PD-1抑制劑聯(lián)合安羅替尼治療化療后進(jìn)展的晚期食管鱗狀細(xì)胞癌的回顧性研究*

葛青青 石變 高啟龍 劉鶯

食管癌是消化系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，發(fā)病率和死亡率分別位居惡性腫瘤的第7位和第6位[1]。鱗狀細(xì)胞癌和腺癌是其主要病理類型[2]。我國(guó)是食管癌的高發(fā)地區(qū)，新發(fā)和死亡病例約占全球一半以上，90%以上為食管鱗狀細(xì)胞(esophageal squamous cell carcinoma , ESCC)，5年生存率僅30%～40%[3-4]。60%～70%的患者在診斷時(shí)已是不可切除局部晚期或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[5]，失去手術(shù)根治的機(jī)會(huì)，只能選擇放化療，但是治療效果仍然不能讓人滿意。因此，現(xiàn)在亟需新的治療策略來(lái)提高晚期ESCC的療效和預(yù)后。

近年有研究表明，免疫檢查點(diǎn)抑制劑和抗血管生成藥物聯(lián)合使用有可能發(fā)揮協(xié)同作用[6]，并已經(jīng)在多種實(shí)體瘤中取得陽(yáng)性結(jié)果[7-10]。目前PD-1單抗聯(lián)合抗VEGF抑制劑在晚期ESCC中的數(shù)據(jù)非常有限，僅有個(gè)別的病例報(bào)道和一項(xiàng)卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼的小樣本研究獲得理想結(jié)果[11-13]。因此本研究嘗試在臨床中將PD-1抑制劑與安羅替尼聯(lián)合進(jìn)行后線晚期ESCC的治療，并且取得一定的療效。本研究回顧性分析了2019年3月至2021年7月鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院63例接受PD-1抑制劑聯(lián)合安羅替尼治療晚期ESCC的療效和安全性，為免疫聯(lián)合抗血管生成藥物治療晚期ESCC提供更為充分的臨床數(shù)據(jù)。

1 材料與方法

1.1 患者入組標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

2019年3月至2021年7月共97例晚期ESCC患者于本院接受PD-1單抗聯(lián)合安羅替尼治療，按入排標(biāo)準(zhǔn)排除34例，排除原因多為患者失訪，最終入組63例。入組標(biāo)準(zhǔn)：1）年齡為18～80歲；2）經(jīng)過(guò)病理學(xué)確診為ESCC，且已為局部晚期不可切除或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；3）既往接受紫杉類/氟尿嘧啶類+鉑類為標(biāo)準(zhǔn)一線化療或根治性同步放化療后，影像學(xué)提示疾病進(jìn)展；4）ECOG評(píng)分≤1分；5）根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) RECIST1.1[14]，至少有1個(gè)可測(cè)量病灶；6）預(yù)期生存期≥12周；7）心臟、肝臟及腎臟功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）5年內(nèi)已確診為其他惡性腫瘤；2）已發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移；3）任何活動(dòng)性自身免疫病或自身免疫疾病史；4）高血壓未得到控制；5）間質(zhì)性肺炎或活動(dòng)性非感染性肺炎病史；6）肝腎功能不全。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 入組的晚期ESCC患者均接受PD-1抑制劑聯(lián)合安羅替尼治療，其中PD-1抑制劑包括卡瑞利珠單抗（35例）、特瑞普利單抗（17例）、信迪利單抗（11例）。PD-1抑制劑用藥劑量及時(shí)間為卡瑞利珠單抗或信迪利單抗200 mg、特瑞普利單抗240 mg靜脈滴注第1天；安羅替尼12 mg 每日1次，第1～14天；PD-1抑制劑及安羅替尼均以3周（21天）為1個(gè)治療周期。直至疾病進(jìn)展或不能耐受或死亡。

1.2.2 療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)，療效評(píng)估可分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progression disease，PD）。PFS定義為從第一次接受PD-1抑制劑聯(lián)合安羅替尼治療的時(shí)間至首次記錄到腫瘤客觀進(jìn)展的時(shí)間，或無(wú)明顯疾病進(jìn)展證據(jù)而因任何原因?qū)е滤劳龅臅r(shí)間。OS定義為從首次接受PD-1抑制劑聯(lián)合安羅替尼治療的時(shí)間至因任何原因?qū)е滤劳龅臅r(shí)間。ORR=（CR+PR）/總例數(shù)×100%，DCR=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。治療期間應(yīng)注意監(jiān)測(cè)患者的血壓、血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血糖、血脂、血脂肪酶、淀粉酶、心肌酶、腎上腺皮質(zhì)功能、甲狀腺功能、凝血功能等。根據(jù)CTCAE5.0標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行不良事件評(píng)估。末次隨訪時(shí)間截止至2021年11月 30日。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 26.0版統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和率（%）表示。運(yùn)用Kaplan-Meier生存分析方法分析PFS和OS，并繪制PFS、OS生存曲線及腫瘤退縮瀑布圖。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床病理特征

