新型冠狀病毒疫情時(shí)期的慢性阻塞性肺疾病管理策略
——2022 版慢性阻塞性肺疾病全球倡議解讀

孫嫻雯，李慶云

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院呼吸病研究所，上海市呼吸傳染病應(yīng)急防控與診治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200025）

從2019 年底至今，新型冠狀病毒(以下簡(jiǎn)稱(chēng)新冠病毒)感染導(dǎo)致的新型冠狀病毒肺炎(以下簡(jiǎn)稱(chēng)新冠肺炎)已在全球多個(gè)國(guó)家肆虐，截止2022 年2 月，確診人數(shù)已突破4 億，成為了全球性的公共衛(wèi)生緊急事件。慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)為我國(guó)人群的四大慢病之一，是當(dāng)前新冠疫情防范的重點(diǎn)對(duì)象。而當(dāng)前新冠病毒不斷出現(xiàn)變異株，亦給COPD 的早期診斷、慢病管理、肺康復(fù)及COPD 急性加重(acute exacerbations of COPD，AECOPD) 防治帶來(lái)了風(fēng)險(xiǎn)和挑戰(zhàn)。2022 版慢性阻塞性肺疾病全球倡議(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD)(以下簡(jiǎn)稱(chēng)2022 版GOLD 指南)[1]總結(jié)了一系列流行病學(xué)研究和薈萃分析結(jié)果，重點(diǎn)更新了有關(guān)新冠肺炎與COPD 診治相關(guān)的內(nèi)容，并給出了相關(guān)臨床建議和指導(dǎo)。本文結(jié)合我國(guó)國(guó)情[2-3]，著重針對(duì)其中有關(guān)COPD 與新冠肺炎的相關(guān)性及管理防控策略進(jìn)行解讀。

COPD 增加新冠肺炎嚴(yán)重度風(fēng)險(xiǎn)及個(gè)人防護(hù)策略

一、COPD 是增加新冠肺炎嚴(yán)重度的風(fēng)險(xiǎn)因素

新冠病毒利用其表面的刺突蛋白(spike 蛋白，S 蛋白)與宿主細(xì)胞相應(yīng)的受體蛋白上的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)結(jié)合，進(jìn)而入侵靶細(xì)胞。而宿主細(xì)胞的Ⅱ型跨膜絲氨酸蛋白酶2 可切割A(yù)CE2，激活S 蛋白并攝取病毒。亦有研究發(fā)現(xiàn)在S 蛋白與ACE2 結(jié)合后，可觸發(fā)ADAM17 切割A(yù)CE2，使之從細(xì)胞膜上脫落而致病的機(jī)制[4]。研究顯示，COPD 患者因其支氣管和肺泡上皮細(xì)胞中ACE2 的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)增加，是罹患新冠肺炎感染的高危人群。新冠肺炎住院患者中合并COPD 者約占18%[5]。另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，規(guī)律吸入激素的COPD 患者的ACE2 表達(dá)顯著下調(diào)[6]，故認(rèn)為罹患COPD 并不會(huì)增加患者感染新冠的風(fēng)險(xiǎn)[7-8]。

但多因素回歸分析結(jié)果顯示，COPD 是患者發(fā)生新冠肺炎后需要住院的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(HR=1.54，95%CI 為1.45～1.63)[9]。薈萃分析顯示，COPD可增加新冠肺炎患者的致死風(fēng)險(xiǎn)(歐洲OR=1.84，95%CI 為1.29～2.62；美國(guó)OR=1.94，95%CI 為1.50～2.52；亞洲OR=4.35，95%CI 為2.39～7.62)[10]。COPD 罹患新冠肺炎風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)因素包括患者的治療依從性差、自我管理困難、疫情期間就醫(yī)減少、AECOPD 漏診或誤診以及肺功能儲(chǔ)備減少[11]。值得注意的是，COPD 除會(huì)增加患者感染新冠，還會(huì)增加患新冠肺炎治愈后出現(xiàn)超過(guò)4 周以上呼吸系統(tǒng)癥狀的風(fēng)險(xiǎn)(OR=3.13，95%CI 為1.89～5.00)，造成患者反復(fù)至門(mén)診或急診就診，甚至住院治療[12]。

