中西醫(yī)結(jié)合治療干燥綜合征30例臨床觀察

曾蘋　黃芳琴　馬武開　侯雷　寧喬怡

【摘 要】 目的：探討中藥潤燥靈方聯(lián)合西藥硫酸羥氯喹對(duì)干燥綜合征患者高凝狀態(tài)的改善作用及IL-17的影響。方法：選取符合診斷標(biāo)準(zhǔn)SS患者70例，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組各35例。對(duì)照組予硫酸羥基氯喹口服，觀察組予潤燥靈方聯(lián)合硫酸羥氯喹口服，治療12周后，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果：治療后，觀察組D-D、FIB及IL-17水平明顯低于對(duì)照組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）;SS患者治療前血漿中D-D（r=0.368，P=0）、FIB（r=0.402，P=0）與IL-17呈正相關(guān);對(duì)照組和觀察組組內(nèi)比較治療前后ESSDAI均明顯下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;對(duì)照組和觀察組治療前后ESSDAI差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：中藥潤燥靈方聯(lián)合西藥硫酸羥氯喹治療SS能有效下調(diào)D-D、FIB及IL-17水平，單用硫酸羥氯喹或聯(lián)用潤燥靈方均可改善ESSDAI評(píng)分。IL-17與SS患者高凝狀態(tài)呈正相關(guān)。

【關(guān)鍵詞】 潤燥靈方;干燥綜合征;臨床觀察

【中圖分類號(hào)】R593.2 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A? 【文章編號(hào)】1007-8517（2022）07-0114-05

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金（81860820）;貴中醫(yī)科院內(nèi)[2016]06號(hào);貴州省高層次創(chuàng)新型人才培養(yǎng)計(jì)劃“百”層次人才項(xiàng)目（黔科合平臺(tái)人才[2016]5650）;國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究重點(diǎn)專項(xiàng)（2017YFC1703904）;貴州省中醫(yī)藥（民族醫(yī)藥）治療風(fēng)濕病醫(yī)學(xué)平臺(tái)建設(shè)（黔科合平臺(tái)人才[2018]5707）;貴州省中醫(yī)風(fēng)濕免疫病臨床研究中心（黔科合平臺(tái)人才[2020]2202號(hào)）。

作者簡介：曾蘋（1989-），男，壯族，博士，研究方向?yàn)橹形麽t(yī)結(jié)合治療風(fēng)濕免疫病。E-mail：814471013@qq.com

通信作者：黃芳琴（1992-），女，漢族，碩士，研究方向?yàn)橹形麽t(yī)結(jié)合治療風(fēng)濕免疫病。E-mail： 826790822@qq.com

干燥綜合征（Sjgren's syndrome，SS）是一種全身自身免疫性疾病，以侵犯涎腺、淚腺等外分泌腺為主的自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)為口、眼和生殖器粘膜的干燥。SS可分為原發(fā)性SS，以及繼發(fā)性SS。繼發(fā)性SS的臨床癥狀和外分泌腺損傷較原發(fā)性SS更加嚴(yán)重，SS可與其他自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化癥或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等一起合并存在。該疾病還可以引起多臟器、多系統(tǒng)損害，如皮膚、甲狀腺、肝臟、肺、腎臟、胃腸道和血液、神經(jīng)系統(tǒng)受損。到目前為止，研究表明SS的發(fā)病率與遺傳學(xué)、病毒感染、炎癥相關(guān)細(xì)胞因子、神經(jīng)激素紊亂和環(huán)境因素有關(guān)，但具體發(fā)病機(jī)制尚不清楚。相關(guān)研究表明SS患者的凝血/纖溶系統(tǒng)失衡，導(dǎo)致高凝狀態(tài)的出現(xiàn)。因此改善SS患者血管微循環(huán)，可預(yù)防高凝狀態(tài)。在SS患者中凝血/纖溶系統(tǒng)失衡與炎癥因子活化，并由炎癥介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷相關(guān)。在前期研究中發(fā)現(xiàn)，根據(jù)“毒蘊(yùn)血瘀”理論組成的潤燥靈方，具有清熱解毒、活血潤燥的功效，在治療SS患者中具有較好的療效，能夠改善患者口眼干燥和關(guān)節(jié)疼痛等癥，調(diào)節(jié)免疫功能，降低炎癥水平。由此推測(cè)潤燥靈方能夠通過調(diào)節(jié)免疫，下調(diào)炎癥因子的表達(dá)，從而減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，改善SS患者高凝狀態(tài)。由此筆者采用隨機(jī)對(duì)照的方法觀察潤燥靈方對(duì)SS患者凝血功能，相關(guān)炎癥因子表達(dá)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2020年9月于我院風(fēng)濕免疫科門診及住院的SS患者

