影響膠質(zhì)母細胞瘤患者預(yù)后的相關(guān)因素分析

張衛(wèi)東，張曉東（通信作者），陳為為，李 超，蒿玉興，袁啟友

（安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科 安徽 合肥 230000）

膠質(zhì)母細胞瘤（glioblastoma,GBM）是星形細胞瘤中最具侵襲性、惡性程度最高的腫瘤，占原發(fā)性腦惡性腫瘤的45.6%，全球每年的發(fā)病率約為3.1/1 000 000。絕大多數(shù)GBM患者的病因不明確，目前唯一確定的暴露因素是電離輻射。GBM早期檢測困難，MRI是GBM患者最靈敏的檢查方法。GBM的典型影像學特征包括浸潤性、異質(zhì)性、環(huán)狀增強病變伴中央壞死和瘤周水腫，其目前的治療方案包括根據(jù)Stupp方案在保留神經(jīng)功能的基礎(chǔ)上行最大限度的手術(shù)切除和輔助放化療（neoadjuvant chemoradiotherapy,RCT）。相關(guān)研究表明，GBM患者存在預(yù)后不佳、生活質(zhì)量較差等問題，在現(xiàn)有最好的治療方案下，患者5年存活率不足5%。本文主要對GBM患者預(yù)后的相關(guān)因素進行分析，旨在為臨床治療提供一定的幫助，現(xiàn)報道如下。

1.資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析2016年1月份—2020年1月安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科55例膠質(zhì)母細胞瘤患者的臨床資料。

納入標準：①術(shù)后病理及免疫組化證實為膠質(zhì)母細胞瘤；②患者均行手術(shù)治療，且定期術(shù)后復查及隨訪；③病例及隨訪資料完整。排除標準：①組織活檢提示為膠質(zhì)母細胞瘤而未進一步治療的患者；②其他原因?qū)е滤劳龅幕颊?；③入院時合并較多基礎(chǔ)疾病，一般情況較差的患者；④病例或隨訪資料不全的患者。本方法符合《赫爾辛基宣言》要求。

1.2 方法

參考《中國腦膠質(zhì)瘤臨床管理指南（2020）》，所有患者均采用統(tǒng)一的治療方案：（1）術(shù)前仔細閱讀磁共振等相關(guān)影像學資料，結(jié)合神經(jīng)導航、術(shù)中電生理檢測、術(shù)中超聲、術(shù)中喚醒麻醉等輔助技術(shù)，在保護神經(jīng)功能的基礎(chǔ)上最大程度的切除腫瘤。（2）術(shù)后2～4周開始放射治療，常規(guī)放療總劑量為60 Gy（2 Gy/次，1次/d，每周5次，共6周）。放療整個療程應(yīng)同步化療，口服替莫唑胺（TMZ）（江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司，國藥準字：H20060880，規(guī)格：100 mg）75 mg/m，1/d，療程42 d。（3）放療結(jié)束后4周，開始TMZ輔助化療，150 mg/m，1/d，連續(xù)用藥5 d，休息23 d（28 d為1個周期），進行長周期（12個周期及以上）TMZ輔助化療。

1.3 觀察指標

（1）人口學資料：包括患者的性別、年齡等。（2）疾病學資料：包括手術(shù)切除范圍、腫瘤體積、術(shù)前卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status, KPS）評分、瘤周水腫、術(shù)前有無癲癇發(fā)作、術(shù)后放療、累及葉數(shù)。KPS得分越高，健康狀況越好，KPS＜70分為不能完全自理。

1.4 統(tǒng)計學方法

使用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。計數(shù)資料采用頻數(shù)（）和百分比（%）表示，組間比較采用檢驗。采用Kaplan-Meier法進行單因素生存分析，選取單因素中分析得出的有意義指標納入Cox比例風險模型進行多因素分析，基于最大似然估計的向前逐步回歸法分析膠質(zhì)母細胞瘤患者預(yù)后的影響因素并計算優(yōu)勢比（odds ratios, OR）。＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2.結(jié)果

2.1 55例膠質(zhì)母細胞瘤患者預(yù)后的單因素分析

Kaplan-Meier法單因素分析結(jié)果顯示，年齡＜40歲、腫瘤全切除、腫瘤體積＜50 cm、術(shù)前KPS評分≥70、術(shù)后放化療的GBM患者的總生存期（overall survival, OS）顯著優(yōu)于年齡≥40歲、腫瘤次全切除、腫瘤體積≥50 cm、術(shù)前KPS評分＜70、術(shù)后未行放化療或單獨放療/化療的GBM患者的OS，差異有統(tǒng)計學意義（＜0.05），見表1。

表1 55例膠質(zhì)母細胞瘤患者預(yù)后的單因素分析

2.2 55例膠質(zhì)母細胞瘤患者預(yù)后的多因素分析

將單因素分析有統(tǒng)計學差異的變量（年齡、手術(shù)切除范圍、腫瘤體積、術(shù)前KPS評分、術(shù)后放化療）納入多因素分析Cox比例風險模型，結(jié)果顯示，年齡、手術(shù)切除范圍、腫瘤體積、術(shù)前KPS評分、術(shù)后放化療是GBM患者預(yù)后的危險因素（＜0.05），見表2、表3。

