雷帕霉素洗脫支架與金屬裸支架治療癥狀性顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄的效果比較

凌一童，孫玉杰，李廣文，劉彤暉，李野，張勇

顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄（intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS）是缺血性卒中的常見原因，在亞洲，近33%的缺血性卒中是由ICAS導(dǎo)致的[1-3]。中國顱內(nèi)動脈粥樣硬化（Chinese intracranial atherosclerosis，CICAS）研究顯示，缺血性卒中或TIA患者中ICAS的患病率高達(dá)46．6%[4]。目前抗栓藥物和血管內(nèi)治療是ICAS的主要治療手段[5]，雖然支架置入術(shù)是相對安全的，但術(shù)后血管再狹窄率過高仍是困擾支架置入術(shù)在ICAS患者中應(yīng)用的焦點(diǎn)問題之一。藥物洗脫支架（drug-eluting stent，DES）可有效降低支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率，并已在治療冠狀動脈和外周動脈疾病的研究中得到證實(shí)[6-7]。國外文獻(xiàn)中已有部分關(guān)于DES應(yīng)用于ICAS患者的報(bào)道，但國內(nèi)的類似研究較少。本研究通過分析應(yīng)用球囊擴(kuò)張支架治療癥狀性ICAS患者的臨床資料，探討雷帕霉素洗脫支架（rapamycin-eluting stent，RES）和金屬裸支架（bare-metal stent，BMS）治療癥狀性ICAS的效果。

1 對象與方法

1．1 研究對象 回顧性分析2015年7月-2019年12月青島大學(xué)附屬醫(yī)院連續(xù)收治的行球囊擴(kuò)張支架置入術(shù)治療癥狀性ICAS患者的臨床資料。根據(jù)術(shù)中所選支架類型分為RES治療組和BMS治療組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～75歲；②內(nèi)科治療失敗的首發(fā)或復(fù)發(fā)癥狀性ICAS；③最近一次TIA或缺血性卒中發(fā)病在3周前；④DSA提示顱內(nèi)責(zé)任血管狹窄程度≥70%，狹窄程度的判斷依照華法林-阿司匹林治療癥狀性顱內(nèi)疾?。╳arfarin and aspirin for symptomatic intracranial disease，WASID）研究標(biāo)準(zhǔn)[8]；⑤責(zé)任血管直徑≥2 mm，病變長度＜15 mm，遠(yuǎn)端血管正常；⑥術(shù)前mRS＜3分；⑦患者或授權(quán)人簽署介入治療知情同意書。癥狀性ICAS定義為在90 d內(nèi)發(fā)生過責(zé)任顱內(nèi)動脈供血區(qū)缺血性卒中或TIA；內(nèi)科治療失敗定義為發(fā)生卒中或TIA時患者正在使用至少一種抗栓藥物以及其他血管風(fēng)險(xiǎn)因素干預(yù)藥物，如降壓或降脂藥物。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①除責(zé)任血管外還有其他顱內(nèi)大血管狹窄率＞70%，且同期接受血管內(nèi)介入治療；②責(zé)任血管遠(yuǎn)端的顱內(nèi)大血管或近端的顱內(nèi)、外大血管存在＞70%的狹窄；③術(shù)前3周內(nèi)發(fā)生過急性缺血性卒中或24 h內(nèi)進(jìn)行過溶栓治療；④術(shù)前6周內(nèi)出現(xiàn)過責(zé)任血管區(qū)域內(nèi)的顱內(nèi)出血；⑤本次血管內(nèi)介入治療前30 d內(nèi)或者后90 d有重大手術(shù)；⑥既往責(zé)任血管接受過血管支架治療；⑦有并發(fā)的顱內(nèi)腫瘤、動脈瘤或顱內(nèi)動靜脈畸形；⑧術(shù)前mRS≥3分；⑨妊娠或哺乳期女性。

