中醫(yī)治療心力衰竭利尿劑抵抗的研究進(jìn)展?

宋欣瑜 張治祥 魏明明 趙明君 任耀龍△

（1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽 712046；2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 咸陽 712046）

心力衰竭（HF）指由器質(zhì)性心臟病進(jìn)一步發(fā)展出現(xiàn)血流動力學(xué)負(fù)荷過重，神經(jīng)體液改變，進(jìn)而導(dǎo)致心肌重塑和功能異常，是各種心血管疾病進(jìn)展的終末階段及高死亡率的主要原因。利尿劑是臨床治療HF的基石藥物，能夠改變HF進(jìn)程并改善癥狀。因此合理應(yīng)用利尿劑是HF治療取得療效的關(guān)鍵和基礎(chǔ)，有液體潴留癥狀的HF患者均應(yīng)使用利尿劑［1］，但治療效果受到利尿劑抵抗的挑戰(zhàn)。利尿劑抵抗尚無統(tǒng)一定義，臨床上通常定義為盡管使用了適當(dāng)?shù)幕虿粩嘣黾永騽﹦┝?，但仍無法有效減輕水腫［2］。利尿劑抵抗的發(fā)生率可達(dá)20%～50%［3］，并且該類患者近、遠(yuǎn)期死亡率明顯增高［4］，因此利尿劑抵抗仍是HF治療過程中面臨的一個難題。中醫(yī)范疇中暫無“利尿劑抵抗”一說，目前多將其歸屬于“心水”“痰飲”“水腫”等疾病范疇。近年來中醫(yī)治療HF利尿劑抵抗取得了一定進(jìn)展，中醫(yī)立足經(jīng)典醫(yī)籍，重在辨證施治，臨床常根據(jù)患者不同臨床癥狀給予不同中醫(yī)特色療法，收效甚佳。因此，本文對HF利尿劑抵抗中醫(yī)臨床研究做一歸納總結(jié)，以為中醫(yī)治療HF利尿劑抵抗提供依據(jù)。

1 病因病機(jī)

醫(yī)家們關(guān)于HF利尿劑抵抗的病機(jī)認(rèn)識總結(jié)于“水腫”“痰飲”“癃閉”等癥狀相似性疾病。目前多認(rèn)為HF利尿劑抵抗主因年老、飲食、情志、外邪等病因?qū)е滦闹庩柼澨?，氣血生化運(yùn)行失司，進(jìn)一步遷延致脾腎等臟腑陰陽不足，致使痰濁、血瘀、水飲等病理產(chǎn)物壅塞三焦及經(jīng)絡(luò)。本病病位在心，而本在腎，涉及肺脾等臟腑［5］。

對于HF利尿劑抵抗，根據(jù)文獻(xiàn)記載及眾多醫(yī)家學(xué)者提出心腎陽虛、脾腎陽虛、氣陰兩虛，氣虛血瘀為其主要發(fā)病原因。1）心腎陽虛。唐署華教授認(rèn)為心力衰患者合并利尿劑抵抗病機(jī)通常為心腎陽虛，水濕泛溢所致［6］；心主火，其性主動，腎主水，其性主靜，心火須下降于腎，與腎陽溫煦腎陰，腎水須上濟(jì)于心陰，與心陰共同滋養(yǎng)心陽，心力衰竭患者日久則心氣（陽）不足，致腎之陰陽失衡，水火難以相濟(jì)，氣化功能失調(diào)，進(jìn)而水濕泛溢。2）脾腎陽虛。醫(yī)家認(rèn)為心力衰竭患者初起以心氣虛損為主，當(dāng)疾病進(jìn)展至中晚期則會合并利尿劑抵抗，此時脾腎陽虛則作為主要病機(jī)，陽虛則水液氣化失司，水濕停聚，飲溢四周［7］。于凱成教授從機(jī)體整體辨析本病病機(jī)后提出“心病五臟相關(guān)論”，即HF利尿劑抵抗病機(jī)不僅在于心之陰陽虧虛所致，脾腎之陰陽俱損在病機(jī)的演變中同樣至關(guān)重要，脾陽虛損后天生化不足，則生內(nèi)寒，機(jī)體失于溫煦，則見心悸，氣短等癥。腎陽虛衰，則全身畏寒喜暖，氣化失司，進(jìn)一步遷延導(dǎo)致心腎不交，心陽無以制約腎水而見喘促，水腫，尿少等癥，即本病為臟腑陰陽互為整體而非以心之陰陽所主。3）氣陰兩虛。閆安平等研究認(rèn)為本病病機(jī)屬動態(tài)演變，由淺入深。初期心之氣血虛損，血脈不行，隨著病情的深入，逐漸發(fā)展為氣陰兩虛，并以此病機(jī)貫穿始終。陰陽互根互用，心陰不足，心陽式微，陽氣虧虛則水飲運(yùn)化失職，導(dǎo)致水液停聚，泛溢周身則為水腫［8］。4）氣虛血瘀。此外，醫(yī)家認(rèn)為本病遷延日久，心氣虧虛，血運(yùn)無力則化為瘀血；同時心陽衰微，陽虛水泛，久而瘀水膠著，日久成毒，即氣虛血瘀也為本病的重要病機(jī)，并提出虛、瘀、水、毒為本病的辨證要點［9-10］。

