2019—2020年度中成藥臨床證據(jù)分析報(bào)告

歐益，季昭臣，胡海殷，強(qiáng)曉鈺，曹璐佳，張俊華

（天津中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心，天津 301617）

中成藥是中醫(yī)治療的重要手段，較湯劑更為便捷，質(zhì)量控制水平更高，應(yīng)用范圍也更廣，適合開展隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）。但由于中成藥臨床研究起步較晚，缺乏高質(zhì)量證據(jù)，其現(xiàn)代化、國際化發(fā)展緩慢。2016年，國務(wù)院發(fā)布的《中醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃綱要（2016—2030年）》提出加大中成藥二次開發(fā)力度，開展大規(guī)模、規(guī)范化臨床試驗(yàn)，培育一批具有國際競爭力的名方大藥[1]。2021年，國務(wù)院發(fā)布的《關(guān)于加快中醫(yī)藥特色發(fā)展若干政策措施的通知》強(qiáng)調(diào)應(yīng)當(dāng)充分利用數(shù)據(jù)科學(xué)等現(xiàn)代技術(shù)手段，重視循證醫(yī)學(xué)應(yīng)用，建立中藥注冊審評證據(jù)體系[2]。

中醫(yī)藥臨床證據(jù)數(shù)據(jù)庫（EVDS）是實(shí)現(xiàn)中醫(yī)藥臨床證據(jù)收集、整理、評價(jià)的重要平臺[3]。每年發(fā)布1次證據(jù)報(bào)告，旨在通過分析中成藥隨機(jī)對照試驗(yàn)的信息，找出當(dāng)前研究存在的問題，提出合理建議，促進(jìn)研究質(zhì)量的提高和轉(zhuǎn)化應(yīng)用。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 本研究基于中醫(yī)藥循證評價(jià)證據(jù)庫系統(tǒng)（EVDS）（https：//tcmevd.com/evidence/index）收錄的相關(guān)文獻(xiàn)，并補(bǔ)充檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方（Wanfang）、SinoMed、Cochrane Library、PubMed、EMbase等數(shù)據(jù)庫，納入2019—2020年度中成藥的RCT，將其作為臨床證據(jù)來源，檢索時(shí)間為2019年1月1日—2019年12月31日。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 研究類型為隨機(jī)對照研究。試驗(yàn)組干預(yù)措施采用中成藥不同劑型，包括注射劑、口服劑及外用劑型等；對照組干預(yù)措施不限制；療程不限。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 非隨機(jī)設(shè)計(jì)的文獻(xiàn)；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；無法獲得全文的文獻(xiàn)；數(shù)據(jù)不全的文獻(xiàn)；試驗(yàn)組為湯劑、聯(lián)合湯劑、免煎顆粒、院內(nèi)制劑、針灸、聯(lián)合針灸的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選 通過EVDS自動化導(dǎo)出數(shù)據(jù)信息，并采用NoteExpress軟件對補(bǔ)充文獻(xiàn)進(jìn)行查重及核對，錄入文獻(xiàn)基本信息。通過Excel表格梳理疾病類型、期刊信息、研究者地域分布、樣本量、干預(yù)措施等信息。

1.5 數(shù)據(jù)分析 采用描述性分析相關(guān)參數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)來源

2.1.1 期刊類型 2019—2020年度中成藥RCT共發(fā)表2 463篇。其中，中文2 439篇，英文24篇。中文期刊類型共416種，其中北大中文核心期刊收錄35種，中國科學(xué)引文數(shù)據(jù)庫（CSCD）收錄28種。發(fā)文量方面，北大中文核心期刊發(fā)文149篇（6.11%），CSCD發(fā)文91篇（3.73%）。發(fā)文量前10的中文期刊依次為《現(xiàn)代藥物與臨床》84篇、《中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志》83篇、《現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志》66篇、《新中醫(yī)》50篇、《北方藥學(xué)》49篇、《海峽藥學(xué)》44篇、《世界中醫(yī)藥》44篇、《河南醫(yī)學(xué)研究》40篇、《中國藥業(yè)》38篇、《中國醫(yī)藥指南》37篇，以上期刊均未被北大中文核心期刊及CSCD收錄。發(fā)文量最高的北大中文核心及CSCD收錄期刊分別為《中華中醫(yī)藥學(xué)刊》34篇，《中成藥》28篇。

