中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎與頭痛

丁曼，肖哲曼

血管炎是一組影響全身或中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）不同直徑的動(dòng)脈或靜脈伴不同程度受損的免疫性疾病。當(dāng)血管炎影響CNS血管時(shí)，被稱為CNS血管炎。頭痛是血管炎的常見表現(xiàn)，根據(jù)國際頭痛分類第3版（international classification of headache disorders-3，ICHD-3），緣于血管炎的頭痛包括緣于巨細(xì)胞動(dòng)脈炎（giant cell arteritis，GCA）的頭痛、緣于原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎（primary angiitis of the central nervous system，PACNS）的頭痛以及緣于繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎（secondary angiitis of the central nervous system，SACNS）的頭痛[1]。血管炎所致頭痛的特征不具有特異性，而且很多血管炎會(huì)出現(xiàn)原發(fā)性頭痛樣的表現(xiàn)，如偏頭痛或緊張型頭痛（tension-type headache，TTH）等。頭痛可以是CNS參與全身性自身免疫性疾?。òㄑ苎祝┑年P(guān)聯(lián)或首發(fā)癥狀，及時(shí)識(shí)別有助于促進(jìn)診斷及防止疾病進(jìn)展。臨床醫(yī)師應(yīng)始終仔細(xì)審查頭痛的特征和相關(guān)的全身性疾病，以發(fā)現(xiàn)更嚴(yán)重的繼發(fā)性頭痛。CNS血管炎雖不常見，但其是繼發(fā)性頭痛的重要原因之一。

1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎頭痛的發(fā)病機(jī)制

許多潛在的機(jī)制可以解釋CNS血管炎頭痛的發(fā)生。大腦中的疼痛敏感結(jié)構(gòu)包括顱內(nèi)血管、腦膜及腦神經(jīng)Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ。當(dāng)這些結(jié)構(gòu)發(fā)生炎癥，隨后釋放P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽和其他細(xì)胞因子從而導(dǎo)致疼痛。頭痛也可由CNS血管炎所致神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥（如無菌性腦膜炎、顱內(nèi)壓增高、皮質(zhì)靜脈竇血栓形成或顱內(nèi)出血）等機(jī)制引起。每種不同血管炎頭痛的發(fā)病機(jī)制不盡相同，這對(duì)頭痛的發(fā)病機(jī)制也提出了特殊的挑戰(zhàn)。

在過去的10余年中，人們對(duì)血腦屏障的認(rèn)識(shí)取得了顯著進(jìn)展，對(duì)血管炎頭痛病因的理解也提出了新的見解。由局部神經(jīng)元回路、神經(jīng)膠質(zhì)、周細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞組成的神經(jīng)血管單元在血流、代謝及電生理調(diào)節(jié)等動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)中起著至關(guān)重要的作用[2]，確保了細(xì)胞、腦脊液和大腦之間交換的良好內(nèi)部環(huán)境。相鄰細(xì)胞之間的緊密連接和缺乏微胞飲血管為血腦屏障所獨(dú)有。正常情況下，血腦屏障保護(hù)CNS免受全身免疫反應(yīng)的影響，有助于預(yù)防全身炎癥過程中CNS的早期受累。免疫激活后，無論是CNS局部還是體循環(huán)中，主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）Ⅱ類抗原呈遞細(xì)胞（antigen presenting cell，APC）、抗原特異性T細(xì)胞及特定的自身抗原相互作用。血管內(nèi)皮細(xì)胞（vascular endothelial

cell，VEC）通過表達(dá)MHCⅠ類和Ⅱ類分子，在體內(nèi)及體外誘導(dǎo)T細(xì)胞增殖所需的共刺激因子，并受IL、TNF和內(nèi)毒素調(diào)節(jié)。VEC一旦被激活，將刺激一系列內(nèi)皮基因轉(zhuǎn)錄，釋放各種生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、促血栓形成因子、抗血栓形成因子、基質(zhì)和黏附分子、IL、自由基及補(bǔ)體等，導(dǎo)致白細(xì)胞趨化和黏附，隨后內(nèi)皮細(xì)胞裂解，血管通透性增強(qiáng)[3]。CNS血管炎頭痛被認(rèn)為是由于血管、組織及相關(guān)微環(huán)境的結(jié)構(gòu)和功能多樣性及其之間特定的分子相互作用所致。

