神經(jīng)病學的診斷：起源、發(fā)展及挑戰(zhàn)

王 剛，陳生弟

（上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 神經(jīng)病學研究所，上海 200025）

作為一門從內(nèi)科學衍生而來且目前獨立設置的二級學科，神經(jīng)病學領域的研究正不斷發(fā)展。從1882 年，Jean-Martin Charcot 被聘任為巴黎大學的神經(jīng)病學教授，并在Salpêtrière 醫(yī)院設置獨立的神經(jīng)內(nèi)科病房及診所，設立較為完整的神經(jīng)科體檢規(guī)范(這套體查規(guī)范保留至今，少有修改)和神經(jīng)病理檢查流程，創(chuàng)立了科學正規(guī)的診斷體系，并培養(yǎng)出了包括Joseph Babinski、Alfred Binet、Pierre Janet 和Sigmund Freud 等在內(nèi)一批的神經(jīng)精神科學者[1-3]后，歷經(jīng)130 余年，神經(jīng)病學已在全世界生根、發(fā)芽、開花、結(jié)果，發(fā)展成為一門專注研究神經(jīng)系統(tǒng)及骨骼肌疾病的重要臨床學科。

神經(jīng)病學涉及疾病種類繁多，按病變部位不同可分為中樞神經(jīng)疾病、周圍神經(jīng)疾病和肌肉疾病，按病因可分為感染、血管病、腫瘤、外傷、自身免疫、變性、遺傳、先天發(fā)育異常、中毒、營養(yǎng)缺陷及代謝障礙等。按照世界衛(wèi)生組織的相關疾病流行病學及疾病負擔報告，腦卒中、阿爾茨海默病及相關癡呆位居嚴重危害人類健康的十大疾病之列，其他諸如頭痛(偏頭痛)、頭暈、癲癇、帕金森病等神經(jīng)常見病(癥狀)更是成為普通人群以及老年人群的常見病、多發(fā)病，占據(jù)了半數(shù)以上的門急診及病房接診量。

神經(jīng)病學的學科研究內(nèi)容

神經(jīng)病學的研究內(nèi)容包含疾病的病因、發(fā)病機制、病理、臨床表現(xiàn)、診斷、治療及預防，涉及多個交叉學科，包括神經(jīng)解剖學、神經(jīng)生理學、神經(jīng)生化學、神經(jīng)病理學、神經(jīng)免疫學、神經(jīng)遺傳學、神經(jīng)流行病學、神經(jīng)藥理學、神經(jīng)影像學、神經(jīng)心理學、神經(jīng)外科學、精神病學等。其中，神經(jīng)外科學與神經(jīng)病學的密切關系自不待言。此外，神經(jīng)病學與精神病學雖有緊密聯(lián)系，但屬2 個不同學科，精神病學是一門研究認知、情感、意志、行為等精神活動障礙的臨床學科，如精神分裂癥、情緒障礙、人格障礙等，盡管不少神經(jīng)疾病也具有精神癥狀，但只是作為器質(zhì)性疾病的表現(xiàn)之一，神經(jīng)病學更多的還是關注神經(jīng)、肌肉器質(zhì)性病變。

眼科、耳鼻喉科、口腔科、骨科等臨床學科與神經(jīng)病學也有較密切的聯(lián)系，目前已派生出神經(jīng)眼科學(Neuro-Ophthalmology)、神經(jīng)口腔科學(Neuro-stomatology)等邊緣交叉學科[4-6]。甚至在臨床醫(yī)學教育中，針對醫(yī)學生對神經(jīng)病學以其所依賴的復雜解剖結(jié)構和多變的定位定性原則而心存恐懼的心態(tài)，渲化出了一個獨特的概念和現(xiàn)象-神經(jīng)恐懼癥(Neurophobia)[7]。

神經(jīng)病學的診斷原則

神經(jīng)病學的診斷原則包括神經(jīng)病學的定位(topical diagnosis)、定性診斷(etiological diagnosis)。神經(jīng)疾病的診斷程序及原則突出總結(jié)為“定位定性”。即在病史詢問、內(nèi)科及神經(jīng)系統(tǒng)體檢(全身體格檢查)的基礎上，結(jié)合適當?shù)妮o助檢查，進行綜合分析得出診斷。尤其是，神經(jīng)病學是一門更注重邏輯性的學科，疾病的診斷思路是先定位，再定性，即先確定病變的部位(即定位診斷)，再確定病變的性質(zhì)(即定性診斷)，應一步步抽絲剝繭[8-10]。