英文期刊共涉及15種，發(fā)文量前3依次為《Journal of Alternative and Complementary Medicine》4 篇、《Evidence-based Complementary and Alternative Medicine》4 篇、《Complementary Therapies in Medicine》3篇。其中影響因子最高的雜志為《Biomedicine&Pharmacotherapy》，2019年影響因子為4.545。英文期刊中發(fā)表的臨床研究主要包括冠心病、慢性心力衰竭、偏頭痛及認(rèn)知障礙等19類疾病，涉及中成藥27種，包括22種口服中成藥和5種中藥注射劑。

2.1.2 研究單位與地域 研究單位方面，以各級醫(yī)院為第一作者單位的發(fā)文2 392篇（97.12%）；以學(xué)校的發(fā)文61篇（2.47%），其他單位類型的發(fā)文10篇（0.41%）。地域分布方面，全國34個(gè)省級行政區(qū)中，中文文獻(xiàn)發(fā)文量前10位依次為河南?。?73篇）、廣東?。?64篇）、山東?。?50篇）、河北?。?48篇）、湖北?。?45篇）、江蘇?。?20篇）、浙江?。?13篇）、陜西?。?09篇）、北京市（100篇）、四川?。?9篇）。英文文獻(xiàn)發(fā)文量前3位依次為北京市（7篇）、江蘇?。?篇）、廣東?。?篇）。

2.2 疾病類型與分布

2.2.1 ICD-11疾病分類 根據(jù)最新發(fā)布的ICD-11疾病分類統(tǒng)計(jì)，2019—2020年度中成藥開展的臨床研究病種涉及25種，發(fā)文量前10位的依次為循環(huán)系統(tǒng)疾病（580篇）、神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?45篇）、呼吸系統(tǒng)疾?。?11篇）、泌尿生殖系統(tǒng)疾?。?87篇）、腫瘤（178篇）、消化系統(tǒng)疾病（172篇）、內(nèi)分泌、營養(yǎng)或代謝疾?。?67篇）、某些感染性疾病或寄生蟲?。?18篇）、癥狀、體征或臨床所見，不可歸類（110篇）、傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)病證（64篇），其文獻(xiàn)量占全部文獻(xiàn)的82.50%。循環(huán)系統(tǒng)疾病依舊在中成藥臨床研究中占有較大比重。其次為神經(jīng)系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)病證首次進(jìn)入ICD疾病分類，并進(jìn)入前10位名單，說明國際學(xué)術(shù)界對傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的關(guān)注和重視與日俱增。

2.2.2 重大疾病熱點(diǎn)統(tǒng)計(jì) 對2019—2020年度中成藥臨床研究涉及的具體疾病名稱及主要臨床癥狀名稱進(jìn)行年度熱點(diǎn)統(tǒng)計(jì)。研究最多的疾病為腦梗死，其次為冠心病、心力衰竭、心絞痛、心肌梗死、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病腎病、糖尿病等疾病及癥狀。證明中成藥針對以上疾病或癥狀開展的臨床研究較多、效果較明顯、應(yīng)用較廣泛。按大病種分類，研究熱點(diǎn)集中在心腦血管疾病、肺系疾病、婦科產(chǎn)科疾病、糖尿病及其并發(fā)癥、腫瘤等。其中腫瘤以非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、胃癌為主。抑郁、骨質(zhì)疏松、手足口病等小病種亦成為2019年臨床研究關(guān)注的熱點(diǎn)。年度重大疾病-熱詞共現(xiàn)見圖1。

圖1 中成藥臨床研究年度重大疾病-熱詞共現(xiàn)Fig.1 Annual major diseases and hot words in clinical research of Chinese patent medicines