70例，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組各35例，共完成60例，其中觀察組5例自行停藥退出研究，對(duì)照組3例自覺服藥未見療效退出研究，另有2例自行服用方案外藥物退出研究。其中對(duì)照組男4例，女26例;年齡32～70歲，平均年齡（54.37±13.23）歲;病程1～15年，平均病程（5.93±4.33）年。觀察組男2例，女28例;年齡27～70歲，平均年齡（55.03±11.42）歲;病程1～12年，平均年齡（5.94±3.84）歲。兩組年齡、性別、病程等一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) （1）符合2002 年干燥綜合征國際分類診斷標(biāo)準(zhǔn);①口腔癥狀：A每日感口干持續(xù)3個(gè)月以上;B成年后腮腺反復(fù)或持續(xù)腫大;C吞咽干性食物時(shí)需用水幫助。3項(xiàng)中有1項(xiàng)或1項(xiàng)以上。②眼部癥狀：A每日感到不能忍受的眼干持續(xù)3個(gè)月以上;B有反復(fù)的砂子進(jìn)眼或磨砂感;C每日需用人工淚液3次或3次以上。3項(xiàng)中有1項(xiàng)或1項(xiàng)以上。③眼部體征：A淚液分泌實(shí)驗(yàn)（SchirmerI）試驗(yàn)（+）（≤ 5 mm/5 min）;B角膜染色（+）（≥4vanBijsterveld計(jì)分法）。上述檢查任1項(xiàng)或1項(xiàng)以上陽性。④組織學(xué)檢查：下唇腺病理示淋巴細(xì)胞灶≥ 1（指4 mm2組織內(nèi)至少有50個(gè)淋巴細(xì)胞聚集于唇腺間質(zhì)者為一灶）。⑤唾液腺受損：A唾液流率（+）（≤1.5 mL/15 min）;B腮腺造影（+）;C唾液腺放射性核素檢查（+）。上述檢查任1項(xiàng)或1項(xiàng)以上陽性。⑥自身抗體：抗SSA或抗SSB（+）（雙擴(kuò)散法）。上述項(xiàng)目的具體分類如下：①pSS：無任何潛在疾病的情況下，有以下2條則可診斷：A符合上述4條或4條以上，但必須含有條目④和/或條目⑥;B條目③ ～⑥中任3條陽性。②繼發(fā)性干燥綜合征：患者有潛在的疾?。ㄈ缛我唤Y(jié)締組織?。?，而符合上述的條目①和條目②中任1條，同時(shí)符合條目③ ～⑤中任2條。③必須除外：頸頭面部放療史、丙肝病毒感染、艾滋?。ˋIDS）、淋巴瘤、結(jié)節(jié)病、移植物抗宿主病、抗膽堿能藥物的應(yīng)用（如阿托品、莨菪堿、溴丙胺太林、顛茄等）。（2）參照《實(shí)用中醫(yī)風(fēng)濕病學(xué)》燥痹診斷標(biāo)準(zhǔn)：①有先天稟賦不足，津液失養(yǎng)，或感受外邪，或津傷化燥等病史;②有口眼干燥、皮膚干燥、大便秘結(jié)等津傷失養(yǎng)的表現(xiàn);③有五臟及其互為表里的六腑津干液燥的特殊表現(xiàn);④有關(guān)節(jié)、肌肉失于濡養(yǎng)的表現(xiàn);⑤有肌膚枯澀、麻木不仁、五心煩熱等津虧血燥的表現(xiàn);⑥有瘀斑、紅斑結(jié)節(jié)等津虧血瘀的表現(xiàn);⑦有皮下筋膜結(jié)節(jié)、癭瘤等燥核痹結(jié)的表現(xiàn);⑧舌質(zhì)紅或絳，可有裂痕，苔少或無;脈象細(xì)數(shù)或弦細(xì)數(shù)，或細(xì)澀。具備以上3條者，兼參照其他各條，即可診為“燥痹”。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡18～70周歲之間（均含），性別不限;③無本次藥物過敏史，且1月內(nèi)無糖皮質(zhì)激素、傳統(tǒng)抗風(fēng)濕藥或生物制劑治療史;④簽署知情同意書，配合治療及檢查者。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①妊娠期或哺乳期女性;②合并嚴(yán)重的循環(huán)、消化、血液系統(tǒng)及腫瘤等疾病。③不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，拒絕或中途退出，未按規(guī)定用藥或出現(xiàn)嚴(yán)重副作用者。

