三七藥酒配合西藥常規(guī)療法治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床效果觀察

劉 瀟，王偉杰，張 亮，陳 蓬，王新昌（通信作者），金付文，范永升

（1紹興市中醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 浙江 紹興 312000）

（2浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 浙江 杭州 310005）

（3浙江康恩貝制藥股份有限公司 浙江 杭州 310052）

（4云南康恩貝希陶藥業(yè)有限公司 云南 曲靖 655000）

（5潛山市官莊鎮(zhèn)衛(wèi)生院 浙江 杭州 246320）

（6浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 浙江 杭州 310053）

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis, RA）是風(fēng)濕免疫科常見的疾病，最突出的特征是手、腕、腳的對稱性疼痛和腫脹，病程的進(jìn)展可能導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能、工作能力和生活質(zhì)量的嚴(yán)重下降，給患者家庭和社會(huì)帶來了巨大的負(fù)擔(dān)。目前RA尚不能被根治，臨床上以達(dá)到疾病緩解或低疾病活動(dòng)度為治療目標(biāo)。近年來，一些研究表明長期保持每日少量飲酒的習(xí)慣，不僅能夠降低RA的發(fā)病率及疾病風(fēng)險(xiǎn)，還能改善患者生活質(zhì)量。這與傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為酒能能通血脈、御寒氣、可治風(fēng)寒痹痛、筋脈攣急等病證的觀念不謀而合。三七藥酒是云南康恩貝植物藥有限公司的上市產(chǎn)品，由云南曲靖地區(qū)老中醫(yī)袁懷珍等人治療風(fēng)濕痹證的經(jīng)驗(yàn)方基礎(chǔ)上加減而成的。本文選取45例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，探討三七藥酒治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（寒濕痹阻證、瘀血阻絡(luò)證）的臨床療效和安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年5月—2020年1月浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院收治的45例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者。最終完成試驗(yàn)的有效病例共計(jì)41例，脫落病例4例（其中1例因酒精過敏脫落，3例失訪脫落），總體病例脫落率為8.8%。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①RA西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2009年美國風(fēng)濕病協(xié)會(huì)（ACR）和歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟（EULAR）提出的RA積分制分類標(biāo)準(zhǔn)；②中醫(yī)參考2017年中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)風(fēng)濕病分會(huì)《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病證結(jié)合診療指南》中關(guān)于RA所確定的“寒濕痹阻”和“瘀血阻絡(luò)”的辨證標(biāo)準(zhǔn)；③符合中醫(yī)和西醫(yī)RA的診斷標(biāo)準(zhǔn)；④年齡18～60歲；⑤規(guī)律使用傳統(tǒng)DMARDs 3個(gè)月及以上，但仍未達(dá)到疾病緩解或低疾病活動(dòng)度；⑥知情同意，自愿受試。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)者；②近4周內(nèi)合并使用生物制劑、糖皮質(zhì)激素、非甾體抗炎藥、中藥者；③懷孕、哺乳期婦女或過敏體質(zhì)者；④合并原發(fā)性或繼發(fā)性各系統(tǒng)靶器官嚴(yán)重病變、精神病、腫瘤患者；⑤正在參加其他臨床試驗(yàn)或停止參加未滿至少30 d者；⑥研究中認(rèn)為患者存在任何不適宜進(jìn)行該試驗(yàn)的情況。其中男性7例，女性34例，年齡24～60歲，病程1～25年。本研究經(jīng)浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院倫理委員審查批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：2017-KL-071-01）。