1．2 臨床資料收集 收集患者的臨床資料，包括患者的年齡、性別、血管危險(xiǎn)因素（高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙）、發(fā)病形式（缺血性卒中、TIA）、責(zé)任血管（靶血管）部位（前循環(huán)或后循環(huán)）、Mori分型（A型、B型、C型）、術(shù)前靶血管狹窄率、術(shù)后靶血管殘余狹窄率、技術(shù)成功率、術(shù)后7 d內(nèi)并發(fā)癥（包括血管破裂、動脈夾層、支架內(nèi)血栓、卒中、TIA、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血等）發(fā)生率。

Mori分型根據(jù)顱內(nèi)狹窄血管的長度和幾何形態(tài)分為3型：A型為狹窄長度≤5 mm，狹窄同心或中等程度的偏心；B型為狹窄長度≤10 mm，狹窄極度偏心，中等成角（≥45 °，＜90 °）；C型為狹窄長度＞10 mm，極度成角（≥90 °）。技術(shù)成功定義為支架置入后病變處殘余狹窄＜30%。

1．3 術(shù)前準(zhǔn)備 術(shù)前行頭顱MRI或CT明確靶血管病變所造成的腦缺血病灶。術(shù)前至少5 d給予阿司匹林（100 mg/d）和氯吡格雷（75 mg/d）抗血小板治療。

1．4 手術(shù)過程 選用的DES包括NOVA（賽諾神暢，天津）、NANO（樂普，北京）支架，金屬裸支架為Apollo（微創(chuàng)，上海）支架，根據(jù)患者意愿或術(shù)者經(jīng)驗(yàn)選擇不同支架類型。手術(shù)在全身麻醉或局部麻醉下進(jìn)行，經(jīng)股動脈采用Seldinger技術(shù)穿刺置管，置入6F Cook長鞘，將中間導(dǎo)管送入靶病變血管近端，DSA造影測量病變處血管的最大狹窄率，并觀察其側(cè)支循環(huán)代償情況。微導(dǎo)絲小心通過狹窄血管處，置于遠(yuǎn)端血管穩(wěn)定導(dǎo)絲，沿微導(dǎo)絲送入合適大小的球囊，對狹窄處血管進(jìn)行預(yù)擴(kuò)張。擴(kuò)張完成后在透視下撤出球囊，再次進(jìn)行DSA造影評估狹窄血管的擴(kuò)張情況，若擴(kuò)張滿意則進(jìn)行支架置入術(shù)。沿微導(dǎo)絲送入RES或BMS，對位準(zhǔn)確后緩慢加壓球囊，壓力在6～8標(biāo)準(zhǔn)大氣壓（1標(biāo)準(zhǔn)大氣壓=1．01×105Pa）。支架釋放成功后再次進(jìn)行DSA以觀察支架置入后目標(biāo)血管的殘余狹窄程度及血管的血流狀態(tài)。支架直徑選擇略小于相鄰正常血管直徑，支架長度選擇略長于狹窄血管兩側(cè)末端2～3 mm。支架置入術(shù)后給予心電監(jiān)護(hù)監(jiān)測生命體征。給予阿司匹林（100 mg/d）聯(lián)合氯吡格雷（75 mg/d）至少服用90 d后，改為單純阿司匹林（100 mg/d）或氯吡格雷（75 mg/d）維持治療。

1．5 觀察指標(biāo)及隨訪 所有患者在手術(shù)后30 d、6個月和1年進(jìn)行門診或電話隨訪，記錄卒中（包括出血或缺血性卒中）或死亡事件。同時在術(shù)后1年進(jìn)行DSA隨訪，記錄支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率。支架內(nèi)再狹窄定義為復(fù)查DSA發(fā)現(xiàn)置入支架處管腔狹窄＞50%。癥狀性支架內(nèi)再狹窄指存在與靶血管相關(guān)的缺血性卒中或TIA，且復(fù)查DSA發(fā)現(xiàn)置入支架處管腔狹窄＞50%。