二、新冠高流行時(shí)期COPD 患者的個(gè)人防護(hù)策略

首先，遵守基本的防控原則可有效降低罹患新冠肺炎的風(fēng)險(xiǎn)，包括保持正常的社交距離，勤洗手和戴口罩[1]。但也有學(xué)者質(zhì)疑佩戴口罩可能會(huì)增加COPD 患者的吸氣阻力。研究顯示，COPD 患者在佩戴N95 口罩10 min 后進(jìn)行6 分鐘步行距離測(cè)試，相較于未戴口罩組，其呼吸頻率顯著增加[(25.7±7.5)次/min 比(23.3±2.6)次/min，P=0.002]，指脈氧飽和度略下降[(93.0%±2.6%)比(93.8%±2.6%)，P<0.001]，呼氣末二氧化碳水平顯著上升[(35.5±7.6) mmHg 比(34.0±6.8) mmHg，P<0.001]。改良版呼吸困難評(píng)分≥3 分或第一秒用力呼氣量占預(yù)計(jì)值百分比≤30%的COPD 患者尤其需要密切關(guān)注[13]。但選擇佩戴外科口罩后，即使是嚴(yán)重氣流受限的COPD 患者的呼吸頻率(3.3±6.2 次/分)、指脈氧飽和度(-2.28±7.3%)和呼氣末二氧化碳水平(-0.14±5.6) mmHg 較基線并無(wú)明顯變化[14]。因此，2022 版GOLD 指南建議大部分穩(wěn)定期COPD 患者均需要佩戴口罩，但并不要求一定佩戴N95 防護(hù)級(jí)別的口罩。

三、新冠疫苗接種

接種新冠疫苗是預(yù)防新冠感染的有效措施之一，可有效降低慢性呼吸系統(tǒng)疾病患者感染新冠肺炎后出現(xiàn)重癥風(fēng)險(xiǎn)。目前，國(guó)內(nèi)接種的疫苗包括全病毒滅活疫苗、腺病毒載體疫苗和重組蛋白疫苗。Lancet 最近公布的中國(guó)首個(gè)腺病毒載體新冠疫苗的Ⅲ期臨床研究數(shù)據(jù)顯示，接種疫苗14 d 后預(yù)防新冠感染重癥的有效率達(dá)到96%，總體保護(hù)率達(dá)63.7%[15]。根據(jù)我國(guó)發(fā)布的《新冠病毒疫苗接種技術(shù)指南》[16]，COPD 并不是接種新冠疫苗的禁忌證，故處于疾病穩(wěn)定期且身體狀況良好的COPD 患者應(yīng)根據(jù)國(guó)家建議接種新冠疫苗。對(duì)于急性發(fā)作期，合并喘息加重、急性感染等情況的患者，則建議其暫緩接種，先積極控制原發(fā)病；對(duì)疫苗成分過(guò)敏或曾發(fā)生疫苗接種后過(guò)敏的COPD 患者，不建議接種新冠疫苗。COPD 患者可在接種前詳細(xì)告知醫(yī)師自己的病史，由醫(yī)師進(jìn)行專(zhuān)業(yè)評(píng)估，判斷其是否適合接種新冠疫苗。

新冠高流行時(shí)期的COPD 肺功能評(píng)估和AECOPD 的鑒別

一、肺功能檢查和居家監(jiān)測(cè)評(píng)估

肺功能檢查是診斷COPD 的金標(biāo)準(zhǔn)，但在檢查過(guò)程中容易因患者咳嗽和氣溶膠形成導(dǎo)致新冠傳播風(fēng)險(xiǎn)增加，因此開(kāi)展肺功能檢測(cè)需符合防疫要求。但2022 版GOLD 指南仍明確建議，長(zhǎng)期吸煙者、反復(fù)呼吸道感染者、粉塵暴露或接觸者以及長(zhǎng)期室內(nèi)污染嚴(yán)重暴露的高危人群在新冠核酸檢測(cè)結(jié)果為陰性后，應(yīng)接受常規(guī)的肺功能檢測(cè)，以盡早診斷COPD[1]。根據(jù)我國(guó)發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎疫情防控期間開(kāi)展肺功能檢查的專(zhuān)家共識(shí)》要求，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)掌握規(guī)范的新冠肺炎防控知識(shí)和肺功能操作流程，根據(jù)院感要求定期做好肺功能設(shè)備消毒和肺功能技師的個(gè)人防護(hù)，以流量型肺量計(jì)行肺通氣功能檢查為主，檢查環(huán)境及檢查儀器需嚴(yán)格進(jìn)行清潔和消毒，并實(shí)現(xiàn)無(wú)紙化電子檔案管理[17]。