1.4 方法 對(duì)照組給予硫酸羥氯喹（生產(chǎn)單位：上海上藥中西制藥有限公司;批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H19990263;規(guī)格：0.1 g;）給予患者口服，0.2 g/次，2次/日;觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予潤燥靈湯進(jìn)行治療（藥物組成：腫節(jié)風(fēng)30 g，山銀花10 g，六月雪10 g，赤芍10 g，三七5 g，黃精15 g，玄參10 g ），每日1劑，分三次水煎溫服，每次約服100 mL。兩組均治療12周后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

1.5 觀察指標(biāo) 一般項(xiàng)目：血、尿、大便常規(guī)，肝腎功能，心電圖、胸片;凝血功能：D-二聚體（D-D） 、血漿纖維蛋白原（ FIB） 、凝血酶原時(shí)間（TT） 、活化部分凝血酶時(shí)間（APTT） 、血漿凝血酶時(shí)間（PT）、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）;ELISA檢測(cè)白介素-17（interleukin-17，IL-17）;EULAR Sjgren's syndrome disease activity index（ESSDAI：涵蓋12個(gè)權(quán)重不同的受累系統(tǒng)評(píng)價(jià)，每個(gè)項(xiàng)目按活動(dòng)度分為3～4級(jí)評(píng)分，ESSDAI得分為各項(xiàng)評(píng)分相加）。

1.6 療效判定 觀察兩組治療前后血漿中D-D、FIB、TT、APTT、PT、INR、血清中IL-17水平及疾病活動(dòng)指數(shù) （ ESSDAI）。ESSDAI： 從患者的全身癥狀、淋巴結(jié)病、關(guān)節(jié)病變、各器官受累等方面評(píng)價(jià)患者的疾病活動(dòng)情況，為疾病活動(dòng)的客觀評(píng)價(jià)指標(biāo);顯效： ESSDAI 積 分 下 降 減 少 ≥70% 。有效： ESSDAI積分改善指積分下降減少≥30% 但<70% 。無效：ESSDAI 積分未達(dá)到上述有效標(biāo)準(zhǔn)或加重。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，對(duì)計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，對(duì)計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，各指標(biāo)之間關(guān)系采用線性相關(guān)性分析，P<0.05時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血漿中D-D、FIB、TT、APTT、PT、INR及血清中IL-17水平比較 治療前，對(duì)照組和觀察組血漿中D-D、FIB、TT、APTT、PT、INR及血清中IL-17水平無顯著性差異（P>0.05），治療后，治療組D-D、FIB及IL-17水平明顯低于對(duì)照組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05），結(jié)果見表2。

2.2 SS患者治療前血漿中D-D、FIB、TT、APTT、PT、INR與IL-17的相關(guān)性分析 相關(guān)性分析顯示，SS患者治療前血漿中D-D（r=0.368，P=0）、FIB（r=0.402，P=0）與IL-17呈正相關(guān)，見表3。

2.3 ESSDAI治療結(jié)果對(duì)比 對(duì)照組和觀察組組內(nèi)比較治療前后ESSDAI均明顯下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;對(duì)照組和觀察組治療前后ESSDAI差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），結(jié)果見表4

3 討論

SS發(fā)病機(jī)制的潛在分子機(jī)制尚未完全闡明，遺傳因素，病毒感染，免疫失衡，炎癥浸潤，激素分泌和環(huán)境因素被認(rèn)為是導(dǎo)致疾病的重要因素。由于本病的復(fù)雜性，其治療一直是研究的難點(diǎn)。市場(chǎng)上尚無治療SS的特效藥物，多采用對(duì)癥治療。本研究通過觀察中藥潤燥靈方聯(lián)合西藥硫酸羥氯喹治療SS，發(fā)現(xiàn)較單用硫酸羥氯喹治療SS，聯(lián)合用藥能有效下調(diào)D-D、FIB及IL-17水平，但無論單用或聯(lián)用均可改善ESSDAI評(píng)分。潤燥靈方作為復(fù)方制劑，具有多靶點(diǎn)的治療效果，通過此次研究表明中西醫(yī)結(jié)合治療SS能夠改善患者的高凝狀態(tài)及炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步完善了潤燥靈方治療SS的療效判定及作用靶點(diǎn)。