1．6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26．0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0．05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 一般資料比較 本研究最終納入116例患者，平均年齡60．4±8．2歲，男性75例（64．7%）；其中RES治療組46例（NOVA 26例、NANO 20例），BMS治療組70例。2組年齡、性別、血管危險(xiǎn)因素、發(fā)病形式、靶血管部位、Mori分型差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

表1 一般資料比較

2．2 有效性和安全性比較 2組靶血管基線狹窄率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，術(shù)后靶血管殘余狹窄率均＜30%，技術(shù)成功率均達(dá)到100%。RES治療組術(shù)后7 d發(fā)生并發(fā)癥2例（NOVA血管破裂1例、NANO血管夾層1例），BMS治療組術(shù)后7 d發(fā)生并發(fā)癥4例（血管夾層1例、支架內(nèi)血栓1例、缺血性卒中2例），2組術(shù)后7 d并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。術(shù)后6個月和1年隨訪卒中或TIA事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。隨訪1年內(nèi)2組均無死亡病例。

表2 有效性和安全性比較

2．3 術(shù)后1年支架內(nèi)再狹窄情況比較 2組共有66例患者在術(shù)后1年接受DSA復(fù)查，其中RES治療組31例，BMS組35例，兩組DSA復(fù)查時間間隔差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。RES治療組復(fù)查DSA均未發(fā)現(xiàn)支架內(nèi)再狹窄，BMS治療組復(fù)查DSA發(fā)現(xiàn)支架內(nèi)再狹窄患者7例（20．0%），其中癥狀性支架內(nèi)再狹窄2例（5．7%）。RES治療組的支架內(nèi)再狹窄率低于BMS治療組的支架內(nèi)再狹窄率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

表3 術(shù)后1年支架內(nèi)再狹窄率比較

3 討論

目前ICAS病變中應(yīng)用最多的球囊擴(kuò)張支架是Apollo支架，該支架的安全性和有效性已被證實(shí)。支架內(nèi)再狹窄是導(dǎo)致卒中復(fù)發(fā)并影響支架長期療效的主要原因之一[9-10]。最近一項(xiàng)國內(nèi)的多中心前瞻性登記研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)Apollo支架應(yīng)用于癥狀性ICAS患者時，其術(shù)后1年支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率為23．4%[11]。得益于DES在冠狀動脈和外周動脈中的成功經(jīng)驗(yàn)，DES在癥狀性ICAS患者中的應(yīng)用也在逐步探索中。本研究應(yīng)用的DES均屬于RES，包括NOVA支架及NANO支架，其中NOVA支架是顱內(nèi)專用的DES系統(tǒng)，該支架為開環(huán)設(shè)計(jì)的球囊擴(kuò)張支架，含有雷帕霉素的高分子涂層。該支架上市前的研究表明其治療癥狀性重度ICAS患者可能具有較低的支架內(nèi)再狹窄率及缺血性卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[12]。NANO支架為無載體DES，通過支架鋼梁表面裝載雷帕霉素，已被證實(shí)在冠狀動脈治療中安全且有效[13]，但在顱內(nèi)動脈狹窄中的效果未知。既往也有其他冠狀動脈DES支架在顱內(nèi)動脈狹窄中成功應(yīng)用的報(bào)道[14-15]。

雷帕霉素可以起到抑制細(xì)胞增生、降低管腔再狹窄率的作用，同時也是器官移植后常用的免疫抑制劑。高劑量時可誘發(fā)可逆性腦血管痙攣或可逆性后部腦病綜合征，可能會對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生神經(jīng)毒性[16]。既往有研究在犬類試驗(yàn)中置入RES后的6個月觀察期內(nèi)沒有發(fā)現(xiàn)神經(jīng)毒性[17]。韓國的一項(xiàng)關(guān)于RES在顱內(nèi)外動脈應(yīng)用的研究納入了12例顱內(nèi)病變和9例顱外病變患者，所有患者均取得了技術(shù)上的成功，在45．5±8．9個月的平均隨訪期間內(nèi)，所有患者均無復(fù)發(fā)，也沒有神經(jīng)毒性癥狀發(fā)生[18]，在其他DES應(yīng)用于顱腦動脈狹窄的研究中也沒有發(fā)現(xiàn)神經(jīng)毒性并發(fā)癥的報(bào)告[13-14，18-19]。