2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎的分類及其頭痛特征

全身性血管炎的分類復(fù)雜，因受累血管炎在病因、發(fā)病機(jī)制、血管分布、器官系統(tǒng)受累、炎癥反應(yīng)類型及病理性血管病變的非特異性等方面均有不同，其分類一直存在爭(zhēng)議。CNS血管炎分為炎癥局限于腦和（或）脊髓血管而沒有全身受累的PACNS，以及與其他全身性疾病相關(guān)的SACNS。CNS受累幾乎可發(fā)生于任何系統(tǒng)性血管炎中。全身性血管炎也可繼發(fā)于非自身免疫性疾病，包括感染（如丙型肝炎病毒、水痘帶狀皰疹病毒、梅毒螺旋體及人類免疫缺陷病毒等）、藥物的使用（如肼屈嗪）、癌癥及其他疾病等。這類繼發(fā)于非自身免疫性疾病的血管炎被2012年Chapel Hill會(huì)議（Chapel Hill consensus conference，CHCC）血管炎分類標(biāo)準(zhǔn)分類為“與可能的病因相關(guān)的血管炎”，因其診斷及治療與其他血管炎不同，因此其頭痛特征未在此綜述。

2．1 原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎 PACNS主要局限于腦實(shí)質(zhì)、脊髓和軟腦膜的中小血管，是臨床較少見的重度免疫炎性疾病，屬于單器官血管炎。迄今為止，其在自然人群的發(fā)病率和患病率不明，一項(xiàng)納入101例PACNS患者的回顧性研究報(bào)道該病的年發(fā)病率為2．4/100萬，男女比例為2∶1，中位發(fā)病年齡為50歲，但可發(fā)生于任何年齡[4]。

頭痛是PACNS最常報(bào)道的癥狀，發(fā)生于50%～60%的患者[4]。PACNS患者的頭痛無特異性，通常呈亞急性或隱匿性，可隨疾病病程變化。臨床上PACNS常需與可逆性腦血管收縮綜合征（reversible cerebral vasoconstriction syndrome，RCVS）相鑒別，而RCVS所致的頭痛呈霹靂樣，通常不到1 min可達(dá)到最大疼痛程度。PACNS的頭痛與血管炎本身、腦膜炎癥、顱內(nèi)壓升高及腦血管事件等相關(guān)。其他常見癥狀包括認(rèn)知障礙、卒中、癲癇等，共濟(jì)失調(diào)、顱神經(jīng)病變、意識(shí)障礙及脊髓病變等也可見于PACNS。

2．2 累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的全身性血管炎

2．2．1 大血管血管炎 大血管血管炎主要影響主動(dòng)脈及其主要分支及相應(yīng)的靜脈，其他類型的血管也可能會(huì)同時(shí)受累。GCA及多發(fā)大動(dòng)脈炎是大血管血管炎的兩種主要類型，二者都具有跨血管壁的炎癥特征，彈性膜破壞，伴單核白細(xì)胞增多、肉芽腫性炎癥及多核巨細(xì)胞浸潤(rùn)。

