熱毒寧注射液早期阻斷中低危社區(qū)獲得性肺炎向膿毒癥發(fā)展的回顧性分析?

周運(yùn)航 袁思成 黃肖玲 華勝毅 芮慶林

（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210029）

膿毒癥（Sepsis）為免疫反應(yīng)失調(diào)而危及器官功能及生命的證候表現(xiàn)，臨床上多與感染相關(guān)，是目前急診及重癥監(jiān)護(hù)室中高病死率的臨床綜合征［1］?；诩痹\醫(yī)學(xué)的專業(yè)特點(diǎn)，2017年1月世界衛(wèi)生組織針對(duì)膿毒癥率先提出“預(yù)防、診斷和臨床處理一體化干預(yù)”的理念。2018年5月中國(guó)也提出開(kāi)展“中國(guó)預(yù)防膿毒癥行動(dòng)”，認(rèn)為對(duì)膿毒癥要做到“早預(yù)防、發(fā)現(xiàn)、干預(yù)”，把預(yù)防和阻斷膿毒癥作為關(guān)鍵環(huán)節(jié)，做好提前的感染控制、炎癥調(diào)控等［2］。而其思維內(nèi)涵與中醫(yī)學(xué)“未病先防，既病防傳”的治未病理論一致。目前研究已發(fā)現(xiàn)及早應(yīng)用中醫(yī)藥治療可有效地促進(jìn)感染控制與疾病的痊愈康復(fù)，并且中國(guó)也率先提出“中醫(yī)藥補(bǔ)充抗生素治療膿毒癥”理念［3］，并不斷付諸實(shí)踐［4］。早期的中醫(yī)藥干預(yù)將會(huì)在感染性疾病的治療中占據(jù)越發(fā)重要的地位。熱毒寧注射液作為臨床急診常用的清熱透邪、疏風(fēng)解毒中藥注射劑，由青蒿、梔子、金銀花組成，對(duì)各類(lèi)呼吸道感染具有良好的臨床療效，但目前缺乏針對(duì)膿毒癥的早期干預(yù)研究［5］。本研究團(tuán)隊(duì)聚焦于中低危社區(qū)獲得性肺炎（CAP）院內(nèi)發(fā)生膿毒癥的影響因素以及熱毒寧注射液早期干預(yù)對(duì)于膿毒癥發(fā)生的影響進(jìn)行回顧性的研究?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2016版《中國(guó)成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》［6］CAP的診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及證型符合《社區(qū)獲得性肺炎中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)（2011版）》［7］。膿毒癥發(fā)生標(biāo)準(zhǔn)參考《中國(guó)膿毒癥早期預(yù)防與阻斷急診專家共識(shí)》［2］，感染+序貫器官衰竭評(píng)分（SOFA）≥2分。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合CAP診斷；肺炎嚴(yán)重指數(shù)（PSI）評(píng)分≤130分，≥50分；起病至住院前無(wú)使用其他中藥注射液治療。