綜上，本病病性屬本虛標(biāo)實，虛實夾雜，本以心脾腎陽虛為主，標(biāo)以痰濁，瘀血，水飲為主。其基本病機(jī)較為復(fù)雜，總結(jié)來看主要為心之氣血不足，遷延日久，導(dǎo)致心脾腎三臟之陽虧損，久而陰液失于運(yùn)化，水火相濟(jì)失調(diào)，水飲泛溢于下焦，小便不通，其中血瘀痰飲則作為病理產(chǎn)物為本病病機(jī)發(fā)展的中心環(huán)節(jié)［11］。

2 辨證分型及治則治法

中醫(yī)對于HF利尿劑抵抗中醫(yī)證型分類較多，通過現(xiàn)有臨床證候四診合參以及病因病機(jī)探析，歸納總結(jié)發(fā)現(xiàn)本病最常見的中醫(yī)證型為氣虛血瘀證、血瘀痰濁證、陽虛水飲證、陰虛證［12］。1）氣虛血瘀證。心陽虛衰，心氣不足，心血鼓動無力，則血脈不暢，淤阻脈道，進(jìn)而引起津液輸布障礙，導(dǎo)致水飲停聚，同時水飲停聚加重瘀血阻滯，瘀水膠結(jié)，因此治療HF利尿劑抵抗氣虛血瘀證患者應(yīng)以益氣活血、化瘀利水為法，治療水腫的同時注重補(bǔ)氣活血。2）血瘀痰濁證。當(dāng)形成瘀血后，津液輸布障礙進(jìn)一步遷延，導(dǎo)致津液凝聚而成痰濁，此時治宜健脾化痰，理氣利水［13-14］，此治則重視瘀血痰濁的治療，脾氣健運(yùn)則痰濁無以停聚，同時活血益氣以通調(diào)脈道，再兼以溫陽利水，則其病癥漸消。3）陽虛水飲證。在HF利尿劑抵抗的病機(jī)演變中，陽氣虛衰受到重視，主要為心脾腎三臟陽氣虧虛，心陽虛衰，難以下濟(jì)腎陽以溫煦水飲，脾陽不足則輸布津液功能失調(diào)，水飲停留心臟及泛溢周身，因此醫(yī)家皆主張溫陽利水治法，提出溫陽則水飲得消，利水則陽氣得通，其代表方有真武湯、五苓散、苓桂術(shù)甘湯等［15-16］。4）陰虛證。由于心衰患者多為年老體虛者，其陰液漸衰，且長期使用利尿劑導(dǎo)致陰津損耗，則出現(xiàn)陰液虛損，虛火漸旺之病機(jī)，津血同源，虛火灼傷津液導(dǎo)致脈道虧損，瘀血阻滯，成陰虛水停之證，臨床醫(yī)家見此證多以滋陰利水為法，其多選用養(yǎng)陰生津之藥，是故陰液得以滋養(yǎng)，脈道得以通利，水飲則消［17］。

3 中醫(yī)藥臨床治療

近年來關(guān)于中醫(yī)藥治療HF利尿劑抵抗的研究已取得了一定的成效，中醫(yī)藥歷史悠久，源遠(yuǎn)流長，中醫(yī)治療HF利尿劑抵抗立足經(jīng)典醫(yī)籍，基于整體觀念，辨證論治，常獲療效。目前臨床多以中藥復(fù)方為主，兼有中成藥、穴位貼敷、中藥外治法等特色療法，臨床療效顯著，同時可降低西醫(yī)藥副作用，改善患者預(yù)后。

