應(yīng)激性高血糖比值與急性缺血性卒中患者臨床預(yù)后的相關(guān)性研究

張東，李治璋，馬瑞楠，岳蘊(yùn)華

近年來(lái)，靜脈溶栓、血管內(nèi)治療及抗血小板藥物治療已經(jīng)成為急性缺血性卒中治療及二級(jí)預(yù)防的標(biāo)準(zhǔn)方式，然而，在臨床實(shí)踐中，即便予以相應(yīng)積極的治療，仍有患者存在不同程度的預(yù)后不良。既往研究發(fā)現(xiàn)卒中時(shí)應(yīng)激血糖水平可能與患者臨床預(yù)后相關(guān)[1-2]，但由于應(yīng)激血糖水平會(huì)受糖尿病控制情況、飲食等基礎(chǔ)血糖水平的影響[3]，限制了其臨床適用人群。自Roberts等[3]將應(yīng)激性高血糖比值（stress hyperglycemia ratio，SHR）引入臨床應(yīng)用后，其與患者預(yù)后的相關(guān)性逐漸受到人們關(guān)注[4-7]。SHR是指機(jī)體在強(qiáng)烈因素刺激作用下，機(jī)體應(yīng)激血糖與平均血糖的比值升高的現(xiàn)象。然而，目前關(guān)于SHR與急性缺血性卒中患者預(yù)后相關(guān)的研究仍然較少，因此，本研究對(duì)急性缺血性卒中患者資料進(jìn)行回顧性分析，旨在探討SHR與發(fā)病90 d臨床預(yù)后的相關(guān)性及其預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1．1 研究對(duì)象 回顧性連續(xù)納入2016年5月-2020年10月在同濟(jì)大學(xué)附屬楊浦醫(yī)院就診治療的急性缺血性卒中患者。本研究經(jīng)同濟(jì)大學(xué)附屬楊浦醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（LL-2021-LW-002）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，結(jié)合CT或MRI確診發(fā)病14 d以內(nèi)的急性缺血性卒中患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①腎功能衰竭，估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）≥60 mL×min-1×（1．73 m2）-1，接受血液透析、腹膜透析或腎移植；②有中度以上貧血（血紅蛋白＜90 g/L）和嚴(yán)重的血液系統(tǒng)疾??；③缺少完整病史、MRI報(bào)告、CT報(bào)告、實(shí)驗(yàn)室結(jié)果和NIHSS。

1．2 方法

1．2．1 資料收集 通過(guò)調(diào)閱住院醫(yī)療系統(tǒng)記錄收集患者人口學(xué)信息、BMI、血管危險(xiǎn)因素、卒中嚴(yán)重程度、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果、治療方式、隨訪90 d mRS評(píng)分及復(fù)合血管事件發(fā)生情況。人口學(xué)信息包括年齡和性別。血管危險(xiǎn)因素包括吸煙、高血壓、糖尿病、缺血性卒中、TIA、冠心病、心房顫動(dòng)等疾病病史。卒中嚴(yán)重程度采用NIHSS評(píng)估。從入院時(shí)醫(yī)療記錄中提取CRP、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、TG、TC、HDL-C、LDL-C、肌酐、尿酸、Hcy等實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果，并計(jì)算SHR。糖尿病、高血壓等既往疾病診斷均根據(jù)住院病歷系統(tǒng)中病史記錄獲取。

1．2．2 治療及隨訪 所有患者均按照《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》的標(biāo)準(zhǔn)治療方案進(jìn)行治療[8]。所有患者發(fā)病后90 d mRS評(píng)分及復(fù)合血管事件發(fā)生情況，均根據(jù)既往電話或門診隨訪結(jié)果記錄獲取。

1．2．3 應(yīng)激性高血糖比值的計(jì)算 患者入院48 h內(nèi)空腹禁食（至少8 h）后清晨（5：00-8：00）抽取靜脈血，檢測(cè)FBG和HbA1c水平。FBG采用己糖激酶法測(cè)定，HbA1c采用離子交換色譜法檢測(cè)。根據(jù)說(shuō)明書得出正常參考范圍如下：FBG 3．9～6．1 mmol/L，HbA1c 4．3%～6．1%。使用Nathan等[9]的估計(jì)平均血糖（estimated average glucose，EAG）計(jì)算公式計(jì)算，EAG=（1．59×HbA1c）-2．59。SHR計(jì)算公式：SHR=FBG/EAG。