同時(shí)，2022 版GOLD 指南還建議，簡(jiǎn)易的呼氣峰流速(peak expiratory flow，PEF)檢測(cè)聯(lián)合癥狀評(píng)分可用于COPD 的輔助診斷和居家評(píng)估[1]。

(1)日常評(píng)估：PEF 相關(guān)指數(shù)與CT 測(cè)量肺氣腫區(qū)域(β=0.906，95%CI 為0.789～1.023)、小氣道病變(β=1.367，95%CI 為1.188～1.545)、圣喬治呼吸問(wèn)卷評(píng)分(β=1.075，95%CI 為0.807～1.342)、6 分鐘步行距離(β=-1.993，95%CI 為-3.481～-0.506)均顯著相關(guān)[18]。男性的PEF 與以上指標(biāo)相關(guān)性顯著高于女性，而身高、體重、握力與PEF 呈正相關(guān)，年齡及吸煙則與PEF 呈負(fù)相關(guān)[19]。

(2)預(yù)測(cè)AECOPD：PEF 還可反映COPD 的疾病嚴(yán)重程度，長(zhǎng)期規(guī)律監(jiān)測(cè)PEF 可有效評(píng)價(jià)患者的治療效果，并可評(píng)估早期AECOPD 征象。研究發(fā)現(xiàn)，AECOPD 前24 h 的ΔPEF 約為28 L/min (較基線值下降17%)，預(yù)測(cè)AECOPD 的靈敏度和特異度分別為76.7%和72.7%(曲線下面積為0.840，P<0.05)；AECOPD 前48 h 的ΔPEF 約為14 L/min(較基線值下降9%)，其預(yù)測(cè)AECOPD 的靈敏度和特異度分別為86.7%和66.7%(曲線下面積為0.863，P<0.05)[20]。此外，應(yīng)注意呼氣峰流量?jī)x的日常清潔和定期消毒，避免導(dǎo)致或加重感染。

二、AECOPD 與新冠肺炎的鑒別

2022 版GOLD 指南將AECOPD 定義為呼吸系統(tǒng)癥狀的急性惡化，需要額外治療[1]。主要的誘因包括呼吸道感染(細(xì)菌、病毒等病原體)和環(huán)境因素(如空氣污染和環(huán)境溫度)，而新冠感染是AECOPD 重要的誘因之一。由于AECOPD 是基于患者呼吸系統(tǒng)癥狀?lèi)夯闹饔^判斷，容易與新冠肺炎、心血管急性事件或COPD 合并肺栓塞等相混淆，表現(xiàn)缺乏特異性。因此，在新冠高流行時(shí)期，僅依靠上述征象來(lái)鑒別AECOPD 與新冠肺炎相對(duì)較困難。

1.癥狀和體征：從癥狀和體征來(lái)看，新冠肺炎患者最常見(jiàn)的癥狀表現(xiàn)為咳嗽和呼吸困難，伴或不伴發(fā)熱(>60%)，或伴有疲勞、意識(shí)改變、腹瀉、惡心、嘔吐、肌肉酸痛、嗅覺(jué)障礙、頭痛等非特異性癥狀。但值得注意的是，由于COPD 患者的肺功能儲(chǔ)備較差，所以其罹患新冠肺炎時(shí)的前驅(qū)癥狀會(huì)更為明顯，尤其是胸悶氣促、呼吸窘迫，低氧血癥加重，其肺功能可在6～7 d 內(nèi)迅速下降，導(dǎo)致呼吸衰竭[21]。其中，提示新冠感染較為特異性的癥狀包括發(fā)熱、嗅覺(jué)或味覺(jué)障礙、胃腸道癥狀或者淋巴細(xì)胞數(shù)降低[22]。

2.病理生理發(fā)病機(jī)制：從病理生理發(fā)病機(jī)制的角度來(lái)看，新冠肺炎的病理生理改變包括肺及血管缺血缺氧性損傷、出凝血障礙和累及多器官的炎癥風(fēng)暴，這些與患者發(fā)生AECOPD 時(shí)的黏液高分泌、氣流受限、肺血管床重塑及慢性呼吸衰竭失代償有所不同[23]。