1.2 病例來(lái)源 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院（江蘇省中醫(yī)院）急診病區(qū)住院資料中提取2016年6月至2021年2月中低危CAP的住院患者1 118例。本試驗(yàn)經(jīng)江蘇省中醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3 研究方法 1）收集病例：研究采取回顧性研究的方法，收集江蘇省中醫(yī)院急診病區(qū)符合標(biāo)準(zhǔn)的中低危CAP病例。2）錄入信息：收集患者性別、年齡、基礎(chǔ)疾?。ㄈ朐簳r(shí)情況）、中醫(yī)證候情況，記錄PSI評(píng)分［8］（包括20項(xiàng)，為年齡、基礎(chǔ)病、體征、實(shí)驗(yàn)檢測(cè)等4大類(lèi)，中危為91～130分，低危為Ⅲ級(jí)71～90，Ⅱ級(jí)<70分）、熱毒寧注射液治療、中藥治療情況（住院期間的前3 d運(yùn)用中醫(yī)藥辨證治療）和最終膿毒癥發(fā)生與最終治療有效率情況。3）分析思路：以logistic回歸分析中低危CAP患者住院期間發(fā)生膿毒血癥的因素，并根據(jù)住院期間前3 d運(yùn)用熱毒寧注射液≥40 mL分為熱毒寧組與對(duì)照組，其中熱毒寧組137例，對(duì)照組981例。在客觀比較兩組病患基本情況后，進(jìn)行1∶1傾向性匹配，在雙方一般情況均衡的情況下比較兩組膿毒癥發(fā)生率及最終臨床療效。4）治療：對(duì)照組根據(jù)指南［6］要求，以經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療為主，同時(shí)結(jié)合病原學(xué)結(jié)果精準(zhǔn)性抗菌治療，配合解痙平喘、痰液稀釋、吸痰、營(yíng)養(yǎng)支持、免疫抗炎等，必要時(shí)予機(jī)械通氣、液體復(fù)蘇等。熱毒寧組在基礎(chǔ)治療上加用熱毒寧注射液（江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20050217）20 mL+5%葡萄糖注射液250 mL靜滴治療。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo) 1）膿毒癥發(fā)生情況。住院期間CAP病情惡化，出現(xiàn)“感染+SOFA≥2分”即為膿毒癥發(fā)生。2）臨床療效評(píng)價(jià)。根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［9］擬定。治愈：患者咳嗽、咯痰癥狀及肺部啰音消失，體溫正常，影像學(xué)炎性陰影病灶消失，感染指標(biāo)正常。好轉(zhuǎn)：患者臨床癥狀體征明顯減輕，體溫正常，影像學(xué)提示片狀的炎性陰影病灶明顯減輕，感染指標(biāo)基本恢復(fù)正常。無(wú)效：患者臨床癥狀未改善，影像學(xué)提示炎癥陰影灶未見(jiàn)明顯吸收，感染指標(biāo)未見(jiàn)明顯降低或升高，甚至病情加重，病患選擇放棄出院或者院內(nèi)、外周轉(zhuǎn)延長(zhǎng)治療。死亡：患者死亡。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS26.0統(tǒng)計(jì)軟件。常規(guī)資料使用頻數(shù)、百分率進(jìn)行比較，計(jì)量資料數(shù)據(jù)中正態(tài)分布以（±s）描述，偏態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）描述，組間比較計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料比較，兩組獨(dú)立、正態(tài)、方差齊資料進(jìn)行t檢驗(yàn)；偏態(tài)數(shù)據(jù)用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；危險(xiǎn)因素分析采用二分類(lèi)logistic回歸分析，先進(jìn)行單因素分析，選取P<0.1為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，再對(duì)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行向前逐步分析法，確定最終相關(guān)因素。傾向性匹配按照1∶1比例進(jìn)行，匹配容差0.02，所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)采用雙側(cè)檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較 見(jiàn)表1。分析基線情況，兩組在年齡、性別、基礎(chǔ)病等方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），PSI評(píng)分、中藥治療差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

表1 兩組臨床療效比較

2.2 CAP院內(nèi)膿毒癥發(fā)生的影響因素分析 見(jiàn)表2，表3。在收集資料的基礎(chǔ)上對(duì)連續(xù)性變量PSI評(píng)分。分類(lèi)變量：年齡≥65歲、性別、是否ICU治療?；A(chǔ)病：肝、腎功能不全、低氧血癥、心功能不全、房顫、Ⅱ型糖尿病、腦梗死、惡性腫瘤病史、低蛋白血癥。治療方面：中藥治療、熱毒寧治療等因素與膿毒癥發(fā)生進(jìn)行單因素二分類(lèi)logistic回歸分析，以P<0.1為標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)年齡≥65歲、PSI評(píng)分、ICU、低氧血癥、低蛋白血癥、肝、腎功能不全、中藥治療、熱毒寧治療9個(gè)因素具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.1）。將此9個(gè)因素再與結(jié)局進(jìn)行逐步向前回歸分析，發(fā)現(xiàn)中藥治療（OR=0.476）、肺炎嚴(yán)重度PSI評(píng)分（OR=1.038）、低氧血癥（OR=6.721）為影響中低危CAP院內(nèi)發(fā)生膿毒癥的相關(guān)因素（P<0.05）。

