緣于可逆性腦血管收縮綜合征的頭痛研究進(jìn)展

劉永輝，楊侃，覃福斌，陳雯雯，何婷婷，黃雅帝

2007年，Calabrese等[1]首次提出了“可逆性腦血管收縮綜合征（reversible cerebral vasoconstriction syndrome，RCVS）”的概念，其是由一組時(shí)間長(zhǎng)但可逆轉(zhuǎn)的大腦動(dòng)脈血管收縮為特征的疾病組成的綜合征，通常伴有急性發(fā)作的嚴(yán)重性頭痛。緣于RCVS的頭痛，典型表現(xiàn)為1～3個(gè)月內(nèi)反復(fù)發(fā)作性霹靂性頭痛，伴或不伴局灶性神經(jīng)功能缺損和（或）癲癇發(fā)作，血管造影表現(xiàn)為“串珠樣”表現(xiàn)，常由性行為、用力、Valsalva動(dòng)作和（或）情緒誘發(fā)。緣于RCVS的劇烈頭痛可在數(shù)秒內(nèi)達(dá)到疼痛的峰值，也可在數(shù)小時(shí)內(nèi)迅速進(jìn)展或幾天內(nèi)緩慢進(jìn)展[2]。臨床上，RCVS是一種難以診斷的疾病[3]，緣于RCVS的頭痛亦是如此。為提高臨床對(duì)這類疾病的認(rèn)識(shí)，爭(zhēng)取盡早發(fā)現(xiàn)并及時(shí)診斷，提供可供參考的治療方案，本文將從發(fā)病機(jī)制、臨床診斷、治療等方面綜述緣于RCVS的頭痛的研究進(jìn)展。

1 流行病學(xué)

RCVS目前的真實(shí)發(fā)生率尚未清楚，然而臨床經(jīng)驗(yàn)上表明RCVS相對(duì)常見[4]。既往調(diào)查研究顯示，RCVS可見于兒童、青年和中老年群體，平均年齡為42～45歲[5]。成年群體中，RCVS多以女性為主，男女比例為1∶2．4。但在兒童群體中，男性兒童病例更常見[6]。在RCVS患者中，緣于RCVS的頭痛發(fā)生率雖尚缺乏報(bào)道，但2015年的一項(xiàng)調(diào)查研究顯示，在隨訪的18例RCVS患者中，僅有1例患者未出現(xiàn)頭痛，且發(fā)生頭痛的患者均經(jīng)歷了數(shù)字疼痛評(píng)分量表上8～10分的嚴(yán)重頭痛，均符合緣于RCVS的頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。2021年也有相關(guān)調(diào)查研究，在2017-2019年招募的134例RCVS患者中，符合緣于RCVS的頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)的有60例，其中女性患者45例，比例高達(dá)75%[8]。另外有研究顯示，95%～100%的RCVS患者均有霹靂性頭痛發(fā)作，甚至頭痛是多數(shù)RCVS患者的唯一癥狀[9-10]。由此可見，緣于RCVS的頭痛在RCVS患者中較為常見，癥狀也較為典型，其發(fā)生率與RCVS相差無(wú)幾，且在不斷上升。

2 危險(xiǎn)因素

緣于RCVS的頭痛的發(fā)生與多種因素有關(guān)，常見的包括產(chǎn)后狀態(tài)，通常在無(wú)并發(fā)癥妊娠后的1～6周內(nèi)發(fā)病[11]，還包括使用血管活性劑、血管異常[12]、卟啉癥[13]、偏頭痛[14-15]和某些腫瘤（如嗜鉻細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤）[16]等。其中偏頭痛病史和焦慮的嚴(yán)重程度是發(fā)生緣于RCVS的頭痛的風(fēng)險(xiǎn)因素[8，17]。研究表明，偏頭痛患者長(zhǎng)期使用曲坦類藥物和麥角胺類藥物也是發(fā)生緣于RCVS的頭痛的風(fēng)險(xiǎn)因素[18]，這與此類藥物對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈有潛在的血管活性作用有關(guān)[12]。此外，咳嗽、沐浴、性行為、用力、情緒激動(dòng)、Valsalva動(dòng)作等也是其可能的誘發(fā)因素[8，19]。