3.治療：從治療原則和用藥方案來(lái)看，新冠肺炎的治療原則主要是對(duì)癥和支持治療，部分重癥患者需要給予呼吸機(jī)輔助通氣或體外膜肺氧合支持[2]。而AECOPD 的治療原則包括積極治療誘因，例如感染或者環(huán)境暴露等，積極給予激素抗炎包括吸入激素加量或者全身激素應(yīng)用，以及支氣管擴(kuò)張劑吸入治療，輔以止咳化痰等治療[1]。

4.預(yù)后：從病程及預(yù)后轉(zhuǎn)歸來(lái)看，COPD 患者罹患新冠肺炎時(shí)的癥狀持續(xù)時(shí)間較無(wú)COPD 患者長(zhǎng)。研究顯示，35%的COPD 罹患新冠肺炎患者在經(jīng)14～21 d 的治療后，日常癥狀評(píng)分仍未恢復(fù)至基線狀態(tài)，其中50 歲以上患者占47%[24]，而部分患者會(huì)在核酸轉(zhuǎn)陰后的數(shù)月內(nèi)仍有慢性疲勞(53.1%)、呼吸困難(43.4%)、關(guān)節(jié)痛(27.3%)和胸痛(21.7%)，這些癥狀可能是新發(fā)的、持續(xù)的或進(jìn)展的[25]。

新冠高流行時(shí)期穩(wěn)定期COPD 患者的疾病管理

一、遠(yuǎn)程疾病管理模式推進(jìn)

在新冠疫情期間，臨床積極探索了互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院及網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)遠(yuǎn)程就醫(yī)問(wèn)診的新模式。但這種新模式需要患者對(duì)線上問(wèn)診和遠(yuǎn)程就醫(yī)模式有一定認(rèn)知度和認(rèn)可度，醫(yī)療部門(mén)也需要進(jìn)一步優(yōu)化資源配置；監(jiān)管部門(mén)需出臺(tái)法規(guī)政策，共同促進(jìn)平臺(tái)健康有序發(fā)展。

二、規(guī)律和規(guī)范的吸入治療

2022 版GOLD 指南提出，新冠疫情期間穩(wěn)定期患者需保證有充足的吸入劑治療，并且維持規(guī)律和規(guī)范的吸入用藥方案。然而，霧化吸入可能增加氣溶膠產(chǎn)生，有加速新冠病毒傳播風(fēng)險(xiǎn)，尤其是醫(yī)源性感染的風(fēng)險(xiǎn)[26]。因此，指南建議優(yōu)先使用干粉吸入劑、軟霧吸入劑或加壓定量吸入劑治療。

二、積極有效的肺康復(fù)治療

積極開(kāi)展COPD 患者的家庭或社區(qū)肺康復(fù)治療，并借助多媒體軟件、短信電話或者網(wǎng)絡(luò)視頻，為患者制定因地制宜、因人而異的肺康復(fù)指導(dǎo)方案。一項(xiàng)12 周的短期研究發(fā)現(xiàn)，遠(yuǎn)程監(jiān)測(cè)的康復(fù)鍛煉可顯著增加COPD 患者的活動(dòng)耐力，包括步行距離和步行時(shí)間(+1 469 步/d，95%CI 為971～1 965 步/d；+10.4 min/d，95%CI 為6.1～14.7 min/d)[27]。2022 版GLOD 指南建議COPD 患者每天進(jìn)行6～24 min，或者每周進(jìn)行150 min 的中等強(qiáng)度活動(dòng)鍛煉，包括呼吸訓(xùn)練(呼吸模式訓(xùn)練、吸氣肌訓(xùn)練、排痰訓(xùn)練)、有氧運(yùn)動(dòng)(如快走、騎車(chē)、跳繩等)、力量訓(xùn)練和平衡訓(xùn)練等[1]。進(jìn)行積極有效的肺康復(fù)訓(xùn)練可顯著改善COPD 患者的臨床癥狀，提高其生活質(zhì)量，降低其發(fā)生AECOPD 風(fēng)險(xiǎn)。我國(guó)發(fā)布的《新冠肺炎恢復(fù)期中西醫(yī)結(jié)合康復(fù)指南》推薦，推薦患者可選擇八段錦、太極拳等傳統(tǒng)功法作為有氧運(yùn)動(dòng)處方[28]。