2.3 樣本量與多中心研究 本研究共納入樣本量260 666例，最小樣本量18例，最大樣本量3 143例，平均樣本量106例。樣本量小于100例的研究最多（1 465項(xiàng)，59.48%），857項(xiàng)研究樣本量大于等于100例（34.80%），123項(xiàng)樣本量大于等于200例（4.99%），18項(xiàng)樣本量大于等于500例（0.73%）。其中，樣本量大于等于500例的研究涉及的疾病病種涵蓋心腦血管疾病、消化系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌疾病、婦科疾病、五官科疾病、骨科疾病等。

共開展42項(xiàng)多中心臨床研究，占整體研究的1.71%。中心數(shù)量方面，以4～5個(gè)中心的文獻(xiàn)發(fā)文最多，最少3個(gè)中心，最多83個(gè)。多中心研究共涉及31種口服中成藥、7種中藥注射劑、3種外用中成藥。其中，康艾注射液、舒筋健腰丸、血塞通注射液各開展了2項(xiàng)多中心臨床研究。多中心研究涉及疾病種類廣泛，以心腦血管疾病、骨科疾病、消化系統(tǒng)疾病為主。其中，最大樣本量與最多中心數(shù)量屬于同1篇文獻(xiàn)[4]，研究疾病為缺血性腦卒中，中成藥為燈盞生脈膠囊。研究結(jié)果顯示在缺血性腦卒中初始發(fā)作后，聯(lián)合燈盞生脈膠囊作為二級預(yù)防，可減少新的中風(fēng)事件并且不增加嚴(yán)重不良事件。

2.4 研究熱度 基于文獻(xiàn)中涉及的中成藥種類，分析2019—2020年度中成藥研究熱度。納入文獻(xiàn)中涉及中成藥547種，中藥注射劑77種，口服/外用中成藥470種。研究數(shù)量排前10位的中藥注射劑包括丹參多酚酸鹽注射液（102篇）、丹紅注射液（70篇）、醒腦靜注射液（65篇）、丹參川芎嗪注射液（63篇）、參麥注射液（58篇）、參附注射液（53篇）、心脈隆注射液（51篇）、痰熱清注射液（49篇）、血塞通注射液（47篇）、血必凈注射液（47篇）。排前10位的口服/外用中成藥包括康復(fù)新液（80篇）、穩(wěn)心顆粒（54篇）、麝香保心丸（41篇）、芪藶強(qiáng)心膠囊（40篇）、復(fù)方丹參滴丸（37篇）、通心絡(luò)膠囊（37篇）、參松養(yǎng)心膠囊（36篇）、坤泰膠囊（35篇）、玉屏風(fēng)顆粒（23篇）、舒肝解郁膠囊（22篇）。從中成藥的功能主治可見，研究熱度較高的中藥注射劑集中在心腦血管疾病領(lǐng)域，而口服/外用中成藥則集中在心腦血管疾病、皮膚和消化系統(tǒng)疾?。祻?fù)新液）及婦科疾病領(lǐng)域。從中醫(yī)功效可知，中藥注射劑及口服/外用中成藥均集中于活血和補(bǔ)益?；钛πе饕w活血化瘀、益氣活血，補(bǔ)益功效主要涵蓋補(bǔ)氣、補(bǔ)陰、補(bǔ)陽。發(fā)文量≥10篇的中藥注射劑見表1，發(fā)文量≥10篇的口服/外用中成藥見表2。

表1 發(fā)文量≥10篇的中藥注射劑Tab.1 Chinese medicine injections(number of publications≥10)

表2 發(fā)文量≥10篇的口服/外用中成藥Tab.2 Oral/topical Chinese patent medicine(number of publications≥10)

2.5 方法學(xué)質(zhì)量與報(bào)告規(guī)范評價(jià) 根據(jù)Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具（ROB）[5]從隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法應(yīng)用、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告、其他偏倚等6個(gè)方面對納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)。納入文獻(xiàn)中，44.18%的研究存在“隨機(jī)方法”問題，主要原因是隨機(jī)方法描述不清或應(yīng)用錯誤；僅3.29%的研究報(bào)告了“分配隱藏”，多數(shù)研究是分配隱藏描述不清、未描述或?qū)嵤╁e誤；僅1.66%的研究報(bào)告了“盲法應(yīng)用”，多數(shù)研究盲法未應(yīng)用或盲法應(yīng)用錯誤導(dǎo)致破盲；98.90%的研究存在“其他偏倚”問題，主要原因是未報(bào)告方案注冊或研究資金來源。方法學(xué)質(zhì)量評估見圖2。

