主觀認(rèn)知下降的影響因素、評(píng)估與干預(yù)研究新進(jìn)展

楊曉辰，朱 圓，孫 瓊，余小萍，張 嫻

（1.上海交通大學(xué)護(hù)理學(xué)院，上海 200025；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院護(hù)理部，上海 200025；3.上海市徐匯區(qū)漕河涇街道衛(wèi)生服務(wù)中心護(hù)理部，上海 200023）

隨著全球人口老齡化的出現(xiàn)，阿爾茨海默癥(Alzheimer′s disease,AD)的全球發(fā)病率正逐年提高，嚴(yán)重影響人類的健康以及生活質(zhì)量。2021 年中國(guó)阿爾茨海默病報(bào)告顯示，我國(guó)現(xiàn)存的AD 及其他癡呆患病人數(shù)達(dá)13 143 950 例，約占全球數(shù)量的25.5%[1]。由于目前該病尚未發(fā)現(xiàn)有效的治療方式，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早干預(yù)以延緩病情便尤為重要。為了能盡早對(duì)患者進(jìn)行干預(yù)，長(zhǎng)期以來，相關(guān)研究都關(guān)注了AD 前期——輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment,MCI)階段，這是介于認(rèn)知功能正常與癡呆之間的一種臨床狀態(tài)。而近些年研究發(fā)現(xiàn)，在MCI 之前存在著更早的階段，即主觀認(rèn)知下降(subjective cognitive decline,SCD)階段，其相關(guān)研究在近5 年中正呈快速增長(zhǎng)趨勢(shì)。因此，本文將主要就SCD 的影響因素、評(píng)估和干預(yù)三方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為進(jìn)一步研究提供參考。

SCD 定義及發(fā)病的影響因素

一、SCD 定義

SCD 的概念最早由Reisberg 等[2]提出，將其定義為患者有記憶下降的主訴，對(duì)記憶下降有不同程度的擔(dān)心，但客觀評(píng)估顯示其記憶功能正常，同時(shí)社會(huì)功能正常。Reisberg 等[2]認(rèn)為，患者進(jìn)入這一階段后15 年即可發(fā)展到MCI 階段，但學(xué)術(shù)界對(duì)這一階段的名稱并沒有進(jìn)行統(tǒng)一，也未提出統(tǒng)一的概念和診斷標(biāo)準(zhǔn)。2012 年10 月，SCD 啟動(dòng)組(Subjective Cognitive Decline Initiative，SCD-I)正式提出了SCD 的概念，并建立了SCD 的概念框架和研究標(biāo)準(zhǔn)[2]。2014 年，Jessen 等[3]首次確定了SCD 的概念，即患者自身感覺認(rèn)知水平較前下降,但客觀檢查尚未達(dá)到MCI 或癡呆的標(biāo)準(zhǔn),同時(shí)排除其他疾病(如嚴(yán)重的精神或神經(jīng)系統(tǒng)疾病、代謝性疾病、中毒、藥物濫用、抑郁或焦慮)所導(dǎo)致的SCD。Jessen 等[3]同時(shí)提出，SCD 的發(fā)病年齡主要集中在60 歲及以上，且發(fā)病時(shí)間在5 年內(nèi)更能預(yù)測(cè)AD 的發(fā)生率。

二、發(fā)病影響因素

針對(duì)SCD 發(fā)生影響因素的研究，一方面可為SCD 早期篩查和預(yù)防提供依據(jù)，另一方面可為制定SCD 患者相關(guān)干預(yù)措施提供參考作用。

1.人口學(xué)因素：隨著年齡的增長(zhǎng)，神經(jīng)衰退和一些退行性神經(jīng)疾病逐漸高發(fā)，故SCD 患病人群主要為60 歲以上的老年人。同時(shí)，SCD 患者的MCI 發(fā)病率也與年齡密切相關(guān)。一項(xiàng)針對(duì)SCD 患者的研究結(jié)果顯示，≥70 歲的SCD 患者的MCI 發(fā)病率高于60～69 歲SCD 患者 (81.08%比18.92%，P<0.01)，提示隨著年齡的增長(zhǎng)，SCD 發(fā)展為MCI 的概率也會(huì)提升[4]。