1.2 方法

41例患者中，26例患者合并單藥甲氨蝶呤（生產(chǎn)廠家：湖南正清制藥集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H19983205，規(guī)格：2.5 mg×16粒）口服，3～4片/次、1周1次。6例患者合并單藥來氟米特（生產(chǎn)廠家：江蘇蘇州長征-欣凱制藥，國藥準(zhǔn)字：H20000550，規(guī)格：10 mg×16粒）口服，1片/次，1次/d。8例合并甲氨蝶呤、來氟米特治療。1例患者合并甲氨蝶呤、來氟米特、柳氮磺吡啶 （生產(chǎn)廠家：上海信宜天平藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H31020557，規(guī)格：0.25 g×60片）治療，口服，4片/次，2次/d。入組的41例患者在西藥常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，均給予三七藥酒治療，口服10 mL/次，2次/d，療程12周。若三七藥酒與西藥遇到同一時(shí)間服用時(shí)，應(yīng)與西藥服用間隔1 h以上為宜。合并用藥：（1）本試驗(yàn)過程中允許使用除中成藥或天然藥物以外的試驗(yàn)前已使用的治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的一線藥物，但試驗(yàn)過程中不允許改變已使用治療藥物的用法用量，不允許增加新的治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物。（2）允許使用其他合并疾病所必須繼續(xù)服用的藥物。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察治療12周后患者的疾病活動(dòng)度（DAS28評分）、生存質(zhì)量（HAQ評分）、中醫(yī)證候積分的變化、治療有效率并監(jiān)測不良反應(yīng)。療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：DAS28評分：參照EULAR療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，見表1。中醫(yī)證候積分通過尼莫地平法來評估療效：減分率=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%。臨床痊愈：減分率≥95%，臨床癥狀、體征完全或基本消失；顯效：94%≥減分率≥70%，臨床癥狀、體征改善明顯；有效：69%≥減分率≥30%，臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)；無效：30%≥減分率，臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚至加重?？傆行?（有效+顯效+臨床痊愈）例數(shù)/本組總例數(shù)×100%。HAQ評分主要通過對患者的穿衣洗漱、個(gè)人衛(wèi)生、起身、觸物、情緒等方面來評估患者的功能狀態(tài)，分值越低代表健康狀況越好。

表1 EULAR療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2.結(jié)果

2.1 治療前后疾病活動(dòng)度評分比較

與治療前相比，治療后DAS28評分降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.01），見表2。

表2 41例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者治療前后DAS28評分比較（ ± s，分）

2.2 治療前后中醫(yī)證候積分比較

與治療前相比，治療后中醫(yī)證候單項(xiàng)積分和總積分均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.01），見表3。

表3 41例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（ ± s，分）

2.3 治療前后生活質(zhì)量評分比較

與治療前相比，治療后HAQ評分降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），見表4。

表4 41例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者治療前后HAQ評分比較（ ± s，分）

2.4 治療總有效率

治療后，臨床痊愈0例，顯效3例，有效27例，無效11例，臨床總有效率73.17%（30/41）。

2.5 治療前后血常規(guī)及心、肝、腎指標(biāo)變化

治療后未有患者出現(xiàn)明顯肝、腎功能損害，有4例出現(xiàn)輕微不良反應(yīng)。治療前后血常規(guī)和心、肝、腎指標(biāo)對比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05），見表5。

表5 41例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者治療前后血常規(guī)、肝腎功能、心肌酶比較（ ± s）

表5（續(xù)）

3.討論

RA的發(fā)病十分復(fù)雜，當(dāng)前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在3個(gè)月的傳統(tǒng)抗風(fēng)濕藥治療應(yīng)答不佳的情況下，主要采用聯(lián)合生物制劑或小分子靶向藥的治療方案。然而這些藥物亦存在感染、腫瘤等風(fēng)險(xiǎn)，且價(jià)格昂貴，制約了其應(yīng)用。中醫(yī)藥在緩解RA患者癥狀，阻礙疾病進(jìn)展方面具有其獨(dú)特的優(yōu)勢。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎在中醫(yī)屬“痹病”范疇，目前認(rèn)為正虛邪實(shí)是本病的基本病機(jī)，瘀血伴隨本病的始終，既是致病因素又是病理產(chǎn)物。RA的中醫(yī)證候往往呈現(xiàn)風(fēng)寒濕熱交織、氣血肝腎虧虛、痰瘀互結(jié)的特點(diǎn)，而其中寒濕痹阻證和瘀血阻絡(luò)是RA較為常見的2種重要證候。