圖2 方法學(xué)質(zhì)量評估Fig.2 Methodological quality assessment

納入的中、英文RCT中，50篇RCT報(bào)告使用了安慰劑（2.03%）。41篇RCT明確報(bào)告使用了盲法（1.66%），其中單盲6項(xiàng)、雙盲31項(xiàng)、三盲4項(xiàng)。使用盲法的研究以心腦血管疾病為主，干預(yù)措施大多可保證劑型、外觀一致，有效控制破盲風(fēng)險(xiǎn)。

報(bào)告規(guī)范方面，參考CONSORT報(bào)告規(guī)范（主次條目共37個(gè)）[6]，執(zhí)行較好的條目（“完全報(bào)告”率＞80%）共16條（43%），執(zhí)行較差的條目（完全報(bào)告率低于30%）14條（38%）。CONSORT報(bào)告規(guī)范中執(zhí)行較好的條目主要為研究目的、受試者信息、干預(yù)信息及結(jié)果報(bào)告等方面，執(zhí)行較差的條目主要涉及試驗(yàn)設(shè)計(jì)。此外，執(zhí)行較差的條目與方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)中存在方法學(xué)問題的項(xiàng)目存在高度的關(guān)聯(lián)性，如隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法的實(shí)施、其他偏倚等。期刊雜志重視審查研究的報(bào)告規(guī)范情況，對優(yōu)化研究方案設(shè)計(jì)具有一定的推動作用。

2.6 倫理審批與方案注冊 對倫理審批及試驗(yàn)注冊進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，2 439篇中文文獻(xiàn)中，1 005篇報(bào)告通過倫理審批（41.21%），其中僅42篇報(bào)告?zhèn)惱韺徟幪枺?.72%），11篇文獻(xiàn)報(bào)告注冊信息（0.45%）。24篇英文文獻(xiàn)中，22篇報(bào)告?zhèn)惱韺徟?1.67%），其中10篇報(bào)告?zhèn)惱韺徟幪枺?1.67%）；21篇文獻(xiàn)報(bào)告注冊信息（87.50%）。41篇明確應(yīng)用盲法的文獻(xiàn)中，32篇報(bào)告?zhèn)惱韺徟?2篇報(bào)告注冊信息，同時(shí)報(bào)告者20篇。50篇應(yīng)用安慰劑的文獻(xiàn)中，27篇報(bào)告?zhèn)惱韺徟?8篇報(bào)告方案注冊，同時(shí)報(bào)告者16篇。42篇多中心研究的文獻(xiàn)中，31篇報(bào)告?zhèn)惱韺徟?8篇報(bào)告注冊信息，同時(shí)報(bào)告者17篇。

2019—2020年度的2463篇文獻(xiàn)中，中文占99.03%（中文研究注冊率0.45%），英文占0.97%（英文研究注冊率87.5%）；應(yīng)用盲法的研究占1.66%（盲法研究注冊率53.66%）；使用安慰劑的研究占2.03%（安慰劑研究注冊率36%）；多中心的研究占1.71%（多中心研究注冊率42.86%）。

3 討論

綜上，對2019—2020年度已發(fā)表的中成藥RCT進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，中文期刊占99.03%，英文期刊占0.97%。其中中文核心期刊發(fā)表僅占6.11%，CSCD期刊發(fā)表僅占3.73%，整體發(fā)文質(zhì)量不高。研究熱度的地域分布上，河南、廣東、山東3個(gè)省的活躍度最高。研究共涉及25個(gè)病種，重點(diǎn)聚焦于循環(huán)系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病等大病種領(lǐng)域。具體疾病中冠心病、腦梗死、心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病數(shù)量較多。研究規(guī)模方面，單中心研究為主，多中心研究僅占1.10%；樣本量小于100例的研究最多（59.48%），最大樣本量3 143例，最小樣本量18例，樣本量設(shè)置隨意性較大；多中心、大樣本的研究主要集中于心腦血管疾病、消化系統(tǒng)疾病、骨科疾病等領(lǐng)域。研究共涉及中成藥547種，中藥注射劑77種，口服/外用中成藥470種。注射劑頻次前3位依次為丹參多酚酸鹽注射液（102篇）、丹紅注射液（70篇）、醒腦靜注射液（65篇）；口服/外用中成藥頻次前3位依次為康復(fù)新液（80篇）、穩(wěn)心顆粒（54篇）、麝香保心丸（41篇）。中成藥功效集中于活血和補(bǔ)益2個(gè)方面，與年度重大疾病類型的治療方案相符。