表2 中低危CAP住院患者發(fā)生膿毒癥的單因素分析

表3 中低危CAP住院患者發(fā)生膿毒癥的多因素分析

2.3 傾向性匹配 見(jiàn)表4，表5。結(jié)合表2，表3的回歸分析結(jié)果，其中中藥治療、PSI評(píng)分均為影響預(yù)后的重要因素，在基線比較時(shí)兩組均衡性差，遂以傾向性匹配進(jìn)行基線調(diào)整，以年齡≥65歲、中藥治療、PSI評(píng)分、ICU比例、低氧血癥5個(gè)主要的預(yù)測(cè)因素進(jìn)行匹配，容差設(shè)為0.02，結(jié)果有完全匹配：7；模糊匹配：130。再進(jìn)行基線比較，發(fā)現(xiàn)ICU比例、肝功能仍存在差異，結(jié)合回歸分析結(jié)果，認(rèn)為這兩個(gè)因素對(duì)預(yù)后無(wú)影響，非混雜因素。

表4 重要一般資料比較

表5 混雜因素分析

2.4 兩組膿毒癥發(fā)生概率比較 見(jiàn)表6。匹配前，熱毒寧組發(fā)生率（2.2%）明顯低于對(duì)照組（7.4%），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.233，P=0.022）。經(jīng)過(guò)傾向性匹配后，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.147，P=0.702），提示早期運(yùn)用熱毒寧注射液無(wú)減少中低危CAP院內(nèi)發(fā)生膿毒癥的相關(guān)優(yōu)勢(shì)。

表6 兩組膿毒癥發(fā)生概率比較［n（%）］

2.5 兩組最終療效比較 見(jiàn)表7。匹配前，熱毒寧組臨床有效率明顯高于對(duì)照組，死亡率低于對(duì)照組（χ2=29.634，P<0.001）；匹配后，熱毒寧組與對(duì)照組相比，同樣具有臨床療效優(yōu)勢(shì)（χ2=8.009，P=0.046）。

表7 兩組最終療效比較［n（%）］

3 討論

CAP作為肺部感染的主要疾病，分為普通肺炎與重癥肺炎，目前及早控制感染的理念深入臨床，其中大多數(shù)住院病患為輕度普通型肺炎，并且隨著抗感染藥物與非抗生素治療方案的不斷優(yōu)化，大部分的肺炎可得到及時(shí)有效地控制與治愈，但仍舊有部分肺炎難以控制，在病程中因?yàn)轶w內(nèi)免疫反應(yīng)的過(guò)度刺激而發(fā)生膿毒癥，對(duì)其他器官系統(tǒng)造成進(jìn)一步的損傷，甚至進(jìn)一步合并重癥肺炎及抗感染休克［10］。而關(guān)于早期CAP相關(guān)危險(xiǎn)程度劃分與預(yù)后預(yù)測(cè)的評(píng)分中，PSI評(píng)分是目前較為公認(rèn)的、詳細(xì)全面的評(píng)分系統(tǒng)［11］，由年齡、基礎(chǔ)疾病、生命體征及實(shí)驗(yàn)室檢查4個(gè)部分組成，認(rèn)為PSI評(píng)分<90分為低?；颊叩呐袛鄻?biāo)準(zhǔn)，90≤評(píng)分≤130為中危標(biāo)準(zhǔn)，可對(duì)CAP住院死亡風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后進(jìn)行全面評(píng)估。于是本研究以PSI評(píng)分為主要?jiǎng)澐煮w系，并發(fā)現(xiàn)針對(duì)中低危的CAP住院患者，入院時(shí)PSI評(píng)分更高，合并低氧血癥的患者更易發(fā)生膿毒血癥，而早期的中醫(yī)藥辨證治療可降低膿毒血癥的發(fā)生，這也與目前中醫(yī)藥在膿毒癥各個(gè)階段的治療所發(fā)揮的重要作用相似［12］。而對(duì)于年齡≥65歲、合并低蛋白血癥、肝功能不全、腎功能不全、入住ICU的人群或許也有更高的膿毒癥發(fā)生危險(xiǎn)。熱毒寧注射液的早期治療也可能減輕膿毒癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，但在本次研究中仍存在一定的爭(zhēng)議，有待于進(jìn)一步的研究。目前也有部分的研究發(fā)現(xiàn)年齡為影響相關(guān)疾病發(fā)生膿毒癥的因素［13］，與本次的研究類(lèi)似。也有研究發(fā)現(xiàn)女性的泌尿系統(tǒng)感染是發(fā)生膿毒癥的因素［14］，與本次研究結(jié)果不一致。但結(jié)合目前臨床經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于高齡、低蛋白、肝腎功能不全、入住ICU的患者，要更加警惕膿毒癥的發(fā)生，并不斷地動(dòng)態(tài)觀察與檢測(cè)。