2019年3月至2021年7月，共入組63例晚期轉(zhuǎn)移性ESCC患者，其中男性50例（79%），女性13例（21%），中位年齡為65（38～80）歲。根據(jù)腫瘤部位，頸段及胸上段食管癌12例（19%），胸中段34例（54%），胸下段及腹段17例（27%）。入組患者在應(yīng)用PD-1抑制劑聯(lián)合安羅替尼治療前均有淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移58例（92%）、肺轉(zhuǎn)移24例（38%）、肝轉(zhuǎn)移18例（29%）、骨轉(zhuǎn)移9例（14%）。25例（40%）接受過(guò)食管癌根治術(shù)，31例（49%）接受過(guò)放射治療。所有患者均可進(jìn)行療效評(píng)價(jià)及不良反應(yīng)評(píng)估。入組患者基線特征見(jiàn)表1。

表1 ESCC患者基線特征

2.2 療效及生存

截至2021年11月，20例（32%）晚期ESCC患者完成至少8個(gè)周期的治療，24例（38%）由于疾病進(jìn)展或不能耐受等原因接受了≤4個(gè)周期的治療，治療周期中位數(shù)為5（1～27）個(gè)周期。根據(jù) RECIST1.1 實(shí)體瘤臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，未觀察到CR患者，達(dá)到PR 9例（14.3%），SD為35例（55.5%），19例（30.2%） 發(fā)生PD，其中17例（27.0%）已死亡。ORR為14.3%，DCR為69.8%，治療療效見(jiàn)表2。mPFS為7.1個(gè)月（95%CI：4.3～9.9），PFS生存曲線函數(shù)、腫瘤退縮瀑布圖分別見(jiàn)圖1～2。mOS尚未達(dá)到。

表2 有效性分析

2.3 不良反應(yīng)

根據(jù)CTCAE5.0不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，與治療相關(guān)的不良反應(yīng)主要為：乏力31例（49.2%）、甲狀腺功能減退29例（46.0%）、高血壓24例（38.1%）、惡心和嘔吐22例（34.9%）、手足綜合征21例（33.3%）、皮疹20例（31.7%）。3級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為25.4%，出血及穿孔3例（4.8%）、間質(zhì)性肺炎2例（3.2%）、甲狀腺功能減退2例（3.2%）、免疫心肌炎1例（1.6%）、皮疹1例（1.6%）、腹瀉1例（1.6%）等。尚未觀察到4級(jí)及以上治療相關(guān)不良反應(yīng)事件的發(fā)生。治療相關(guān)的不良事件見(jiàn)表3。

3 討論

PD-1抑制劑與抗血管生成藥物聯(lián)合應(yīng)用有望為轉(zhuǎn)移性ESCC患者提供更好的治療效果，成為當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。

早在1971年，F(xiàn)olkman教授就提出“腫瘤的生長(zhǎng)依賴于腫瘤血管的形成”的觀點(diǎn)，目前“抗腫瘤血管生成”已是治療腫瘤的一種重要方法[15]。在先前研究的基礎(chǔ)上，已經(jīng)有多種抗血管生成藥物進(jìn)入臨床，如國(guó)產(chǎn)小分子血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2（VEGFR-2）抑制劑甲磺酸阿帕替尼、小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑安羅替尼等。Li等[16]在一項(xiàng)回顧性研究中評(píng)估阿帕替尼在一線/一線治療失敗后對(duì)晚期ESCC的療效，ORR和DCR分別為24.2%和74.2%，mPFS和mOS分別為115天和209天。Huang等[17]進(jìn)行的NCT02649361研究中評(píng)估了安羅替尼單藥治療化療后進(jìn)展的ESCC患者的療效及安全性，其結(jié)果提示安羅替尼單藥組mPFS為3.0個(gè)月，ORR和DCR分別為7.3 %和64%。關(guān)于ESCC后線治療PD-1抑制劑的相關(guān)研究，如KEYNOTE-028研究中，帕博利珠單抗用于標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的 PD-L1 表達(dá)陽(yáng)性（PD-L1 表達(dá)水平>1%）的食管癌及食管胃結(jié)合部癌患者，其mPFS為1.8個(gè)月（95% CI：1.7～2.9），ORR和DCR分別為30%和69%[18]。ATTRACTION-3研究中，納武利尤單抗治療化療后進(jìn)展的食管鱗癌患者的mPFS為1.7個(gè)月（95% CI：1.5～2.7），ORR和DCR分別為19%和37%[19]；ESCORT研究顯示，卡瑞利珠單抗單藥治療標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的食管鱗癌患者mPFS為1.9個(gè)月（95% CI：1.9～2.4），ORR和DCR分別為20.2%和44.7%[20]。關(guān)于PD-1抑制劑和抗血管生成藥物聯(lián)合治療的相關(guān)研究，如Meng等[13]進(jìn)行的一項(xiàng)卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼作為二線方案治療晚期ESCC的Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT03736863）顯示，mPFS為 6.8個(gè)月（95% CI：3.8～10.4），ORR為34.6%，DCR為78.8%。