三、個(gè)體化的糖皮質(zhì)激素治療

新冠疫情期間，COPD 穩(wěn)定期患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素尚存在存在爭(zhēng)議。既往指南指出，吸入激素可有效降低患者發(fā)生AECOPD 的風(fēng)險(xiǎn)，但會(huì)潛在增加肺炎等不良反應(yīng)，尤其是如果患者發(fā)生免疫抑制，更易感染新冠，發(fā)生新冠肺炎[29]。研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素會(huì)顯著減少Ⅰ型和Ⅱ型抗病毒干擾素，從而導(dǎo)致鼻病毒和流感病毒的復(fù)制增加[30]。但也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，經(jīng)吸入糖皮質(zhì)激素和長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑聯(lián)合預(yù)處理的鼻上皮細(xì)胞和支氣管上皮細(xì)胞，可顯著降低冠狀病毒(包括新冠)的滴度和復(fù)制水平，抑制核轉(zhuǎn)錄因子p50 和p65 蛋白激活[31]。目前尚未發(fā)現(xiàn)吸入糖皮質(zhì)激素有顯著臨床獲益，這可能與激素給藥時(shí)間、劑量及療程相關(guān)，但在患者發(fā)生感染時(shí)用藥比提前用藥更有意義[32]。最新的研究顯示，COPD合并新冠肺炎患者的吸入糖皮質(zhì)激素使用率(HR=1.39，95%CI 為1.10～1.76)和死亡率(0.31%比0.22%)均顯著高于雙支氣管擴(kuò)張劑組患者[33]。目前并無(wú)證據(jù)表明，COPD 患者的穩(wěn)定期用藥 (如長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑、羅氟司特或大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物)會(huì)影響其新冠感染風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后。因此，2022 版GOLD 指南推薦，穩(wěn)定期COPD 患者繼續(xù)按照醫(yī)囑維持原來(lái)激素用藥方案。

四、科學(xué)、綜合管理

1.合并癥管理：新冠疫情期間，應(yīng)積極做好COPD 患者的合并癥管理，可有效降低其因AECOPD就診或死亡的風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)內(nèi)外的流行病學(xué)顯示，新冠肺炎住院患者的合并癥多為高血壓(6.0%～17.1%)、心腦血管疾病 (10.5%～16.4%) 和糖尿病 (7.3%～9.7%)，而新冠肺炎危重癥患者合并靜脈栓塞(包括深靜脈血栓和肺栓塞)的發(fā)生率高達(dá)31%，且生物學(xué)標(biāo)志物，如D-二聚體、纖維蛋白降解產(chǎn)物等的水平與其疾病嚴(yán)重程度顯著相關(guān)(OR=18.4，95%CI 為2.6～128.6)。由于目前對(duì)于抗凝藥與抗病毒藥之間的相互作用尚不明確，建議抗凝治療首選普通肝素或低分子肝素[34]。COPD 住院患者合并肺栓塞的發(fā)病率約為5.9%，入院48 h 內(nèi)早期鑒別診斷肺栓塞可顯著降低患者3 個(gè)月內(nèi)的死亡率(0.7%比6.8%)[35]。因此，若在COPD 患者的日常隨訪或住院治療過(guò)程中，出現(xiàn)不明原因的呼吸系統(tǒng)癥狀?lèi)夯?，且通過(guò)調(diào)整藥物無(wú)法緩解癥狀，及高凝高?；颊?如長(zhǎng)期口服激素、長(zhǎng)期臥床、惡性腫瘤或者近期骨折等)，需要早期評(píng)估其凝血功能，并排查靜脈血栓栓塞癥。

2.吸煙管理：雖然并無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明吸煙會(huì)增加人群感染新冠的風(fēng)險(xiǎn)，但吸煙與新冠肺炎的嚴(yán)重程度(OR=1.98，95% CI 為1.29～3.05)[36]、呼吸機(jī)使用率及死亡率顯著相關(guān)(RR=2.4，95% CI 為1.43～4.04)[37]。因此，COPD 患者是罹患新冠肺炎的易感人群，且由于這類(lèi)患者基礎(chǔ)疾病復(fù)雜，容易成為新冠肺炎危重癥病例，需要加強(qiáng)認(rèn)識(shí)和防護(hù)。

小 結(jié)

總之，2022 版GOLD 指南總結(jié)了近年來(lái)循證依據(jù)等級(jí)較高的相關(guān)研究結(jié)果，針對(duì)新冠高流行期間COPD 患者的疾病管理和防控作了相應(yīng)的闡述和建議。但對(duì)于應(yīng)用遠(yuǎn)程智能康復(fù)、糖皮質(zhì)激素治療等問(wèn)題，還需要更多的臨床研究進(jìn)一步探索。