熱毒寧注射液作為清熱解毒透邪的代表注射液，目前在呼吸道感染相關(guān)疾病方面得到了越發(fā)廣泛的運(yùn)用［15-16］，并且在新冠肺炎的治療指南中得到了一定的推進(jìn)［17］，同時(shí)也逐步參與到膿毒癥的臨床治療中，并取得了一定的療效［18］。最新的基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)熱毒寧注射液及其有效成分黃體酮苷可通過(guò)抑制HMGB1/TLR4/核因子-κB/MAPKs信號(hào)通路發(fā)揮治療作用［5］，并在《中國(guó)膿毒癥早期預(yù)防與阻斷急診專家共識(shí)》中得到推薦［2］。而熱毒寧注射液中金銀花、梔子、青蒿的有效成分對(duì)于膿毒癥均有一定的拮抗作用［19-20］。本次研究經(jīng)過(guò)匹配后，熱毒寧注射液可加速CAP的臨床治愈，減少最終死亡率，促進(jìn)肺炎的康復(fù)，但在阻斷膿毒癥方面并無(wú)明顯的優(yōu)勢(shì)，這可能與熱毒寧注射液重在控制急性期的外邪熱毒，但對(duì)于病程中免疫力的遠(yuǎn)期調(diào)控存在一定的局限，并且膿毒癥的發(fā)生影響因素眾多，與凝血、免疫等多種機(jī)制相關(guān)，難以通過(guò)單一功效的中藥注射液去早期阻斷膿毒癥發(fā)生，需要更加綜合、多元化的治療在早期積極地治療與阻斷。

本次研究通過(guò)回顧性的研究，在客觀真實(shí)的事件中挖掘了1 118例中低危CAP住院患者的資料，結(jié)合基礎(chǔ)肺部感染嚴(yán)重度評(píng)分來(lái)劃分患者的感染分層，并記錄病程中發(fā)生膿毒癥的情況與最終臨床療效，以評(píng)估熱毒寧注射液早期運(yùn)用在阻斷膿毒癥方面的優(yōu)勢(shì)。最終發(fā)現(xiàn)熱毒寧注射液存在感染控制的療效優(yōu)勢(shì)，但并未在膿毒癥的阻斷中體現(xiàn)優(yōu)勢(shì)，這或許與本次研究的局限性相關(guān)?；仡櫺苑治鰺o(wú)客觀的隨機(jī)、對(duì)照因素，并且所收集的臨床信息有限，僅僅集中于患者的中西醫(yī)基礎(chǔ)病情與肺部嚴(yán)重度評(píng)分，缺乏更多更細(xì)致的血清學(xué)結(jié)果、治療干預(yù)措施、更全面的病情評(píng)分，這是在下一步前瞻性研究中需要不斷地完善，同時(shí)應(yīng)開(kāi)展相關(guān)機(jī)制和聯(lián)合治療干預(yù)措施的研究。