1．2．4 評(píng)估方法及分組 將發(fā)病后90 d mRS≤2分定義為預(yù)后良好，mRS 3～6分或發(fā)病后90 d內(nèi)發(fā)生復(fù)合血管事件（卒中復(fù)發(fā)、心肌梗死和血管性原因死亡）定義為預(yù)后不良，將患者根據(jù)預(yù)后分為預(yù)后良好組與預(yù)后不良組。

1．3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22．0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25～P75）表示，組間比較使用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。分類資料以例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法進(jìn)行比較。以發(fā)病后90 d臨床預(yù)后為因變量（預(yù)后良好=0，預(yù)后不良=1），結(jié)合臨床，將臨床常見危險(xiǎn)因素及單因素分析結(jié)果P＜0．05的因素納入logistic回歸模型以分析SHR升高程度是否為影響患者腦梗死后90 d預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。使用R 4．1．1軟件繪制ROC曲線以評(píng)估SHR預(yù)測(cè)患者發(fā)病后90 d臨床預(yù)后的效果并進(jìn)行ROC曲線分析。采用Spearman相關(guān)性分析SHR與臨床因素的相關(guān)性。以P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 患者基線特征 根據(jù)入組標(biāo)準(zhǔn)共1484例患者納入研究，年齡范圍26～102歲，中位年齡70（62～82）歲，男性948例（63．9%），女性536例（36．1%），中位基線NIHSS 3（2～7）分。發(fā)病后90 d內(nèi)，923例（62．2%）預(yù)后良好，561例（37．8%）預(yù)后不良。

與預(yù)后不良組相比，預(yù)后良好組患者中男性比例、吸煙者比例、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白和TG水平更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；年齡，既往有糖尿病、TIA/缺血性卒中、冠心病和心房顫動(dòng)病史的患者比例，基線NIHSS、CRP、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、FBG、SHR、Hcy水平更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；BMI、高血壓、血小板計(jì)數(shù)、HbA1c、TC、HDL-C、LDL-C、肌酐、尿酸水平上，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

表1 影響急性缺血性卒中患者發(fā)病后90 d預(yù)后的基線資料單因素分析

2．2 多因素logistic回歸分析 將患者按各組SHR四分位數(shù)進(jìn)行分組并按從小到大編秩。在所有患者和非糖尿病患者組，患者90 d預(yù)后不良比例隨SHR四分位數(shù)升高而上升。在校正年齡、性別、既往吸煙、高血壓、糖尿病、心房顫動(dòng)、TIA/缺血性卒中、冠心病、基線NIHSS、肌酐、FBG、HbA1c等因素后，多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，根據(jù)四分位數(shù)分組的高SHR是急性缺血性卒中患者90 d臨床預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。與SHR最低四分位數(shù)組相比，最高四分位數(shù)組患者90 d預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)升高（OR2．22，95%CI1．26～3．91，P=0．006；趨勢(shì)P=0．004）。亞組分析結(jié)果顯示，在非糖尿病患者組，這一結(jié)果差異同樣有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR2．11，95%CI1．19～3．75，P=0．010；趨勢(shì)P=0．002）。然而，在糖尿病患者組并未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR1．53，95%CI0．69～3．42，P=0．298；趨勢(shì)P=0．423）（表2）。

表2 SHR對(duì)急性缺血性卒中患者90 d預(yù)后不良的影響logistic回歸分析

2．3 SHR對(duì)發(fā)病后90 d臨床預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值 ROC曲線分析結(jié)果顯示：在所有患者中，SHR預(yù)測(cè)急性缺血性卒中發(fā)病后90 d預(yù)后不良的AUC為0．552（95%CI0．526～0．578，P=0．001），最佳截?cái)嘀禐?．84，敏感度為52．94%，特異度為56．12%；在非糖尿病患者組，SHR預(yù)測(cè)急性缺血性卒中發(fā)病后90 d預(yù)后不良的AUC為0．600（95%CI0．563～0．637，P＜0．001），最佳截?cái)嘀禐?．87，敏感度為52．48%，特異度為64．97%；在糖尿病患者組，SHR預(yù)測(cè)急性缺血性卒中發(fā)病后90 d預(yù)后不良的AUC為0．524（95%CI0．489～0．559，P=0．254），不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖1）。