3 發(fā)病機(jī)制

目前，緣于RCVS的頭痛的發(fā)病機(jī)制尚未明確，可能與血管張力調(diào)節(jié)的功能障礙和內(nèi)皮細(xì)胞的功能障礙有關(guān)。血管張力失調(diào)會(huì)引起遠(yuǎn)端血管節(jié)段性的收縮與舒張，動(dòng)脈壁的突然拉伸變化導(dǎo)致了緣于RCVS的頭痛發(fā)生[20-21]。而這種血管節(jié)段性的改變，一方面是與交感神經(jīng)過(guò)度活躍，擬交感神經(jīng)血管活性物質(zhì)增多有關(guān)[5，22-23]，另一方面是與內(nèi)皮素-1、血清素、雌激素、前列腺素等激素和生化因素的氧化應(yīng)激作用有關(guān)[24]。內(nèi)皮是血管張力的關(guān)鍵介質(zhì)，控制著血管的收縮與舒張[25]。由于RCVS患者中負(fù)責(zé)內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)的循環(huán)標(biāo)志物數(shù)量減少，調(diào)節(jié)血管張力的內(nèi)皮組織出現(xiàn)障礙，使得RCVS患者的腦動(dòng)脈中廣泛存在內(nèi)皮依賴性的血管舒張受損，從而導(dǎo)致了緣于RCVS的頭痛發(fā)生[26-27]。近年來(lái)，隨著心臟受累和自主神經(jīng)功能障礙等癥狀在RCVS患者中被發(fā)現(xiàn)，未來(lái)的研究應(yīng)更關(guān)注腦與全身內(nèi)皮功能障礙之間的相關(guān)性[27-28]。此外，研究者還提出了腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brainderived neurotrophic factor，BDNF）的基因多態(tài)性（Val66Met）可能與RCVS患者的嚴(yán)重血管收縮有關(guān)，該因子對(duì)神經(jīng)元存活、神經(jīng)發(fā)生和突觸可塑性具有很重要的調(diào)節(jié)作用，這有可能是對(duì)緣于RCVS的頭痛的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行研究的一個(gè)新觀點(diǎn)和突破口[24，29-30]。

4 疾病診斷及分類

根據(jù)國(guó)際頭痛分類第3版（international classification of headache disorders-3，ICHD-3）分類[7]，緣于RCVS的頭痛可分為緣于RCVS的急性頭痛、很可能緣于RCVS的急性頭痛、緣于既往RCVS的持續(xù)性頭痛3類，診斷標(biāo)準(zhǔn)詳見表1。RCVS的血管造影表現(xiàn)為顱內(nèi)血管彌漫性節(jié)段性收縮狹窄，大腦動(dòng)脈環(huán)（Willis circle）及其分支呈“串珠樣”改變，其臨床特點(diǎn)為嚴(yán)重的彌漫性頭痛，典型表現(xiàn)為霹靂性頭痛，多為急性發(fā)病，易反復(fù)。

5 鑒別診斷

5．1 緣于原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎的頭痛原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎（primary angiitis of the central nervous system，PACNS）是一種罕見疾病，僅限于大腦和脊髓的中小型血管。臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性頭痛、癲癇發(fā)作、局灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、認(rèn)知功能障礙等[31]。PACNS在HR-MRI上表現(xiàn)為血管壁增強(qiáng)信號(hào)，有助于區(qū)分PACNS和RCVS[32-33]。緣于RCVS的頭痛通常表現(xiàn)為急性發(fā)作的霹靂性疼痛，而緣于PACNS的頭痛是緩慢進(jìn)展的，且嚴(yán)重程度不一，會(huì)隨著PACNS的嚴(yán)重程度而改變；緣于RCVS的頭痛常見于女性患者，高發(fā)年齡為42～45歲；而緣于PACNS的頭痛的男女發(fā)病率相差不大，平均年齡約為50歲，偏于中老年人群發(fā)病[34]；RCVS在血管造影的異常表現(xiàn)通常在6～12周內(nèi)可逆轉(zhuǎn)，而PACNS的異常表現(xiàn)是不可逆的，且緣于PACNS的頭痛患者的腦脊液檢查通常會(huì)表現(xiàn)為白細(xì)胞計(jì)數(shù)增多和總蛋白濃度升高，腦活檢會(huì)表現(xiàn)為血管炎，而緣于RCVS的頭痛患者的結(jié)果一般無(wú)異常。