2019—2020年度中成藥RCT的質(zhì)量評價(jià)可見，雖然有大量的研究開展，但方法學(xué)質(zhì)量卻整體欠佳。其中分配隱藏、盲法應(yīng)用及其他偏倚存在的問題最為突出，低風(fēng)險(xiǎn)率均不足5%，易導(dǎo)致隨機(jī)分組的有效實(shí)施以及研究結(jié)果的可靠性受到影響。報(bào)告規(guī)范方面，37個(gè)主、次條目中，未完全報(bào)告的條目占57%，不利于研究結(jié)果呈現(xiàn)及高效轉(zhuǎn)化與應(yīng)用。2019—2020年度的2 463篇文獻(xiàn)中，應(yīng)用盲法、使用安慰劑及多中心的研究均僅有2%，說明大量研究尚不能在公平比較的情況下回答中成藥干預(yù)是否有效的問題。此外，部分研究雖報(bào)告通過了倫理審批，但明確報(bào)告審批編號的僅占2.11%，并且十余年來，學(xué)術(shù)界積極推廣臨床試驗(yàn)方案注冊的相關(guān)要求并明確其重要性，但中醫(yī)藥的臨床研究注冊情況仍不理想，中文期刊中僅0.45%的研究報(bào)告了注冊信息。這不但影響了研究結(jié)果的公信力，且易導(dǎo)致大量同類型的研究重復(fù)開展，造成資源浪費(fèi)。究其原因，可能與大量的研究由臨床醫(yī)生自發(fā)開展，缺少正確的方法學(xué)指導(dǎo)有關(guān)[7]。同時(shí)，提示相關(guān)研究機(jī)構(gòu)和個(gè)人，應(yīng)加強(qiáng)循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)的培訓(xùn)與學(xué)習(xí)，期刊雜志也需在相關(guān)方法學(xué)部分嚴(yán)格審查。

本研究梳理了2019—2020年度的中成藥RCT，從文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)、方法學(xué)、報(bào)告規(guī)范及臨床試驗(yàn)關(guān)鍵環(huán)節(jié)等角度出發(fā)，分析真實(shí)現(xiàn)狀并剖析研究問題，但未進(jìn)行縱向?qū)Ρ?，可能缺乏對相關(guān)研究的趨勢分析。研究納入的部分文獻(xiàn)質(zhì)量較低，雖報(bào)告為RCT但不符合RCT實(shí)施基本規(guī)則，其真實(shí)性存疑，結(jié)果穩(wěn)定性可能受到影響。建議后續(xù)研究成果轉(zhuǎn)化升級時(shí)，優(yōu)先納入高質(zhì)量研究，使結(jié)果更具真實(shí)性、可靠性。

4 結(jié)論

2019—2020年度，中成藥RCT聚焦于心腦血管疾病領(lǐng)域，體現(xiàn)了中成藥在治療心腦血管相關(guān)疾病上的特色與優(yōu)勢，為中成藥的療效作用提供了證據(jù)支撐。此類研究已具備一定文獻(xiàn)數(shù)量，但研究整體質(zhì)量及影響力仍有待提高。研究設(shè)計(jì)方面，應(yīng)更關(guān)注樣本量的估算以及樣本的來源，以免樣本量過小結(jié)果缺乏代表性或樣本量過大耗費(fèi)資源；對分配隱藏、盲法的實(shí)施予以重視，以提高研究證據(jù)的真實(shí)性、可靠性。關(guān)注試驗(yàn)方案注冊問題，以提升研究的價(jià)值，避免同類研究的重復(fù)實(shí)施，減少資源浪費(fèi)。