圖1 各組應(yīng)激性高血糖比值預(yù)測(cè)急性缺血性卒中患者發(fā)病后90 d不良預(yù)后的ROC曲線

2．4 SHR分組與入院時(shí)NIHSS、CRP、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)相關(guān)性分析 由于SHR反映了應(yīng)激狀態(tài)，因此本研究將SHR與卒中急性期應(yīng)激反應(yīng)可能相關(guān)的指標(biāo)——NIHSS、CRP、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)進(jìn)行Spearman相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，SHR分組與基線NIHSS（r=0．115，P＜0．001）、CRP水平（r=0．079，P=0．002）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（r=0．126，P＜0．001）呈正相關(guān)，與血小板計(jì)數(shù)呈負(fù)相關(guān)（r=-0．094，P＜0．001）。

3 討論

SHR是一類新型的應(yīng)激血糖水平定量表示方式，能夠考慮到既往糖尿病或既往糖尿病伴血糖控制較差的情況，通過(guò)校正基礎(chǔ)血糖水平[10-11]，從而反映出機(jī)體發(fā)生急性疾病時(shí)血糖真正升高程度，已被證實(shí)與疾病預(yù)后相關(guān)[12]。既往研究表明，以血糖/糖化血紅蛋白（glucose-to-glycated hemoglobin ratio，GAR）或血糖/糖化白蛋白計(jì)算的應(yīng)激血糖比值升高與接受靜脈溶栓的急性缺血性卒中患者的不良預(yù)后密切相關(guān)[13]，會(huì)增加1年內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重神經(jīng)功能缺陷和死亡的風(fēng)險(xiǎn)以及卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[14-16]。但考慮到這兩種計(jì)算方式相對(duì)來(lái)說(shuō)較難以理解，可能會(huì)限制其接受程度，如Nathan建議將糖化血紅蛋白轉(zhuǎn)化為更易理解的平均血糖[14-16]，SHR使用EAG替代糖化血紅蛋白或糖化白蛋白，更加科學(xué)且易被理解。然而，目前有關(guān)SHR對(duì)急性缺血性卒中患者臨床預(yù)后影響的研究相對(duì)較少，且主要集中于接受血管內(nèi)介入和靜脈溶栓治療的患者[17-19]。由于這部分患者本身病情較重，預(yù)后不佳比例更高，且血管內(nèi)介入及靜脈溶栓治療很可能改變其原本預(yù)后軌跡，因此SHR對(duì)這類患者預(yù)測(cè)價(jià)值可能有限。所以，本研究選擇SHR作為研究指標(biāo)，以全部急性缺血性卒中患者作為研究對(duì)象，探討相對(duì)SHR對(duì)急性缺血性卒中患者臨床預(yù)后的影響。

同既往研究結(jié)果相似，本研究表明SHR是急性缺血性卒中患者90 d臨床預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，亞組分析表明，在非糖尿病患者組，預(yù)測(cè)效果更顯著。盡管本研究結(jié)果與以其他形式表示的SHR研究結(jié)果相似，但由于其表示方式不同，對(duì)患者預(yù)后定義不同，且考慮到回顧性研究的缺陷，認(rèn)為研究結(jié)論仍需要多中心前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)，同時(shí)，對(duì)于不同方式計(jì)算的SHR對(duì)卒中預(yù)后預(yù)測(cè)效果的異同也需進(jìn)一步分析。