婚姻狀況方面，研究顯示相較于已婚(9.14%)老年人，離婚(11.3%)和喪偶(18.7%)的老年人更易患上SCD(P<0.000 1)[5]，已婚是SCD 的保護(hù)性因素[6]。由此可見，家庭支持對(duì)保護(hù)認(rèn)知功能起到積極作用。王念芬等[7]研究顯示，受教育年限低者的SCD 患病率更高[β 值=-0.08，SE=0.02，OR=0.79(95%CI 為0.56～1.12)，P<0.05]，這可能是由于較低的教育水平會(huì)造成患者對(duì)疾病的認(rèn)知度較低，對(duì)健康生活習(xí)慣的重視程度也較低，而這二者會(huì)通過與其他因素的交互作用對(duì)其認(rèn)知功能產(chǎn)生影響。但于方等[4]的研究則發(fā)現(xiàn)，受教育年限>12 年者的SCD 患病率高于受教育年限≤12 年者(86.67%比13.33%)，這可能是因?yàn)槭芙逃礁叩娜藭?huì)更關(guān)注自己的認(rèn)知情況，并更容易感受到自己出現(xiàn)了SCD。因而，根據(jù)現(xiàn)有的研究還不能得出統(tǒng)一結(jié)論?？偠灾挲g、婚姻和受教育年限均影響著SCD 的發(fā)生和發(fā)展。

2.日常生活習(xí)慣

(1)飲食習(xí)慣：Okubo 等[8]的研究顯示，習(xí)慣于吃較硬食物以及經(jīng)常進(jìn)食硬度不同的食物對(duì)于延緩認(rèn)知衰退有意義。因此咀嚼功能障礙可能與認(rèn)知功能障礙有關(guān)。進(jìn)食過程中咀嚼和吞咽功能密不可分，已有研究表明，認(rèn)知功能與吞咽障礙的存在及嚴(yán)重程度也存在關(guān)聯(lián)，且隨著認(rèn)知功能的惡化，吞咽功能也會(huì)不斷下降[9-10]。

(2)睡眠：睡眠主要包括睡眠時(shí)長(zhǎng)和睡眠情況。研究發(fā)現(xiàn)，睡眠質(zhì)量較差的老年人易發(fā)生SCD，故應(yīng)盡早對(duì)睡眠進(jìn)行干預(yù)。McSorley 等[11]進(jìn)一步提出，睡眠中途醒來與認(rèn)知下降間的關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)(OR=1.43)。另外，每周服用超過1 次安眠藥的老年人，其患SCD 的風(fēng)險(xiǎn)高于1 個(gè)月內(nèi)未服用任何安眠藥物的老年人(OR=1.329)[12]。在睡眠時(shí)長(zhǎng)方面，睡眠時(shí)間過長(zhǎng)(>9 h)會(huì)增加認(rèn)知功能下降的速率[13]。

(3)情緒及社會(huì)、情感支持：2015 年，一篇國(guó)外系統(tǒng)綜述總結(jié)了20 項(xiàng)關(guān)于SCD 的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)研究的結(jié)果均顯示SCD 的發(fā)生率與抑郁、焦慮顯著相關(guān)[14]。另有研究表明，社會(huì)、情感支持不足與SCD 的發(fā)生率顯著相關(guān)(OR=1.68,95% CI 為1.37～2.06)，擁有更多社會(huì)、情感支持的人，會(huì)更傾向于參與社交活動(dòng)，而參與社交活動(dòng)可為大腦提供復(fù)雜的刺激，可防止SCD 發(fā)生[5]。