表3 PD-1抑制劑聯(lián)合安羅替尼治療ESCC不良反應(yīng) 例（%）

本研究是一項(xiàng)小樣本、單中心、回顧性分析PD-1抑制劑聯(lián)合安羅替尼治療晚期ESCC的研究，結(jié)果顯示mPFS為7.1個(gè)月（95%CI：4.3～9.9），ORR和DCR分別為14.3%和69.8%，mOS目前正在進(jìn)一步隨訪中。本文研究與上述安羅替尼單藥治療晚期ESCC的研究結(jié)果相比，mPFS得到延長(zhǎng)（7.1個(gè)月 vs.3.0個(gè)月），提高了ORR（14.9% vs. 7.3%）和DCR（69.8% vs. 64%）；與阿帕替尼單藥的回顧性研究相比，擁有更長(zhǎng)的mPFS；與KEYNOTE-028、ATTRACTION-3、ESCORT研究中PD-1抑制劑單藥治療轉(zhuǎn)移性ESCC相比，有更好的mPFS和DCR。免疫治療和抗血管生成治療可能存在協(xié)同作用。其可能的作用機(jī)制是：抗血管生成藥物主要是通過(guò)阻斷缺氧條件中活躍的VEGF/VEGFR信號(hào)通路來(lái)實(shí)現(xiàn)抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的，一方面可以通過(guò)促進(jìn)抗原呈遞并激活細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和遷徙，緩解其免疫抑制狀態(tài)，促使腫瘤血管正?；?，增強(qiáng)免疫治療的療效[21]；另一方面，PD-1抑制劑可以通過(guò)激活效應(yīng)T細(xì)胞、上調(diào)IFN-γ的分泌，使腫瘤血管正?；?，從而促進(jìn)抗血管生成藥物發(fā)揮作用[22]。本研究與NCT03736863研究中卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼二線治療晚期ESCC結(jié)果相比mPFS稍高，但ORR和DCR均較其低，可能由于本研究為回顧性研究，入組患者的治療線數(shù)及應(yīng)用的PD-1抑制劑均未進(jìn)一步篩選，而三種PD-1單抗在分子結(jié)構(gòu)上仍有不同，包括半衰期、抗體結(jié)合等，抗血管生成藥物安羅替尼、阿帕替尼對(duì)晚期ESCC療效也不盡相同。綜上所述，PD-1單抗聯(lián)合安羅替尼在晚期化療后進(jìn)展的ESCC治療中顯示出顯著的療效，可能優(yōu)于PD-1抑制劑或安羅替尼單藥。

本研究中PD-1抑制劑聯(lián)合安羅替尼的安全性與其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑和抗血管生成藥物的安全性一致。本文研究中大多數(shù)不良反應(yīng)事件都是可控，絕大多數(shù)為1～2級(jí)，3級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為25.4%，其中有3例（4.8%）因不能耐受3級(jí)乏力、胃腸道反應(yīng)停用安羅替尼，2例（3.2%）因出現(xiàn)食管縱膈瘺終止治療，2例（3.2%）因間質(zhì)性肺炎停用PD-1抑制劑，1例（1.6%）因免疫性心肌炎終止治療。皮疹多發(fā)生在開(kāi)始治療的前2個(gè)周期內(nèi)，甲狀腺功能減退多出現(xiàn)在聯(lián)合治療后1～2個(gè)月；在發(fā)生間質(zhì)性肺炎的患者中，1例發(fā)生在治療后3個(gè)月，2例發(fā)生在治療后8～10個(gè)月。在臨床試驗(yàn)NCT03736863中，85% 的晚期ESCC患者在接受卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療后出現(xiàn)治療相關(guān)不良事件，其中 44% 發(fā)生了 3 級(jí)不良反應(yīng)，沒(méi)有與治療相關(guān)的死亡事件發(fā)生[13]；在卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療化療失敗后進(jìn)展的晚期宮頸癌的臨床試驗(yàn)NCT03816553中，95.6%在接受治療后出現(xiàn)治療相關(guān)不良事件，其中71.1% 發(fā)生了3或4級(jí)不良反應(yīng)，沒(méi)有發(fā)生與治療相關(guān)的死亡事件[9]。有研究提示，與安羅替尼相比，阿帕替尼3～4級(jí)不良事件發(fā)生率稍高（59.7% vs. 36.7%）[16-17]。由此可見(jiàn)，卡瑞利珠聯(lián)合阿帕替尼3～4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率稍高可能大多是由阿帕替尼導(dǎo)致。以上數(shù)據(jù)表明，PD-1抑制劑聯(lián)合抗血管生成治療方案的不良事件總體可控。

綜上，PD-1抑制劑聯(lián)合安羅替尼治療晚期ESCC顯示出良好的臨床療效，且不良反應(yīng)可耐受，可作為晚期ESCC標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的一種選擇，但仍需更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)其療效及安全性。本研究樣本量較小且觀察時(shí)間有限，還需要進(jìn)一步的前瞻性研究以充分闡明其功效和不良反應(yīng)，同時(shí)期待有更多的大樣本、多中心研究結(jié)果為晚期ESCC治療提供新選擇。