目前SHR與急性缺血性卒中患者卒中嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)的病理生理機(jī)制仍不清楚，本研究通過(guò)相關(guān)性分析表明SHR主要和卒中嚴(yán)重程度、炎癥反應(yīng)相關(guān)，SHR越高，患者入院時(shí)卒中越嚴(yán)重，炎癥反應(yīng)越強(qiáng)烈。這與其對(duì)卒中預(yù)后影響的可能機(jī)制具有一致性，并可能存在一定的惡性循環(huán)效應(yīng)。一方面，卒中發(fā)生作為應(yīng)激事件，導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺軸和交感神經(jīng)自主神經(jīng)系統(tǒng)的激活[20]。神經(jīng)內(nèi)分泌激素的紊亂促進(jìn)胰高血糖素的分泌[21-22]，抑制胰島素釋放，導(dǎo)致胰島素抵抗，促進(jìn)肝臟糖異生和糖原分解[23]，引起血糖升高。因而卒中程度越嚴(yán)重，其帶來(lái)的應(yīng)激反應(yīng)越強(qiáng)烈，從而SHR水平越高。另一方面，高血糖會(huì)導(dǎo)致炎癥和血管收縮因子釋放[23]，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，高血糖可以通過(guò)NO途徑介導(dǎo)腦血管痙攣[24]，也可以通過(guò)超氧化物產(chǎn)生對(duì)血小板功能產(chǎn)生有害作用，誘導(dǎo)血小板聚集[25]，激活凝血系統(tǒng)，抑制纖溶系統(tǒng)，產(chǎn)生自由基，使患者易受到缺血性損傷。同時(shí)高血糖還可能導(dǎo)致血腦屏障受損，加劇腦水腫程度，造成更嚴(yán)重的缺血性腦損傷[26]。此外，血糖升高導(dǎo)致卒中患者血管內(nèi)皮功能障礙和氧化應(yīng)激加劇[27]，腦血流量降低并伴有腦血流量自我調(diào)節(jié)受損，加劇缺血性損傷[28]。最后，高血糖可能對(duì)缺血半暗帶有直接神經(jīng)毒性，導(dǎo)致神經(jīng)元損傷[7，25，29]，加重卒中嚴(yán)重程度。這一系列反應(yīng)可能引起惡性循環(huán)，最終影響患者臨床預(yù)后。

SHR與急性缺血性卒中患者發(fā)病后90 d預(yù)后的ROC曲線分析結(jié)果顯示，在全部患者組SHR預(yù)測(cè)預(yù)后不良的AUC為0．552，截?cái)嘀禐?．84，敏感度為52．94%，特異度為56．12%。在非糖尿病患者組，AUC為0．600，其截?cái)嘀禐?．87，敏感度為52．48%，特異度為64．97%。在本研究中，各組ROC的AUC均＜0．7，且SHR對(duì)患者發(fā)病后90 d預(yù)后不良預(yù)測(cè)的敏感度和特異度均欠佳，因此，SHR預(yù)測(cè)患者發(fā)病后90 d預(yù)后不良的價(jià)值可能有限，這可能與影響腦梗死患者預(yù)后的不良因素較多有關(guān)，單一指標(biāo)或不能充分反映整體情況，需要聯(lián)合兩種或兩種以上指標(biāo)以進(jìn)一步提高預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值。

綜上所述，SHR與急性缺血性卒中患者發(fā)病后90 d臨床預(yù)后相關(guān)，并對(duì)患者預(yù)后可能具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，尤其是在非糖尿病患者人群。同時(shí)，SHR與卒中嚴(yán)重程度、炎癥反應(yīng)可能相關(guān)。根據(jù)研究結(jié)果和以往的研究，SHR或可有助于確定臨床預(yù)后不良的人群，為臨床及早采取措施、調(diào)整治療方案改善患者不良預(yù)后提供臨床資料。

雖然本研究發(fā)現(xiàn)SHR可能與早期急性缺血性卒中患者預(yù)后存在聯(lián)系，但是仍然存在一些不足之處。首先，作為單中心、回顧性研究，由于研究方法本身的限制，并不能得出SHR與預(yù)后的因果關(guān)系，研究結(jié)論仍有待多中心、大樣本的前瞻性研究證實(shí)。其次，研究可能存在一定選擇偏倚，這可能會(huì)限制其預(yù)測(cè)價(jià)值。再次，本研究并未動(dòng)態(tài)檢測(cè)SHR，與單次測(cè)量相比，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)SHR可能是一種更強(qiáng)的預(yù)后預(yù)測(cè)工具。因此，在未來(lái)的研究中，將進(jìn)一步擴(kuò)大研究人群，動(dòng)態(tài)檢測(cè)SHR及其他形式相對(duì)應(yīng)激血糖比值，以進(jìn)一步探討相對(duì)應(yīng)激血糖比值對(duì)急性缺血性卒中預(yù)后的影響。

【點(diǎn)睛】應(yīng)激性高血糖比值和卒中嚴(yán)重程度、炎癥反應(yīng)相關(guān)，是急性缺血性卒中患者90 d預(yù)后不良的預(yù)測(cè)因素。