(4)運(yùn)動(dòng)：現(xiàn)有的眾多研究均顯示，運(yùn)動(dòng)量少會(huì)增加患SCD 的風(fēng)險(xiǎn)(66.67%比33.3%)，同時(shí)相較于較少鍛煉(≤2 次/周)的SCD 患者，經(jīng)常鍛煉(≥3 次/周)能夠降低SCD 患者的MCI 發(fā)生率(72.97%比27.03%，P<0.05)[4]。這可能是因?yàn)槿鄙袤w育活動(dòng)的人多缺少對(duì)健康的關(guān)注，同時(shí)其患有慢性病(如心血管疾病、高血壓等)的概率也要遠(yuǎn)高于進(jìn)行體育活動(dòng)的人群，故而其患SCD 的風(fēng)險(xiǎn)較高。綜上，體育鍛煉可以興奮大腦，起到益智作用，從而降低SCD 患者的MCI發(fā)生率。

3.疾病史：2021 年，一篇綜述指出，口腔疾病與認(rèn)知功能障礙之間存在雙向聯(lián)系[15]?？谇唤】挡涣迹环矫鏁?huì)對(duì)老年人的咀嚼功能和營(yíng)養(yǎng)狀況產(chǎn)生影響，進(jìn)而損傷認(rèn)知功能，另一方面還會(huì)通過炎癥反應(yīng)而損傷認(rèn)知功能。相比認(rèn)知功能正常的人群，SCD 患者表現(xiàn)出更差的整體口腔健康狀況和更嚴(yán)重的牙周炎水平[16]。同時(shí)，隨著認(rèn)知疾病的嚴(yán)重程度增加，老年人保持口腔衛(wèi)生的能力會(huì)逐漸下降，進(jìn)一步加重認(rèn)知功能障礙。

Bai 等[17]認(rèn)為，因大腦和腎臟之間血管床的血流動(dòng)力學(xué)具有相似性，故研究并發(fā)現(xiàn)了早期慢性腎臟疾病與認(rèn)知功能下降之間存在關(guān)聯(lián)。Paradise 等[18]的研究發(fā)現(xiàn)，心血管疾病的危險(xiǎn)因素(如糖尿病、吸煙、肥胖、高血壓和高膽固醇血癥)是SCD 的危險(xiǎn)因素，這可能與此類人群心理困擾較大有關(guān)。Weng 等[5]的研究發(fā)現(xiàn)，有冠心病和糖尿病病史的老年人會(huì)因?yàn)榧膊∮绊懫湫睦斫】?，從而?dǎo)致SCD。因此慢性疾病在SCD 的發(fā)生、發(fā)展中起到不同程度的推動(dòng)作用。

SCD 的篩查與評(píng)估

目前SCD 的篩查方法主要包括影像學(xué)檢查、體液標(biāo)志物檢查和神經(jīng)心理學(xué)檢查3 種，每種篩查方法各有其優(yōu)缺點(diǎn)。

一、影像學(xué)檢查

在美國(guó)國(guó)立老化研究院-阿爾茨海默病協(xié)會(huì)2018 年發(fā)布的AD 的生物學(xué)定義中，將β 淀粉樣蛋白(β-amyloid，Aβ)檢查陽(yáng)性作為AD 的特征病理改變。而SCD 作為AD 的前期階段，患者體內(nèi)的Aβ 已存在異常變化。Vogel 等[19]的一項(xiàng)為期4 年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，大腦Aβ 沉積異常的SCD 患者表現(xiàn)出更嚴(yán)重的認(rèn)知衰退，監(jiān)測(cè)大腦Aβ 沉積量可以預(yù)測(cè)SCD 患者認(rèn)知衰退隨時(shí)間的變化。但目前世界公認(rèn)的Aβ 檢查方式多為影像學(xué)檢查，由于其檢查成本較高，故尚未在臨床推廣。