三七藥酒正是基于上述病機(jī)立法，方中三七，味甘、微苦，性溫，歸肝胃經(jīng)，既具有“散瘀止血，消腫止痛”功能，又具有顯著的補(bǔ)虛作用。清代趙學(xué)敏在《本草綱目拾遺》中載“人參補(bǔ)氣第一，三七補(bǔ)血第一，味同而功亦等，故稱人參三七，為中藥中之最珍貴者。”痹證既有風(fēng)寒濕邪阻滯經(jīng)絡(luò)之實(shí)，又有久病損及肝腎氣血之虛，三七活血通絡(luò)以止痛，益氣養(yǎng)血以補(bǔ)虛，二者兼顧為君藥。痹證為風(fēng)寒濕三氣雜至，閉阻經(jīng)脈氣血所致，故祛風(fēng)散寒通絡(luò)止痛為其基本治法。方中四塊瓦、葉下花為西南地區(qū)特有的草藥，功擅祛風(fēng)除濕，散瘀止痛；川烏性味辛熱苦燥，有祛風(fēng)除濕，溫經(jīng)止痛之效；全蝎、土鱉蟲搜風(fēng)剔骨，通絡(luò)止痛以為臣藥。痹證日久，氣血虧虛，肝腎不足，故當(dāng)補(bǔ)氣養(yǎng)血活血，扶助肝腎，方中當(dāng)歸、川芎、紅花、香附、蘇木、血竭、莪術(shù)、乳香、沒藥、延胡索、大血藤等眾多養(yǎng)血活血藥物，助三七養(yǎng)血散瘀通絡(luò)。補(bǔ)骨脂、淫羊藿，溫腎壯陽，五加皮強(qiáng)筋骨，助三七扶正氣，補(bǔ)肝腎，均為佐藥。牛膝苦甘酸平，入肝腎經(jīng)，具有祛瘀通絡(luò)、補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨作用，以為使藥。酒能夠助藥勢而加強(qiáng)其效力，提高療效?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中早有“湯液醪醴”的記載，所謂“醪醴”，指的就是藥酒。同時(shí)酒也是一種良好的有機(jī)溶劑，中藥的有效成分都易溶于酒中，而酒本身也具有通經(jīng)活絡(luò)的作用。全方合用具有祛風(fēng)除濕，散寒通絡(luò)，活血止痛，補(bǔ)益氣血，強(qiáng)壯筋骨的功效，可用于久病體虛之風(fēng)寒濕痹以及跌打損傷等病證。

本文結(jié)果顯示，經(jīng)三七藥酒配合西藥常規(guī)治療后，患者的DAS28評分、中醫(yī)證候積分、HAQ評分均有明顯改善，前后對比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），表明三七藥酒能在常規(guī)西藥的基礎(chǔ)上進(jìn)一步增加療效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，三七皂苷能夠抑制血小板聚集、促進(jìn)纖溶、抗炎鎮(zhèn)痛、免疫調(diào)節(jié)等藥理作用；烏頭中的烏頭堿類生物堿具有免疫抑制、抗炎鎮(zhèn)痛、強(qiáng)心、擴(kuò)血管、抗腫瘤等作用。CRP不僅是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的標(biāo)志物，而且通過促進(jìn)炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，進(jìn)而促進(jìn)了炎癥的發(fā)生和發(fā)展，從而參與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制。RA患者血液中的纖維蛋白、自身抗體等會(huì)顯著增加，致使紅細(xì)胞疊連而加快下沉速度，造成血沉升高。因此CRP和ESR都可以用于評價(jià)RA的疾病活動(dòng)性及藥物治療效?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)葉下花在改善血沉、C反應(yīng)蛋白方面療效顯著。在安全性方面，治療前后患者的白細(xì)胞、血小板、肝腎功能、心肌酶指標(biāo)未見明顯改變，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。紅細(xì)胞上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），但仍然位于正常范圍，這可能與三七藥酒中當(dāng)歸、紅花等補(bǔ)血藥有關(guān)。一共出現(xiàn)4例輕微不良事件：2例患者出現(xiàn)皮疹，1例皮疹輕微予繼續(xù)服藥，1例患者要求停藥，可能與酒精過敏有關(guān)；1例患者出現(xiàn)腳腫，考慮與疾病活動(dòng)相關(guān)；1例患者胃脘不適，囑該患者于餐中服用藥酒后無不適。試驗(yàn)結(jié)果表明三七藥酒短療程、常規(guī)劑量對患者治療安全性相對較高，且與甲氨蝶呤、來氟米特等其他西藥合用未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

綜上所述，三七藥酒治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（寒濕痹阻證、瘀血阻絡(luò)證）可改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的臨床癥狀，下調(diào)疾病活動(dòng)度，降低實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，提高生存質(zhì)量，且患者耐受性良好，為治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物選擇提供新的思路。由于本次樣本量有限，后續(xù)還需加大樣本量進(jìn)行臨床驗(yàn)證。