在臨床工作中,醫(yī)師必須熟悉各部位損害產(chǎn)生的神經(jīng)癥狀和體征的特點，將采集到的神經(jīng)癥狀及體征結(jié)合神經(jīng)解剖、神經(jīng)生理知識進行推理分析才能確定病變部位(大腦皮層、錐體系、錐體外系、小腦、脊髓、自主神經(jīng)、周圍神經(jīng)、神經(jīng)肌肉接頭、肌肉等)，即作出定位診斷。定性診斷需要根據(jù)患者的病史、定位診斷結(jié)果，結(jié)合必要的輔助檢查結(jié)果，作出疾病性質(zhì)的判斷。首先是確認是器質(zhì)性，還是功能性的，如果是器質(zhì)性的，細分是血管病、炎癥、脫髓鞘、腫瘤、中毒、代謝、變性等。

目前被公認的便于快速記憶的定性原則包括以下3 種(見表1～3)。①最初用于診斷快速進展性癡呆的VITAMINS 原則[11]；②“MIDNIGHTS”鑒別診斷原則，該原則經(jīng)國內(nèi)學者推廣并修訂[12]；③VINDψCATE 原則，該原則由VINDICATE 原則衍生而來，首次納入了心因性(功能性)疾病的診斷，也是目前最新的定性診斷原則[13]。

表1 VITAMINS 原則

表2 MIGNIGHTS 原則

表3 VINDψCATE 原則

神經(jīng)病學診斷的發(fā)展史

早期的神經(jīng)病學診斷依靠的是臨床醫(yī)師的觀察，類似內(nèi)科基本功的“視、觸、叩、聽”，實驗室檢查則為生后的病理學解剖,這也是腦庫(brain bank)在歐美國家誕生的初衷。從英國內(nèi)科醫(yī)師James Parkinson 描述震顫麻痹疾病的過程(在自家陽臺上觀察過往行人)，到德國醫(yī)師Alois Alzheimer 對人腦進行解剖發(fā)現(xiàn)老年斑及神經(jīng)原纖維纏結(jié)[14-15]。隨著相關學科的發(fā)展和現(xiàn)代科學技術的進步，神經(jīng)病學診斷從19 世紀到至今，在繼承經(jīng)典的基礎上，不斷發(fā)展，以筆者之觀點，至少經(jīng)歷了3 次革命。

一、第一次革命

從19 世紀末到20 世紀末，在近百年中，一批又一批神經(jīng)病學專家經(jīng)過努力和貢獻，初步建立了神經(jīng)病學輔助檢查的基礎體系，包括以腰穿檢查為基礎的腦脊液生化檢查，以腦電圖、肌電圖、神經(jīng)傳導速度和誘發(fā)電位為代表的神經(jīng)電生理檢查體系。這些輔助檢查手段沿用至今,并不斷向精細化、亞專業(yè)化方向發(fā)展，如對終板病變有較高的診斷價值的單纖維肌電圖，對鑒別功能性與器質(zhì)性疾病有重要價值的準備電位(readiness potential)[16-17]。

二、第二次革命

從20 世紀70 年代開始，以CT 和MRI 為代表的神經(jīng)影像學技術的問世，為神經(jīng)病學診斷水平的提高帶來了革命性變化，將活體腦的可視化成為可能，使得臨床醫(yī)師的定位得到進一步的確認和修訂，并逐漸向腦功能的可視化發(fā)展，針對特殊病變的序列(如檢測鐵沉積的定量磁化率圖)、功能MRI(靜息態(tài)和任務態(tài))和高分辨MRI(7.0T)技術也日臻成熟，并逐漸應用于臨床診斷和臨床研究中[18-19]。自此，神經(jīng)病學的定位某種意義上從查體定位發(fā)展為查體結(jié)合神經(jīng)影像定位的階段，但查體仍舊保持核心地位，神經(jīng)影像檢查為陰性，而查體定位為陽性時(如頭顱CT 陰性而查體考慮蛛網(wǎng)膜下腔出血；如顱內(nèi)MRI 血管成像檢查陰性而查體考慮頸段髓外病變，數(shù)字減影血管造影最后證實為動靜脈瘺)，應該以查體定位為準。

三、第三次革命

從21 世紀初開始，以第二代測序技術(包括對致病基因和致病病原體測序)、核素標記的PETCT、PET-MRI 及近數(shù)十種自身免疫性抗體為代表的三大分子診斷技術，使神經(jīng)病學診斷從臨床表型分型進入到基因分子分型[20-22]?；驕y序技術促進了神經(jīng)遺傳疾病的診斷，使很多神經(jīng)遺傳疾病的病因逐漸得以闡明，如亨廷頓舞蹈病、遺傳性共濟失調(diào)、進行性肌營養(yǎng)不良、強直性肌營養(yǎng)不良等，且為基因治療研究提供了極具前景的發(fā)展方向。而自身免疫性抗體的檢測，則將原來一大類無法明確的“非特異性的散發(fā)性腦炎”各歸各位，得以明確診斷；核素標記的PET-CT、PET-MRI 功能顯像已幾乎達到了病理解剖的效果和作用，使得一大批過去依靠病理解剖確認的神經(jīng)變性疾病(阿爾茨海默病、帕金森病等)在患者生前即可得到確診，為對因治療打下堅實基礎，并仍在持續(xù)發(fā)展。