GCA是最常見的特發(fā)性系統(tǒng)性血管炎，又稱為霍頓（Horton）病、顱動(dòng)脈炎和顳動(dòng)脈炎?？衫奂爸鲃?dòng)脈和大血管。GCA好發(fā)于高加索人，尤其是北歐血統(tǒng)人種，女性多發(fā)（是男性的2～6倍）[5]。95%的患者年齡在50歲以上，衰老是發(fā)生GCA的最大危險(xiǎn)因素[6]。GCA的臨床表現(xiàn)無特異性，頭痛最常見，發(fā)生于2/3的患者[7]，因此在ICHD-3中被單獨(dú)列為“緣于GCA的頭痛”[1]。特征為新發(fā)頭痛，通常位于顳部，也可出現(xiàn)在額部、枕部，單側(cè)或廣泛性疼痛。ICHD-3指出GCA引起的頭痛特征包括頭痛的臨床病程與GCA惡化平行，或高劑量類固醇激素治療3 d后頭痛改善或緩解；可伴有紅細(xì)胞沉降率和（或）CRP水平升高[1]。下頜“跛行”是GCA的一個(gè)特定特征，但非特異性，也見于肉芽腫性血管炎（granulomatous angiitis，GPA）。單眼或雙眼視力喪失、復(fù)視或眼痛等視覺癥狀同樣常見。其他表現(xiàn)包括風(fēng)濕性多肌痛、非特異性炎癥（疲勞、發(fā)熱、盜汗或體重減輕），以及主動(dòng)脈或鎖骨下動(dòng)脈受累。

多發(fā)大動(dòng)脈炎主要累及大動(dòng)脈及其一級(jí)分支，部分組織與臨床特征與GCA相似。80%～90%的患者為女性，發(fā)病年齡介于10～40歲，很少發(fā)生于50歲以后[8]，發(fā)病機(jī)制不明。多發(fā)大動(dòng)脈炎早期常有全身癥狀，包括體重減輕、低熱及乏力等；其他癥狀包括雙臂收縮壓差＞10 mmHg（1 mmHg=0．133 kPa），單側(cè)或雙側(cè)肱動(dòng)脈搏動(dòng)減弱，肢體缺血性疼痛，鎖骨下動(dòng)脈或腹主動(dòng)脈可聞及雜音[8]。神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)非特異，包括頭痛、不同程度頭暈等，更嚴(yán)重的并發(fā)癥包括視覺障礙或視力喪失、暈厥、TIA和卒中等，與鎖骨下動(dòng)脈、頸動(dòng)脈或椎動(dòng)脈顱外狹窄或閉塞導(dǎo)致腦血流減少有關(guān)[9]。頭痛及頭暈等非特異癥狀發(fā)生于57%～90%的多發(fā)大動(dòng)脈炎患者中，常在疾病慢性期出現(xiàn)[9]。

2．2．2 中血管血管炎 中血管血管炎主要影響內(nèi)臟動(dòng)脈及其分支的中型動(dòng)脈，但同時(shí)任何動(dòng)脈都可能受累。結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎（polyarteritis nodosa，PAN）及川崎病是該組的主要類型。與大血管血管炎相比，這一類血管炎炎癥更劇烈，壞死性更強(qiáng)，而中樞神經(jīng)受累相對(duì)少見。

PAN為特發(fā)性，有報(bào)道指出乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染、毛細(xì)胞白血病對(duì)其發(fā)病起到重要作用。PAN常以腎臟、皮膚、關(guān)節(jié)、肌肉、胃腸道及神經(jīng)等組織不同表現(xiàn)的組合形式出現(xiàn)，甚至全部累及。PAN多累及神經(jīng)系統(tǒng)的周圍神經(jīng)，極少數(shù)情況（4．6%）伴有CNS受累[10]。大約35%的PAN患者會(huì)出現(xiàn)頭痛，通常在病程后期。也有關(guān)于PAN模仿GCA并伴頭痛和（或）下頜“跛行”的報(bào)道[11]。二者的共有特征包括內(nèi)膜增厚、炎癥和彈性層破壞，而出現(xiàn)纖維素樣壞死更支持PAN的診斷[12]。