目前研究認(rèn)為Th17/Treg的失衡在SS發(fā)病過程中發(fā)揮著重要作用。Th17不僅參與了SS的發(fā)生發(fā)展，且與疾病持續(xù)狀態(tài)呈正相關(guān)性。IL-17A還與SS患者淋巴細(xì)胞浸潤程度和臨床指標(biāo)相關(guān)，隨著淋巴細(xì)胞浸潤程度的增加，IL-17A的表達(dá)增加。淋巴細(xì)胞在涎腺導(dǎo)管周圍浸潤程度與腺體損害程度呈正相關(guān)，IL-17A mRNA表達(dá)量越高，組織損傷越嚴(yán)重。在SS動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，予唾液腺蛋白免疫野生型C57BL/6小鼠能誘導(dǎo)出明顯的SS癥狀，并伴隨頸淋巴結(jié)Th17細(xì)胞增加、唾液腺炎癥反應(yīng)和淋巴細(xì)胞浸潤，而IL-17A敲除的小鼠則無SS癥狀和組織病理學(xué)改變。硫酸羥氯喹作為免疫抑制劑，長期用于臨床治療SS，其不僅能夠調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，還可通過對(duì)細(xì)胞因子的釋放進(jìn)行抑制，從而達(dá)到抗炎作用，同時(shí)硫酸羥氯喹藥物安全性高，患者使用耐受性較好，妊娠期孕婦同樣可以使用。有研究表明硫酸羥氯喹具有緩解臨床癥狀、延緩疾病發(fā)展的作用，在臨床療效觀察中也能有效降低IL-17的表達(dá)，改善SS患者臨床癥狀。但在本研究中硫酸羥氯喹治療前后IL-17水平無顯著性差異，考慮可能與樣本量有關(guān)。

中醫(yī)認(rèn)為 SS屬中醫(yī)學(xué)“燥證”“燥痹”范疇。筆者將SS的發(fā)病特點(diǎn)歸結(jié)為“毒蘊(yùn)血瘀”，病機(jī)總結(jié)為陰虛為本，瘀血致燥，燥毒致病，瘀血、燥毒貫穿疾病始終，由此提出了以“潤燥解毒，活血通絡(luò)”為SS的基本治法。根據(jù)SS的發(fā)病特點(diǎn)，筆者以“毒蘊(yùn)血瘀”為理論依據(jù)組成潤燥靈方，藥物由腫節(jié)風(fēng)、山銀花、六月雪、赤芍、三七、黃精和玄參等藥組成，方中腫節(jié)風(fēng)清熱解毒、活血化瘀為君，山銀花、六月雪清熱解毒為臣，助腫節(jié)風(fēng)清熱解毒;赤芍、三七活血化瘀為臣，黃精、玄參滋陰潤燥為佐使，諸藥合用，清熱解毒、活血生津潤燥。潤燥靈方，在臨床運(yùn)用中能夠有效改善SS患者口、眼干燥的臨床癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)指標(biāo)，并能有效調(diào)節(jié)SS模型小鼠Th1、Th2、Th17/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，維持免疫平衡。

綜上所述，中西醫(yī)結(jié)合治療SS能夠有效改善患者凝血功能及ESSDAI評(píng)分，還能降低IL-17炎癥因子的水平，為潤燥靈方治療SS提供了新的理論依據(jù)。

參考文獻(xiàn)

[1]VARTOUKIAN S R，TILAKARATNE W M，SEOUDL N，et al.Dysregulation of the suppressor of cytokine signalling 3-signal transducer and activator of transcription-3 pathway in the aetiopathogenesis of Sjgren's syndrome[J].Clin Exp Immunol，2014，177（3）：618-629.

[2]SRIVASTAVA A， MAKARENKOVA H P，Innate Immunity and Biological Therapies for the Treatment of Sjgren's Syndrome[J].Int J Mol Sci.2020，21（23）：9172.

[3]Al-HASHIMI I， Sjgren's syndrome： diagnosis and management[J].Womens Health （Lond），2007（3）：107-22.

[4]SANDHYA P， KURIEN B T， DANDA D， et al. Update on Pathogenesis of Sjogren's Syndrome[J].Curr Rheumatol Rev.2017（13）：5-22.