3.1 中藥復(fù)方 孫靜怡［18］治療66例HF利尿劑抵抗陽虛水泛證患者，治療組以溫陽化氣，利水消腫為法，選用苓桂真武湯，對照組予以西醫(yī)常規(guī)治療，研究發(fā)現(xiàn)治療組能夠有效改善利尿劑抵抗急性HF患者癥狀，增加24 h尿量。楊雪卿等［19］認(rèn)為本病病機(jī)主要為“絡(luò)風(fēng)內(nèi)動”，因此提出“益氣溫陽，活血利水，祛風(fēng)通絡(luò)”治法，選用團(tuán)隊自擬方絡(luò)風(fēng)寧2號方（徐長卿15 g，防己15 g，鹿銜草9 g，黨參30 g，炙黃芪30 g，黑附子12 g，桂枝15 g，丹參30 g，茯苓30 g，澤瀉12 g，炒白術(shù)12 g，砂仁9 g，木香6 g，陳皮15 g，檀香9 g，葶藶子9 g，炒杏仁10 g，清半夏12 g）治療利尿劑抵抗HF患者，研究顯示治療組24 h尿量、體質(zhì)量、NT-proBNP等指標(biāo)改善程度明顯優(yōu)于對照組，患者心功能得到顯著改善，臨床安全性良好。于江等［20］選用真武湯加味治療急性HF利尿劑抵抗陽虛水泛證，治療組與對照組比較顯示能夠顯著增加尿量，改善患者心功能及預(yù)后。林冰等［21］治療本病采用化氣活血利水法，選方保元湯合血府逐瘀湯加減，隨訪28 d后研究發(fā)現(xiàn)治療組可顯著降低AngⅡ，醛固酮水平，提高利尿劑臨床應(yīng)答效果，改善癥狀。高蕊等［22］運(yùn)用加味苓桂術(shù)甘湯治療辨證為腎虛血瘀型利尿劑抵抗HF患者，研究發(fā)現(xiàn)治療組在增加尿量，改善心功能方面顯著優(yōu)于對照組，療效可觀。張成英等［23］應(yīng)用瀉肺利水法，選用協(xié)定處方心衰3號方（黃芪20 g，太子參15 g，茯苓皮10 g，茯苓10 g，炮附子5 g，桂枝10 g，仙茅10 g，葶藶子10 g，澤瀉10 g，炒棗仁15 g，枳殼10 g，益母草10 g，水紅花子10 g，防己10 g）治療慢性HF利尿劑抵抗患者，研究顯示患者尿量明顯增加，進(jìn)一步通過機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)該協(xié)定處方可抑制炎性因子產(chǎn)生，改善心肌收縮功能，進(jìn)而改善HF利尿劑抵抗患者心功能及臨床癥狀。

目前中藥復(fù)方治療HF利尿劑抵抗臨床醫(yī)家處方各有特色，然總結(jié)醫(yī)家組方法則，皆重在溫陽行氣，活血利水，同時可兼以化瘀，瀉肺，滋陰等法。中藥復(fù)方治療HF利尿劑抵抗臨床療效顯著，能夠有效提升患者生活質(zhì)量，改善遠(yuǎn)期預(yù)后，但因缺乏大規(guī)模循證依據(jù)，臨床普及有限，未來將在中醫(yī)理論指導(dǎo)下開展大規(guī)模臨床研究及實驗，以更好指導(dǎo)臨床。

3.2 中成藥及中藥制劑 譚春江等［24］選取74例HF利尿劑抵抗患者辨證為脾腎陽虛患者，治療組予以心水通膠囊，對照組采取西醫(yī)常規(guī)治療，隨訪2周后研究顯示治療組較對照組日尿量明顯增加，同時可改善患者左室射血功能分?jǐn)?shù)，能夠有效緩解臨床癥狀。芪藶強(qiáng)心膠囊具有益氣溫陽，活血通絡(luò)，利水消腫之作用，其多運(yùn)用于HF利尿劑抵抗陽虛水泛證。臨床研究［25］顯示芪藶強(qiáng)心膠囊可以增加HF患者尿量，顯著改善心功能。此外，中藥注射液治療HF利尿劑抵抗具有一定療效。仝淼等［26］運(yùn)用心脈隆注射液聯(lián)合芪紅膠囊治療難治性HF利尿劑抵抗患者，研究發(fā)現(xiàn)患者中醫(yī)證候評分明顯改善，尿量增加，心功能得到改善。中成藥具有經(jīng)濟(jì)，攜帶便捷，療效確切等優(yōu)勢，在中醫(yī)理論指導(dǎo)下辨證施治于臨床，患者接受程度高，應(yīng)用廣泛，但因其相關(guān)研究報道較少，現(xiàn)有臨床研究樣本量不足，臨床參考局限，未來需要大樣本臨床數(shù)據(jù)支持，完善中醫(yī)療效評價體系。