此外，吳思楚等[20]通過對(duì)比SCD 患者與正常老年人在嗅覺刺激任務(wù)下的腦功能磁共振成像 (task-fMRI) 后發(fā)現(xiàn)，SCD 患者雙側(cè)初級(jí)嗅覺皮層的激活顯著下降，提示功能磁共振檢查可在早期評(píng)價(jià)SCD 的神經(jīng)環(huán)路損傷。李紅艷等[21]對(duì)SCD 患者進(jìn)行磁共振彌散張量成像檢查后發(fā)現(xiàn)，SCD 患者存在腦白質(zhì)纖維損害，而總結(jié)彌散張量成像的參數(shù)變化可以預(yù)測(cè)疾病的進(jìn)展。上述影像學(xué)檢查為SCD 的篩查和評(píng)估提供了客觀數(shù)據(jù)，但該類研究樣本量的局限和多為橫斷面研究，結(jié)果還需要進(jìn)一步行大量相關(guān)研究驗(yàn)證。

二、體液標(biāo)志物檢查

除影像學(xué)方法外，目前公認(rèn)檢測(cè)AB 的方法還包括腰椎穿刺檢測(cè)腦脊液中的Aβ42 或Aβ42/Aβ40 比值。但由于該檢查創(chuàng)傷性較大，目前尚未推廣。而Vergalloa 等[22]的研究發(fā)現(xiàn)，以血Aβ40/Aβ42 比值在SCD 人群中預(yù)測(cè)腦內(nèi)Aβ 沉積具有一定的準(zhǔn)確性(平均準(zhǔn)確率達(dá)81%)，這一方法可以降低篩查成本，但仍需進(jìn)一步研究證明。

三、神經(jīng)心理學(xué)檢查

雖然標(biāo)志物檢測(cè)和影像學(xué)檢查方式在臨床上均有應(yīng)用，但依然缺乏統(tǒng)一的定論和標(biāo)準(zhǔn)，而且這2 種方法也共同存在檢查過程復(fù)雜、成本較高的缺點(diǎn)。而神經(jīng)心理學(xué)檢查是一種相對(duì)便捷、有效的篩查手段，已經(jīng)得到了專家組的認(rèn)可。

早期有關(guān)SCD 的研究中，神經(jīng)心理學(xué)檢查大多需要在對(duì)整體認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)估的基礎(chǔ)上，再結(jié)合多個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域的檢查進(jìn)行整體評(píng)估，其過程繁瑣且缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。近年來，隨著SCD 篩查評(píng)估問卷研發(fā)工作的不斷開展,目前已有多種可直接對(duì)SCD 患者進(jìn)行篩查評(píng)估的問卷，但其中大部分問卷還僅在初步探究階段，有待進(jìn)一步漢化并通過大樣本驗(yàn)證其診斷效能。

另外，部分研究中提出，需要先對(duì)患者的焦慮和抑郁水平進(jìn)行評(píng)估，以排除因精神疾病所導(dǎo)致的認(rèn)知功能下降。神經(jīng)心理學(xué)檢查主要包括以下幾個(gè)部分。

1.整體認(rèn)知功能：目前國(guó)際上認(rèn)可且使用普遍的整體認(rèn)知功能評(píng)估問卷有簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)量表(Mini-mental State Examination，MMSE) 和蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)，這2 種量表主要用于對(duì)MCI 和AD 的篩查。根據(jù)SCD 的定義，SCD 患者的上述2 種量表檢查結(jié)果應(yīng)不顯示異常，因此多數(shù)SCD 的研究中會(huì)將MMSE 和(或)MoCA 量表用作SCD 患者排除的標(biāo)準(zhǔn)之一，但兩者均無法對(duì)SCD 患者進(jìn)行直接篩查。