川崎病曾稱為皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，是兒童期最常見的血管炎之一，少數(shù)成人也會(huì)發(fā)病?；颊叱１憩F(xiàn)為結(jié)膜炎、口腔黏膜炎及多形性皮疹等。若累及冠狀動(dòng)脈，可導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈瘤、心肌梗死、心力衰竭等，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡。頭痛是川崎病的罕見癥狀，2．4%的完全性川崎病患者和2．6%的不全性川崎病患者存在頭痛，約5%的病例可能會(huì)出現(xiàn)伴頭痛的無菌性腦膜炎[13]。

2．2．3 小血管血管炎 小血管血管炎主要影響小血管，定義為器官實(shí)質(zhì)內(nèi)動(dòng)脈、小動(dòng)脈、毛細(xì)血管和小靜脈，中動(dòng)脈和靜脈可能會(huì)受到影響。以抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體（antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相關(guān)性小血管炎及免疫復(fù)合物性小血管血管炎為特征。

ANCA相關(guān)性小血管炎是一類壞死性血管炎，無明顯免疫復(fù)合物沉積。包括顯微鏡下多血管炎、GPA及嗜酸性肉芽腫性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）3種類型。主要累及小血管，具有髓過氧化物酶特異性ANCA（myeloperoxidase-antineutrophil cytoplasmic antibody，MPO-ANCA）或蛋白酶3特異性ANCA（proteinase-antineutrophil cytoplasmic antibody，PR3-ANCA）。而EGPA的ANCA也可以呈陰性。這一類血管炎的腎臟組織學(xué)特征相似，常有新月體形成的局灶性壞死性免疫復(fù)合物型腎小球腎炎。

顯微鏡下多血管炎主要影響毛細(xì)血管、小靜脈或小動(dòng)脈。通常與MPO-ANCA相關(guān)。壞死性腎小球腎炎很常見，也常發(fā)生肺毛細(xì)血管炎。約10%的患者累及CNS，可表現(xiàn)為腦梗死或多發(fā)大腦皮質(zhì)出血性梗死、腦動(dòng)脈瘤破裂引起的蛛網(wǎng)膜下腔出血，甚至死亡[14-15]。

GPA以前被稱為韋格納（Wegener）肉芽腫病，常累及上下呼吸道，導(dǎo)致出血的肺泡毛細(xì)血管炎，累及腎臟會(huì)導(dǎo)致壞死性腎小球腎炎。神經(jīng)系統(tǒng)最常見的表現(xiàn)是多發(fā)性單神經(jīng)病及不太常見的對(duì)稱性遠(yuǎn)端多神經(jīng)??；CNS肉芽腫可影響腦膜、腦神經(jīng)及大腦，較罕見[16-17]?？沙霈F(xiàn)嚴(yán)重的持續(xù)性頭痛、眶周疼痛（止痛藥物無法解決，需使用皮質(zhì)類固醇），以及視覺障礙、癲癇、意識(shí)障礙、腦內(nèi)或蛛網(wǎng)膜下腔出血、動(dòng)靜脈血栓形成、癡呆或肥厚性硬腦膜炎[17]。

EGPA即Churg-Strauss綜合征或變應(yīng)性肉芽腫性血管炎，常導(dǎo)致變態(tài)反應(yīng)性鼻炎、哮喘和嗜酸性粒細(xì)胞顯著增多。神經(jīng)系統(tǒng)常以多發(fā)性單神經(jīng)病和顱神經(jīng)病等周圍神經(jīng)受累出現(xiàn)（55%～75%），CNS受累發(fā)生于6%～39%的病例不等，通常表現(xiàn)為缺血性腦梗死或彌漫性腦病[18]，而蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦內(nèi)出血、腦室內(nèi)出血及硬腦膜炎極為罕見。