[5]COLLINS K S，BALASUBRAMANIAM K， VISWANATH AN G，et al.Assessment of blood clot formation and platelet receptor function ex vivo in patients with primary Sjogren's syndrome[J].BMJ Open. 2013，3（5）：e002739.

[6]朱福兵，劉健，方利，等.基于細(xì)胞因子/NF-κB信號(hào)通路探討干燥綜合征患者高凝狀態(tài)的機(jī)制[J].中國免疫學(xué)雜志，2016，32（7）：1017-1021，1027.

[7]元曉龍，侯雷，曾蘋，等.潤燥靈湯治療干燥綜合征30例臨床療效觀察[J].貴陽中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2018，40（2）：43-45，90.

[8]馬武開.化瘀解毒法治療干燥綜合征臨床分析[J].中國中醫(yī)藥信息雜志，2003，10（9）：60-61.

[9]趙巖，賈寧，魏麗，等.原發(fā)性干燥綜合征2002年國際分類（診斷）標(biāo)準(zhǔn)的臨床驗(yàn)證[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2003（9）：537-540.

[10]王承德.實(shí)用中醫(yī)風(fēng)濕病學(xué)[M].2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2012：329-330.

[11]ASMUSSEN K，JACOBSEN S，BIJLSMA J W， et al. EULAR Sjgren's syndrome disease activity index： development of a consensus systemic disease activity index for primary Sjgren's syndrome[J]. Annals of the Rheumatic Diseases， 2010，69（6）：1103-1109.

[12]CONTI P， STELLIN L， CARAFFA A，et al. Advances in Mast Cell Activation by IL-1 and IL-33 in Sjgren's Syndrome： Promising Inhibitory Effect of IL-37[J]. Int J Mol Sci. 2020，21（12）：4297.

[13] BRITO-ZERN P， RETAMOZO S，KOSTOV B，et al. Efficacy and safety of topical and systemic medications： a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of Sjgren's syndrome[J]. RMD Open. 2019，5（2）：e001064.

[14] 侯雷，曾蘋，和秀麗，等. 潤燥靈對(duì)干燥綜合征模型小鼠 Th17/Treg 細(xì)胞的影響[J]. 中藥藥理與臨床，2017，33（2）：158-162.

[15]HAO L R， LI X F， GAO C， et al. Th17/Treg cell level and clinical characteristics of peripheral blood of patients with Sjogren's syndrome complicated with primary biliary cirrhosis[J]. Medicine （Baltimore）. 2019， 98 （24） ： e15952.

[16]VERSTAPPEN G M，CORNETH O B J，BOOTSMA H，et al. Th17 cells in primary Sjgren's syndrome： Pathogenicity and plasticity[J]. J Autoimmun，2018，87（5）：16-25.

[17]LIN X，RUI K，DENG J，et al. Thl7 cells play a critical role in the development of experimental Sjgren's syndrome[J].Ann Rheum Dis，2015，74（6）：1302-1310.

[18]王長貴，陳仁利.硫酸羥氯喹治療風(fēng)濕病的臨床價(jià)值分析[J]. 中國繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育， 2018，10（15）：124-125.

[19] 周定. 迪克樂克與硫酸羥氯喹治療風(fēng)濕病的臨床效果觀察 [J]. 四川醫(yī)學(xué)，2017，38（11）：1327-1329.

[20] PU J， WANG X， RIAZ F，et al. Effectiveness and Safety of Iguratimod in Treating Primary Sjgren's Syndrome： A Systematic Review and Meta-Analysis[J]. Front Pharmacol. 2021（12）：621208.

[21] 馮林，徐陽洋，李明瑤.硫酸羥氯喹治療干燥綜合征的療效及對(duì)患者血清IL-17 ESR CRP IgG水平的影響[J].河北醫(yī)學(xué)，2021，27（2）：334-339.

[22] 曾蘋 ，和秀麗，馬武開，等.馬武開教授從“毒蘊(yùn)血瘀”論治干燥綜合征[J].貴陽中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2016，36（2）：15-16.

[23] 侯雷，曾蘋，和秀麗，等. 潤燥靈對(duì)干燥綜合征模型小鼠 Th17/Treg 細(xì)胞的影響[J]. 中藥藥理與臨床，2017，33（2）：158-162.

[24] 馬武開，和秀麗，曾蘋，等. 潤燥靈方對(duì)干燥綜合征模型小鼠血清Th1/Th2 的影響[J].中醫(yī)雜志，2017，58（4）：329-333.

（收稿日期：2021-09-02 編輯：徐 雯）