在本研究中，RES組和BMS組圍手術(shù)期（7 d內(nèi)）并發(fā)癥發(fā)生率分別為4．3%和5．7%，均遠(yuǎn)低于支架治療對比積極藥物治療預(yù)防顱內(nèi)動脈狹窄卒中復(fù)發(fā)（stenting and aggressive medical management for preventing recurrent stroke in intracranial stenosis，SAMMPRIS）研究中的支架組并發(fā)癥發(fā)生率（14．7%），略低于其藥物組并發(fā)癥發(fā)生率（5．8%）。一方面可能是因?yàn)楸狙芯枯^多地使用長鞘和中間導(dǎo)管保持穩(wěn)定的支撐，利用中間導(dǎo)管盡可能靠近目標(biāo)病變，以此克服球囊擴(kuò)張支架材質(zhì)僵硬的不足，避免在迂曲的動脈或較遠(yuǎn)的病變中到位困難，從而保證支架順利到達(dá)病變處并成功釋放；另一方面，本研究中患者的篩選更為嚴(yán)格，從最后一次卒中或TIA到接受支架置入治療至少間隔21 d，高于SAMMPRIS研究中的7 d和VISSIT支架治療缺血性卒中（VISSIT intracranial stent study for ischemic therapy，VISSIT）研究中的9 d。既往有研究表明，ICAS患者在最后一次卒中后的2或3周接受支架置入手術(shù)，圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率低[20]。

在術(shù)后支架內(nèi)再狹窄方面，本研究中BMS治療組1年支架內(nèi)再狹窄率為20．0%，其中癥狀性再狹窄率為5．7%，與最近的Apollo支架多中心登記研究結(jié)果相似（23．4%vs． 3．1%）[14]。此外，本研究中RES治療組1年支架內(nèi)再狹窄率為0，顯著低于BMA治療組，提示在1年支架內(nèi)再狹窄方面，RES比BMS更有優(yōu)勢。2019年1項(xiàng)關(guān)于DES治療ICAS的薈萃分析顯示，DES術(shù)后支架內(nèi)再狹窄率為4．1%[21]。最近一項(xiàng)針對DES的研究納入了18例癥狀性ICAS患者，有9例（50%）患者在術(shù)后6個月進(jìn)行了DSA復(fù)查，均未發(fā)現(xiàn)支架內(nèi)再狹窄[19]。由此可見，DES能有效降低支架內(nèi)再狹窄率，可彌補(bǔ)金屬裸支架的不足，從而使篩選后的癥狀性ICAS患者獲益。

本研究存在以下不足：①本研究屬于回顧性、單中心研究，樣本量小，可能存在一定程度的偏倚；②RES治療組和BMS治療組分別有32．6%和50%的患者未行DSA復(fù)查，因此對支架內(nèi)再狹窄率的統(tǒng)計(jì)可能存在一定程度的偏倚；③DSA復(fù)查時間間隔1年，沒有進(jìn)行更長時間的隨訪。后續(xù)應(yīng)開展更大樣本量、更多中心和更長期的隨訪觀察，以進(jìn)一步了解RES治療癥狀性ICAS患者的有效性和安全性。

【點(diǎn)睛】目前DES用于腦血管狹窄的研究較少，本研究通過對比RES和BMS治療ICAS的有效性和安全性，發(fā)現(xiàn)RES術(shù)后1年支架內(nèi)再狹窄率顯著低于BMS，手術(shù)成功率和安全性與BMS相似，為RES在腦血管病介入治療中的臨床應(yīng)用提供了一定依據(jù)。