免疫復(fù)合物性小血管血管炎包括抗腎小球基底膜病、冷球蛋白血癥性血管炎、過敏性紫癜（IgA血管炎）及補(bǔ)體血癥蕁麻疹性血管炎（抗C1q血管炎）。主要是一類中至重度免疫球蛋白和（或）補(bǔ)體沉積于血管壁的血管炎，累及小血管。腎小球腎炎常見，而CNS受累在這些疾病中很少見，但也可能出現(xiàn)頭痛表現(xiàn)，機(jī)制不明。

2．2．4 變異性血管炎 變異性血管炎可影響任何大小或類型的血管。白塞綜合征及Congan綜合征（非梅毒性角膜炎和前庭聽覺綜合征）是這一血管炎的兩種主要類型。

白塞綜合征的特征為反復(fù)發(fā)生的口腔和（或）生殖器潰瘍，以及復(fù)發(fā)性葡萄膜炎。皮膚、關(guān)節(jié)、胃腸道和（或）CNS也同樣可受累。神經(jīng)系統(tǒng)受累發(fā)生率為5．3%～14．3%，好發(fā)于20～40歲，男女比例為2～8∶1；＜6%的患者以CNS表現(xiàn)首發(fā)[19]，以腦膜腦炎或血管疾病呈現(xiàn)。頭痛是白塞綜合征最常見的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，推測(cè)與葡萄膜炎和非結(jié)構(gòu)性頭痛相關(guān)[20]。

Congan綜合征是一種慢性炎癥性疾病，最常見于年輕人。典型臨床特征包括角膜基質(zhì)炎和聽覺-前庭功能障礙，常表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的間質(zhì)性角膜炎和耳蝸前庭功能障礙，甚至導(dǎo)致視力喪失和耳聾。神經(jīng)系統(tǒng)受累見于29%的病例[21]。頭痛發(fā)生率為17．4%，為全身癥狀之一，其他表現(xiàn)包括發(fā)熱、肌肉骨骼不適及體重減輕[22]。

2．2．5 全身性疾病相關(guān)血管炎 全身性疾病包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征及結(jié)節(jié)病，可能繼發(fā)產(chǎn)生血管炎，常累及小的肌性動(dòng)脈、微動(dòng)脈和微靜脈。其中系統(tǒng)性紅斑狼瘡神經(jīng)系統(tǒng)受累常見，可出現(xiàn)認(rèn)知障礙、譫妄、精神病性癥狀、癲癇發(fā)作、頭痛、周圍神經(jīng)病等。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)更多的為周圍神經(jīng)病變，而頭痛可能是腦類風(fēng)濕性血管炎的表現(xiàn)之一[23]。原發(fā)性干燥綜合征可累及CNS或周圍神經(jīng)，導(dǎo)致周圍神經(jīng)和顱神經(jīng)病、脊髓病、局灶性腦病和認(rèn)知障礙。干燥綜合征報(bào)道的神經(jīng)系統(tǒng)患病率差異很大。5%的結(jié)節(jié)病可累及神經(jīng)系統(tǒng)，包括中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)的任何部位，尤其腦實(shí)質(zhì)、軟腦膜、下丘腦、垂體、腦神經(jīng)和硬腦膜[24]。結(jié)節(jié)病的頭痛表現(xiàn)可能與軟腦膜受累、無菌性腦膜炎或顱內(nèi)壓升高相關(guān)。

組織病理學(xué)及神經(jīng)影像學(xué)檢查是準(zhǔn)確診斷CNS血管炎的基石。無論是PACNS還是全身性血管炎累及CNS，臨床醫(yī)師均需謹(jǐn)慎評(píng)估并預(yù)測(cè)其預(yù)后。及時(shí)識(shí)別并積極治療對(duì)避免導(dǎo)致永久性損傷或功能障礙至關(guān)重要。此外，血管炎是否必然是頭痛的原因，也需個(gè)體化判斷。

【點(diǎn)睛】不同類型血管炎所致頭痛發(fā)生時(shí)機(jī)及特點(diǎn)有差異，血腦屏障及神經(jīng)血管單元破壞在其中起重要作用。