3.3 外治法 劉紅霞等［27］運(yùn)用穴位貼敷（芫花、甘遂、大戟各等份研粉姜汁調(diào)制）治療72例HF利尿劑抵抗患者，治療組選穴：神闕、水分、陰陵泉、腎俞（雙側(cè)），對照組予以西醫(yī)常規(guī)治療，研究發(fā)現(xiàn)穴位貼敷組臨床療效顯著，利尿效果良好，可有效改善患者癥狀，改善心功能。其選穴皆有利水消腫作用，貼敷藥物以十棗湯為基礎(chǔ)方，專攻逐胸脅臟腑之水飲，故療效可觀。同時劉紅霞等在此基礎(chǔ)上研究發(fā)現(xiàn)［28］，相同貼敷藥物取穴不同時期療效亦不同。劉宇等［29］運(yùn)用心水消顆粒聯(lián)合利水貼（香附40 g，桂枝40 g，萊菔子40 g，白胡椒粉50 g，蔥白50 g）治療慢性HF利尿劑抵抗患者，與對照組相比，治療組日尿量、心功能及中醫(yī)證候評分均顯著改善。丁永勇等［30］運(yùn)用隔姜灸治療利尿劑抵抗HF陽虛水泛證患者，結(jié)果顯示治療組較對照可顯著增加尿量，改善患者心功能，且無不良反應(yīng)。常立萍等［31］研究運(yùn)用神闕穴超聲導(dǎo)入法治療HF患者利尿劑抵抗，結(jié)果表明治療組BNP水平，臨床癥狀，心功能均得到顯著改善。中醫(yī)外治法通過經(jīng)絡(luò)調(diào)節(jié)，平衡氣血，利尿消腫，具有便捷實用，方便經(jīng)濟(jì)，患者接受程度，臨床療效確切等優(yōu)勢，作為中醫(yī)藥重要輔助治療手段，其在中藥復(fù)方及中成藥基礎(chǔ)上運(yùn)用時可取得滿意療效，未來應(yīng)在臨床中積極推廣。

中醫(yī)藥治療HF利尿劑抵抗確實療效顯著，同時能夠改善預(yù)后、降低患者的再住院率，且較少發(fā)生副作用，可有效彌補(bǔ)西醫(yī)藥效率低下，副作用等不足。但目前中醫(yī)藥研究對于HF利尿劑抵抗暫無統(tǒng)一療效判定標(biāo)準(zhǔn)，且缺乏大規(guī)模的臨床試驗來明確作用機(jī)制。未來仍需進(jìn)一步完善建立完整中醫(yī)診療評價體系，并結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科技技術(shù)進(jìn)行規(guī)范的試驗研究以指導(dǎo)中醫(yī)診療。

4 結(jié) 語

HF利尿劑抵抗仍是目前臨床治療中未徹底解決的一大難題，隨著認(rèn)識的深入，本病發(fā)病率逐年上升，目前利尿劑抵抗已經(jīng)作為HF患者死亡的獨(dú)立危險因素之一，臨床干預(yù)具有重要意義。近年來中醫(yī)藥治療本病逐漸受到重視，中醫(yī)立足經(jīng)典，基于整體，多靶點調(diào)控，在改善患者癥狀及臨床預(yù)后方面具有確切療效，然而臨床應(yīng)用中卻也存在一定不足和局限，首先中醫(yī)臨床研究缺乏以終點事件為療效指標(biāo)的遠(yuǎn)期預(yù)后研究，且缺乏中藥治療HF利尿劑抵抗的機(jī)制研究；其次，現(xiàn)有中醫(yī)藥臨床研究多為小規(guī)模，小樣本研究，且臨床中醫(yī)辨證分型及治療體系方面缺乏系統(tǒng)中醫(yī)診療規(guī)范，療效缺乏統(tǒng)一評判標(biāo)準(zhǔn)。鑒于此，中醫(yī)藥治療HF利尿劑抵抗應(yīng)做更深入的探討，回顧既往經(jīng)典醫(yī)籍，開展多中心，大樣本臨床研究，輔助現(xiàn)代科技及手段制定規(guī)范中醫(yī)診療指南，為充分體現(xiàn)中醫(yī)藥治療優(yōu)勢提供理論基礎(chǔ)及科學(xué)依據(jù)，未來HF利尿劑抵抗中醫(yī)藥治療必有廣闊前景。