神經(jīng)病學診斷的挑戰(zhàn)

一、神經(jīng)病學診斷的臨床化與工具化的關系：床邊體檢和輔助檢查的取舍

需要強調(diào)的是，隨著科學技術的發(fā)展，尤其是目前人工智能技術的迅猛發(fā)展，一大批新型的輔助診斷儀器和手段相繼應用于臨床.盡管這些儀器和設備極大地方便了臨床診斷并確實提高了診斷水平，但切勿盲目依賴儀器，忽視基本技能的培養(yǎng)。因為臨床診斷方法仍是疾病診斷的基礎，輔助檢查只能提供輔助依據(jù)，任何先進的輔助檢查結(jié)果必須結(jié)合臨床表現(xiàn)才能正確判斷其意義。實際上，有些神經(jīng)疾病，如三叉神經(jīng)痛、特發(fā)性面神經(jīng)炎、癲癇、偏頭痛、帕金森病、肌張力障礙和功能性神經(jīng)系統(tǒng)疾病等，主要依據(jù)臨床表現(xiàn)和查體作出診斷，輔助檢查居于次要地位。忽略臨床方法，無選擇地濫用輔助檢查不僅無助于診斷水平的提高，還會增加患者的經(jīng)濟負擔和醫(yī)療成本。尤其要強調(diào)的是,無論何種形式的輔助檢查，都不能替代臨床醫(yī)師的床邊查體[10]。因此，床邊查體是臨床神經(jīng)病學的根基所在，遠非任何輔助檢查所能取代。

二、以“動態(tài)、抓住主要矛盾、長期隨訪”應對神經(jīng)病學診斷中“變”的挑戰(zhàn)

神經(jīng)病學的診斷必須強調(diào)以下3 種特點。

1.注意動態(tài)變化：疾病是動態(tài)的，患者在出現(xiàn)起始階段的癥狀之后，可以出現(xiàn)其他多種癥狀和體征，甚至可以被隨后的其他癥狀遮蓋、淡化，由主變次。相同的臨床表型可以對應不同的疾病實體病理或基因突變，而不同的臨床表型也可能對應相同的疾病實體病理或基因突變。例如，曾有1 例雙側(cè)面癱的青年男性患者，除了面神經(jīng)麻痹而無其他任何體征，這時除了診斷患者為“周圍性面癱”之外，還應考慮是否是格林巴利綜合征的前驅(qū)癥狀，予對癥用藥并囑隨訪，3 d 后，患者出現(xiàn)四肢無力癥狀。最終該例患者經(jīng)腰椎穿刺腦脊液檢測及肌電圖檢查確診為格林巴利綜合征。臨床診療過程就是一個動態(tài)變化的過程，醫(yī)師應想到多種可能，既融入到治療方案中，又要適時納入對患者的知情談話中。

2.表現(xiàn)多樣：疾病的癥狀多樣，甚至有重疊，臨床診斷時切記抓住主要癥狀(矛盾)，看清次要癥狀，由主要矛盾入手，先解決重要的疾病和癥狀。例如，有1 例步態(tài)不穩(wěn)多次摔倒的中年男性患者，其動作遲緩伴雙上肢抖動，診斷時考慮到底是往脊髓小腦共濟失調(diào)考慮，還是往帕金森癥考慮，這時就要看患者最主要的癥狀是什么，對其生活影響最大的癥狀是什么，如果是共濟失調(diào)，則要優(yōu)先往脊髓小腦共濟失調(diào)系列考慮，如果是錐體外系癥狀，則要優(yōu)先往帕金森癥考慮。

總之，臨床醫(yī)師在臨床診斷中需秉持嚴謹態(tài)度，面對客觀事實，即無論什么資歷水平的臨床醫(yī)師都有可能遇到無法確診的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，這時可以給出一些可能，承認“無法診斷”，而切忌過早作出所謂“確診”而導致真正的“誤診、漏診”，使得后續(xù)治療方案錯誤。正如臨床研究的分類，研究者所看到的和診斷的一些所謂疑難疾病，很多是橫斷面觀察，有時患者關鍵性的定位、定性體征還未出現(xiàn)，而在隨后的長期隨訪中，可能會得出準確診斷結(jié)果。一言以蔽之，神經(jīng)科醫(yī)師應該始終抱著有所敬畏、時刻學習的態(tài)度去隨訪患者，針對未解之謎，一個、一個地耐心明確診斷。