2.認(rèn)知領(lǐng)域檢查：對(duì)于SCD 患者認(rèn)知領(lǐng)域方面的檢查標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，根據(jù)現(xiàn)有的研究來看，主要包括記憶、語(yǔ)言和執(zhí)行功能的檢查。通常認(rèn)為，SCD 主要為排他性診斷，針對(duì)認(rèn)知領(lǐng)域的評(píng)估可提高診斷SCD 率。薈萃分析研究顯示，SCD 患者最常見的認(rèn)知損害領(lǐng)域是情景記憶，其次是執(zhí)行功能。

3.SCD 篩查工具：SCD 問卷(SCD-questionnaire，SCD-Q)是2014 年根據(jù)SCD 倡議組提議研發(fā)的，包括自我主觀認(rèn)知評(píng)估(MyCog)和知情者對(duì)老年人評(píng)估(TheirCog)的2 個(gè)問卷，其各包含24 個(gè)條目，已在國(guó)外的多項(xiàng)研究中被使用。Rami 等[23]提出，該問卷的臨界值設(shè)置為7/24 時(shí)，問卷的診斷靈敏感度(85%)和特異度(80%)最高。楊清等[24]對(duì)漢化后的問卷進(jìn)行調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其具有較好的內(nèi)容效度和信度，但由于該研究的樣本量及抽樣方法的局限性，結(jié)果顯示問卷的結(jié)構(gòu)效度一般。郝立曉等在此基礎(chǔ)上編寫及漢化了SCDQ9 和SCD-Q21，但兩者的信效度尚有待進(jìn)一步檢驗(yàn)。

干預(yù)措施

目前，關(guān)于SCD 患者干預(yù)措施的研究非常有限，且缺乏高質(zhì)量的研究?，F(xiàn)有研究中的干預(yù)措施主要可以分為生活方式改變、認(rèn)知功能訓(xùn)練和心理健康相關(guān)干預(yù)3 個(gè)方面，且研究更多是集中于對(duì)后2 種干預(yù)措施的探討。一篇針對(duì)SCD 患者的非藥物干預(yù)性研究的薈萃分析結(jié)果顯示，心理健康相關(guān)干預(yù)和認(rèn)知訓(xùn)練干預(yù)僅對(duì)改善主觀記憶表現(xiàn)和心理健康有顯著效果，但對(duì)客觀記憶改善的效果并不明顯。

一、生活方式改變

生活方式的改變措施主要從SCD 的影響因素出發(fā)，在多項(xiàng)有關(guān)影響因素的研究中也指出，此類干預(yù)措施可能存在一定的效果，具有進(jìn)一步研究的價(jià)值，例如慢性疾病危險(xiǎn)因素的干預(yù)、睡眠狀態(tài)改善、增加體育活動(dòng)和社交活動(dòng)、改善口腔健康狀況等。

一項(xiàng)針對(duì)SCD 患者和MCI 患者的飲食干預(yù)性研究結(jié)果顯示，使用改良的地中海生酮飲食，即每日飲食中常量營(yíng)養(yǎng)素組成(以總卡路里的百分比表示)為5%～10%的碳水化合物、60%～65%的脂肪和30%的蛋白質(zhì)，可以使AD 病理標(biāo)志物tau 的水平降低 (組間P=0.007,部分效應(yīng)η2=0.571,檢驗(yàn)力=0.935)，同時(shí)還可以使腦血流或灌注增加，延緩神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展進(jìn)程。但這一發(fā)現(xiàn)僅在MCI 患者中具有顯著效果，對(duì)SCD 患者的效果并不明顯[25]。

運(yùn)動(dòng)量少與SCD 患病風(fēng)險(xiǎn)增加間的相關(guān)性已被反復(fù)證實(shí)。2020 年的一篇綜述中指出，有氧運(yùn)動(dòng)與抗阻力訓(xùn)練相結(jié)合對(duì)SCD 老年人的大腦和身體健康有益[26]。另有一項(xiàng)關(guān)于每日步數(shù)與老年人2 年后SCD 患病率的關(guān)聯(lián)的研究結(jié)果顯示，每日步數(shù)與SCD 的進(jìn)展速度呈負(fù)相關(guān)。保持3 500～6 999 步/d 的運(yùn)動(dòng)量可使人群的SCD 發(fā)生率降低約40%，而7 000 步/d 可達(dá)到約60%[27]。

