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為14．8%（19/128），3組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因不良反應(yīng)輕微可耐受，未影響患者用藥。

3 討論

PSD的病理機(jī)制可能與腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)代謝紊亂，5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、去甲腎上腺素與多巴胺分泌減少有關(guān)?？挂钟羲幨桥R床治療PSD的主要措施之一，早期、及時(shí)、足量、充分使用抗抑郁藥物是藥物治療的關(guān)鍵[12]。SSRIs是臨床常見的一類抗抑郁藥物，其作用機(jī)制是選擇性抑制5-HT再攝取，提高突觸間遞質(zhì)濃度，其抗膽堿能和心血管不良反應(yīng)較少[13]。PSD發(fā)生率雖然較高，但是否需要預(yù)防性應(yīng)用抗抑郁藥物一直存在爭議。Chen等[14]的薈萃分析顯示，抗抑郁藥可顯著減少PSD的發(fā)生，尤其對于缺血性卒中患者。而Hackett等[15]的薈萃分析提示，無證據(jù)顯示抗抑郁藥可預(yù)防PSD，而且抗抑郁藥物還可能導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生。本研究在多中心對急性缺血性卒中患者預(yù)防性使用每日50 mg（低劑量）或100 mg（高劑量）鹽酸舍曲林，探討其對PSD的影響，結(jié)果顯示，低劑量治療組與高劑量治療組卒中后3個(gè)月、6個(gè)月與1年時(shí)HAMD評分均顯著低于對照組，卒中后3個(gè)月與6個(gè)月時(shí)PSD發(fā)生率顯著低于對照組，說明鹽酸舍曲林早期干預(yù)3個(gè)月能在一定程度上降低患者的抑郁程度與PSD的發(fā)生率。

目前臨床鹽酸舍曲林最常用的劑量為50 mg/d[16]。比較不同劑量鹽酸舍曲林對PSD預(yù)防或治療效果的研究較少。李丕武等[17]給予PSD患者鹽酸舍曲林第1周50 mg/d，每隔1周增加50 mg，最大劑量不超過200 mg/d，療程為2個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其有效性、安全性與口服鹽酸帕羅西汀片相當(dāng)。在本研究的不同隨訪時(shí)間點(diǎn)，高劑量治療組的HAMD評分雖然較低劑量治療組有降低趨勢，但差異未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示可能50 mg/d與更高劑量鹽酸舍曲林預(yù)防PSD的效果相當(dāng)，但也可能是受限于本研究的樣本量或其他原因?qū)е碌慕y(tǒng)計(jì)效力較低。

本研究中卒中后3個(gè)月、6個(gè)月與1年時(shí)高劑量治療組MMSE評分明顯高于對照組，卒中后6個(gè)月與1年后低劑量治療組MMSE評分明顯高于對照組，表明舍曲林能夠改善卒中患者的認(rèn)知功能。在入院3個(gè)月時(shí)高劑量舍曲林已經(jīng)明顯改善患者的認(rèn)知功能，而低劑量組在服藥3個(gè)月的時(shí)候尚未顯示出改善認(rèn)知功能的效果。萬其容等[18]對33例急性缺血性卒中患者使用50 mg/d舍曲林連續(xù)治療12周，發(fā)現(xiàn)與未用藥組相比，舍曲林能改善患者的認(rèn)知功能，降低PSD的發(fā)生，與本研究結(jié)果相似。

此外，本研究還對患者的預(yù)后和1年卒中復(fù)發(fā)情況進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示對照組1年內(nèi)卒中復(fù)發(fā)率稍高于低劑量治療組與高劑量治療組，但整體差異未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此本研究未顯示舍曲林能夠預(yù)防卒中復(fù)發(fā)。3組間mRS的評分在1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月和1年隨訪時(shí)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此本研究的結(jié)果不支持鹽酸舍曲林能改善急性缺血性卒中患者的預(yù)后。既往有研究顯示預(yù)防性使用鹽酸舍曲林的可改善急性缺血性卒中患者的預(yù)后，與本研究結(jié)果不一致，考慮可能為研究的入組標(biāo)準(zhǔn)不一、預(yù)后評估指標(biāo)存在差異等有關(guān)。

本研究為多中心、前瞻性干預(yù)研究，在研究期間，如患者診斷為PSD，調(diào)整使用抗抑郁藥物的同時(shí)其分組不變，患者的結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)仍被納入統(tǒng)計(jì)分析，這種設(shè)計(jì)使得本研究結(jié)果更接近真實(shí)世界的情況。但另一方面，抗抑郁藥物的調(diào)整也可能會對研究的結(jié)果造成一定的偏倚，降低分析鹽酸舍曲林效果的有效性。另外，本研究為方便后續(xù)藥物的調(diào)整，藥物使用未采用盲法，這也可能會對研究結(jié)果造成偏倚。

【點(diǎn)睛】PSD的藥物治療是目前卒中診療中有爭議的領(lǐng)域，缺乏大樣本、統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的研究，本研究嘗試在多中心聯(lián)合開展不同劑量鹽酸舍曲林預(yù)防性治療PSD的安全性和有效性研究，結(jié)果顯示卒中后早期使用鹽酸舍曲林可以改善患者抑郁狀態(tài)和認(rèn)知功能，具有一定的臨床價(jià)值。