表2 55例膠質(zhì)母細胞瘤患者預(yù)后的多因素分析

3.討論

GBM是目前成人最常見、最具侵襲性、惡性程度最高的原發(fā)性腦腫瘤。組織病理學特征是微血管壞死和內(nèi)皮細胞增生，因此被WHO腦腫瘤分類中定義為Ⅳ級。Schweitzer等報道了GBM引起的遠端器官轉(zhuǎn)移（主要轉(zhuǎn)移到肺、胸膜、淋巴結(jié)、骨、肝臟）病例，但這些病例比較罕見。GBM能夠適應(yīng)大腦的微環(huán)境和免疫，具有強烈的嗜腦性。因此，手術(shù)是GBM首選的治療方式，其最佳目標是在安全范圍內(nèi)在保證神經(jīng)功能基礎(chǔ)上的完全切除。GBM具有浸潤性，完全切除幾乎不可能，盡管GBM患者進行積極的治療，5年生存率仍較低，是人類癌癥中預(yù)后最差的癌癥之一。如何延長患者生存期一直是神經(jīng)外科及相關(guān)科室研究熱點。

本文結(jié)果顯示：（1）年齡＜40歲的GBM患者OS顯著優(yōu)于年齡≥40歲的GBM患者，是患者預(yù)后獨立的影響因素（＜0.05）。與Gregorio等研究結(jié)果一致。相關(guān)研究表明，不同年齡組的GBM患者的遺傳背景及放射組學特征完全不同，這為不同的腫瘤生長模式和臨床結(jié)果提供了解釋，因此應(yīng)給予不同年齡組的GBM患者不同的方式治療，對于老年GBM患者應(yīng)進行更積極的治療。（2）KPS評分是評價患者生活質(zhì)量最常用的量表，得分越高，健康狀況越好，越能耐受治療給人體帶來的副作用。本文結(jié)果顯示，術(shù)前KPS≥70分的GBM患者OS顯著優(yōu)于術(shù)前KPS＜70分的GBM患者，是患者預(yù)后獨立的影響因素（＜0.05）。術(shù)前KPS評分較高可能提示腫瘤位于非功能區(qū)，更加有利于術(shù)中腫瘤完全切除。（3）術(shù)前腫瘤體積是患者獨立的預(yù)后因素之一，腫瘤體積≥50 cm的GBM患者OS顯著優(yōu)于腫瘤體積＜50 cm的GBM患者（＜0.05）。更大的腫瘤體積往往提示腫瘤的生長更具有侵略性。同時較大的腫瘤體積與術(shù)前KPS降低有關(guān)，因為體積更大的腫瘤會引起更嚴重的占位效應(yīng)，從而導致神經(jīng)功能缺損或影響意識水平。（4）手術(shù)是GBM患者預(yù)后的主要因素，腫瘤完全切除和次全切除對GBM患者的OS都有顯著的影響（＜0.05）。由于膠質(zhì)母細胞瘤具有浸潤性，通常累及功能區(qū)，許多腫瘤只能部分切除，最近一項多中心研究報道指出，完全切除腫瘤可顯著改善患者的OS。在本文中腫瘤全切的GBM患者OS顯著優(yōu)于腫瘤次全切除的GBM患者OS，是患者獨立的預(yù)后因素。其中值得注意的是，無論患者有無MGMT啟動子甲基化，低殘留腫瘤體積都是一個重要的預(yù)后指標。（5）輔助治療對GBM患者的預(yù)后起決定性作用，輔助治療包括放療（radiotherapy, RT）、替莫唑胺化療（chemotherapy, CT）、和RCT。最新研究顯示，在腫瘤全切除術(shù)后聯(lián)合RCT治療患者OS明顯延長。本文結(jié)果顯示，，接受RCT的GBM患者的OS顯著優(yōu)于未接受輔助治療、CT、RT的GBM患者，RCT是患者獨立的預(yù)后因素（＜0.05）。

此外，分子生物學標志物在現(xiàn)代醫(yī)學中發(fā)揮著越來越重要的作用。其中，染色體1p/19q的聯(lián)合缺失、MGMT基因啟動子甲基化、IDH突變與GBM患者的預(yù)后密切相關(guān)。GBM是一類侵襲性疾病，生存期有限，可供選擇的治療方案有限。術(shù)前積極完善相關(guān)影像學檢查，結(jié)合神經(jīng)導航、術(shù)中電生理檢測、術(shù)中超聲、術(shù)中喚醒麻醉等技術(shù)在保留神經(jīng)功能的基礎(chǔ)上能夠提高腫瘤的顯微切除率，術(shù)后及時行放化療對GBM患者的預(yù)后有重要作用。

綜上所述，GBM患者手術(shù)應(yīng)完全切除腫瘤，對于位于功能區(qū)的腫瘤應(yīng)盡可能地擴大手術(shù)切除范圍以延長患者OS，改善患者預(yù)后。