5．2 緣于非創(chuàng)傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血的頭痛 非創(chuàng)傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血（convexal subarachnoid haemorrhage，cSAH）引起的頭痛，典型表現(xiàn)為突發(fā)的重度頭痛，可在數(shù)秒（霹靂性）或數(shù)分鐘達(dá)到高峰。頭痛可作為cSAH的唯一癥狀[2]。緣于cSAH的頭痛和緣于RCVS的頭痛臨床上都表現(xiàn)為霹靂性頭痛，影像學(xué)上都可表現(xiàn)為血管收縮或者血管痙攣，但緣于cSAH的頭痛會(huì)伴有意識(shí)喪失和局灶性神經(jīng)系統(tǒng)體征，可通過(guò)CT來(lái)明確診斷，影像學(xué)上可發(fā)現(xiàn)基底節(jié)或大腦動(dòng)脈環(huán)周圍出血樣改變[7]；當(dāng)CT平掃不能明確SAH時(shí)，腰椎穿刺往往能看到血性腦脊液和從SAH流入腦脊液的紅細(xì)胞最終會(huì)分解并釋放氧合血紅蛋白，然后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為膽紅素的黃變現(xiàn)象[35]。此外，85%的cSAH病例是由動(dòng)脈瘤破裂引起的，動(dòng)脈瘤可通過(guò)DSA檢查發(fā)現(xiàn)[36]。

5．3 緣于腦靜脈系統(tǒng)血栓形成的頭痛 腦靜脈系統(tǒng)血栓形成（cerebral venous thrombosis，CVT）所致頭痛，通常是彌散性、進(jìn)展性的重度頭痛，可以是單側(cè)和突然（甚至霹靂性）發(fā)作，也可呈輕度頭痛，有時(shí)呈偏頭痛樣[2]。在臨床上，這兩種頭痛都以霹靂性頭痛為主，女性發(fā)病率均高于男性，且口服避孕藥會(huì)增加患病風(fēng)險(xiǎn)[37]，但緣于CVT的頭痛在臨床上會(huì)伴有癲癇發(fā)作、意識(shí)改變和局灶性神經(jīng)功能缺損等表現(xiàn)[38]，一般實(shí)驗(yàn)室檢查如全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、凝血、紅細(xì)胞沉降率和CRP等可能會(huì)有異常表現(xiàn)，CVT頭顱CT平掃的直接征象可看到血栓形成的上矢狀竇相對(duì)低密度區(qū)域周圍流動(dòng)的對(duì)比度增強(qiáng)的空的delta標(biāo)志，MRI上可見正常血液流空現(xiàn)象消失，T1等信號(hào)，T2低信號(hào)[39]。

5．4 緣于缺血性卒中（腦梗死）的頭痛 缺血性卒中所致的新發(fā)頭痛通常是急性發(fā)作且伴有卒中的局灶神經(jīng)系統(tǒng)體征，但頭痛并不是缺血性卒中的主要表現(xiàn)或突出特征，且通常為自限性[2]。緣于缺血性卒中的頭痛急性發(fā)病時(shí)的嚴(yán)重程度與緣于RCVS的頭痛大致相同，也需要通過(guò)MRI檢查以確診。但缺血性卒中患者發(fā)病后，MRI梗死區(qū)T1WI序列呈低信號(hào)、T2WI序列呈高信號(hào)的表現(xiàn)，且椎基底動(dòng)脈缺血性卒中患者更容易發(fā)生頭痛，腔隙性梗死患者幾乎不發(fā)生頭痛[2]。緣于缺血性卒中的頭痛多具有緊張型的特征[40]，多在50歲以下發(fā)病[41]，頭痛癥狀大多會(huì)隨著缺血性卒中的病情穩(wěn)定、非頭痛癥狀緩解、臨床體征改善或影像學(xué)表現(xiàn)好轉(zhuǎn)而明顯減輕，但由RCVS導(dǎo)致的卒中可遺留永久殘障[2，42]。