二、認(rèn)知功能訓(xùn)練

1.元記憶訓(xùn)練：這是一種基于元記憶概念的、針對(duì)老年人群的記憶訓(xùn)練計(jì)劃，其由元知識(shí)、元監(jiān)測(cè)和元判斷組成。在元知識(shí)部分，老年人將接受有關(guān)應(yīng)對(duì)認(rèn)知老化的有效策略的教育。元監(jiān)控和元判斷可以監(jiān)測(cè)老年人的記憶表現(xiàn)能力，并通過多種記憶策略(如講故事、想象、聯(lián)想)提高其對(duì)自身記憶處理方式的認(rèn)識(shí)。一項(xiàng)基于智能揚(yáng)聲器的元記憶訓(xùn)練干預(yù)性研究已證明，該措施可以幫助SCD 老年患者改善認(rèn)知功能，包括延遲自由回憶能力、言語(yǔ)記憶能力、言語(yǔ)流暢度和工作記憶能力[28]。

2.記憶支持系統(tǒng)：這是一個(gè)用于記錄日常生活中的事件、待辦事項(xiàng)和其他需要記憶的重要內(nèi)容(如好友、家人的消息等)的日歷和筆記系統(tǒng)，是針對(duì)MCI 患者的一項(xiàng)有效的非藥物干預(yù)措施。Santos 等[29]的研究發(fā)現(xiàn)，該措施可提升SCD 患者認(rèn)知水平中的語(yǔ)言流利水平，且其對(duì)患者的一般功能狀態(tài)、需要組織技能的日常活動(dòng)能力以及焦慮、抑郁癥狀均有改善作用。

3.經(jīng)顱直流電刺激：這是應(yīng)用在大腦左背外側(cè)前額葉皮層的一項(xiàng)物理干預(yù)措施，可加強(qiáng)SCD 患者的記憶再鞏固過程，提高其情景記憶能力[30]。大腦結(jié)構(gòu)和功能越完整的SCD患者，更可能通過這種干預(yù)措施而來維持認(rèn)知功能[31]。

三、心理健康相關(guān)干預(yù)

抑郁及其導(dǎo)致的主觀能動(dòng)性下降和重復(fù)性消極思維會(huì)增加癡呆癥易感性[32]，因此，適當(dāng)進(jìn)行心理調(diào)適將有助于老年人SCD 的預(yù)防。

有研究使用基于正念的減壓訓(xùn)練對(duì)SCD 患者進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果顯示，其對(duì)焦慮和抑郁情緒的緩解作用可能因?yàn)槭艿交颊吒深A(yù)前焦慮、抑郁程度及患者依從性的影響，而無法檢測(cè)出干預(yù)效果。另有研究發(fā)現(xiàn)，這種干預(yù)措施可以減少SCD 患者關(guān)于認(rèn)知衰退的抱怨，并提升記憶的自我效能感，但需要進(jìn)行更大樣本量的長(zhǎng)期隨訪，以確定正念是否可以減緩SCD 患者的認(rèn)知下降速度。

小 結(jié)

鑒于目前SCD 的發(fā)病率較高，且SCD 對(duì)AD 具有一定的預(yù)測(cè)作用，對(duì)SCD 的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期干預(yù)事關(guān)重大?，F(xiàn)有的研究工作在SCD 篩查、診斷和影響因素探尋方面已有較多成果，但SCD 漢化版問卷的信效度仍有待進(jìn)一步推進(jìn)。另外，SCD 干預(yù)措施方面的研究目前較為有限，且多為國(guó)外研究，因此期待未來有更多國(guó)內(nèi)的干預(yù)研究，并進(jìn)行更大樣本量的長(zhǎng)期隨訪，以明確其對(duì)SCD 的防治效果。