6 治療及預(yù)后

6．1 治療 緣于RCVS的頭痛目前尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)的治療指南，其治療關(guān)鍵在于對(duì)該綜合征的早期識(shí)別。對(duì)于緣于RCVS的頭痛的治療，首先要規(guī)避性行為、情緒激動(dòng)、體力消耗、Valsalva動(dòng)作等發(fā)病因素，避免使用鎮(zhèn)痛藥、曲普坦類、麥角胺類等能夠加重頭痛的血管活性類藥物。緣于RCVS的頭痛的治療原則為解除腦血管痙攣，降低發(fā)作的頻率和嚴(yán)重程度。目前，尼莫地平[7，43]、維拉帕米[20]等鈣通道阻滯劑和硫酸鎂[44]，已被證實(shí)可用于緣于RCVS的頭痛的治療。尼莫地平對(duì)某些神經(jīng)遞質(zhì)如血清素、組胺等有阻斷作用，可預(yù)防血管痙攣，能降低頭痛的復(fù)發(fā)率；尼莫地平推薦使用劑量（每4～8 h口服30～60 mg或每小時(shí)靜脈注射尼莫地平0．5～2 mg）[43]。但由于尼莫地平具有抗血管痙攣性，低血壓是其常見的不良反應(yīng)，因此在臨床上使用尼莫地平時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)血壓，低血壓患者應(yīng)避免使用[7，9]。非甾體抗炎藥或?qū)σ阴０被訉?duì)原發(fā)性霹靂性頭痛有顯著的治療效果，但不易緩解緣于RCVS的頭痛[7]。有散在的病例報(bào)道顯示，米力農(nóng)、依前列醇動(dòng)脈內(nèi)給藥以及球囊血管成形術(shù)，可用于疾病的嚴(yán)重階段[45-47]，但缺乏臨床大樣本數(shù)據(jù)的支持。

6．2 預(yù)后 由于RCVS具有自限性，因此緣于RCVS的頭痛總體上預(yù)后良好。在大多數(shù)患者中，頭痛會(huì)在血管造影的異常表現(xiàn)消失后數(shù)天內(nèi)消退，大多數(shù)患者不會(huì)出現(xiàn)殘留癥狀。在認(rèn)知功能方面，92%的患者報(bào)告沒(méi)有認(rèn)知障礙的癥狀或只有輕微的問(wèn)題[12]。盡管該疾病具有可逆性和總體良好的長(zhǎng)期預(yù)后，但當(dāng)患者出現(xiàn)局部凸面性非動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血、缺血性卒中或腦出血時(shí)，可遺留永久性的神經(jīng)功能缺損癥狀[48]。

RCVS與頭痛之間存在著能將兩者相聯(lián)系的共同發(fā)病機(jī)制，早期識(shí)別RCVS，對(duì)此類疾病的早期診斷和臨床干預(yù)具有重要的臨床意義。同時(shí)，在臨床診療時(shí)，要從該病的臨床特點(diǎn)、詳細(xì)的病史、體格檢查以及必要的神經(jīng)影像學(xué)檢查來(lái)明確診斷。目前發(fā)病機(jī)制、腦影像、腦功能及分子生物學(xué)在緣于RCVS的頭痛中的研究較少，未來(lái)需要將發(fā)病機(jī)制作為突破口，同時(shí)豐富疾病的診斷手段，構(gòu)建多學(xué)科臨床診療與研究平臺(tái)，深入探索緣于RCVS的頭痛的臨床和基礎(chǔ)研究，為疾病的靶向診療提供依據(jù)。

【點(diǎn)睛】緣于RCVS的頭痛的發(fā)病機(jī)制與血管張力失調(diào)和內(nèi)皮功能障礙有關(guān)，難點(diǎn)在于對(duì)霹靂性頭痛的識(shí)別診斷，探討其發(fā)病機(jī)制和掌握鑒別診斷，有利于疾病的早診早治。