重視急性胰腺炎后糖尿病的發(fā)生與發(fā)展

錢蘇皖 童智慧

南京醫(yī)科大學(xué)金陵醫(yī)學(xué)院重癥醫(yī)學(xué)科，南京 210002

【提要】 急性胰腺炎后糖尿病(PPDM-A)是AP患者常見的并發(fā)癥。與其他類型的糖尿病相比，其發(fā)病機制、診斷標準及治療方法均有特殊之處。本文系統(tǒng)性闡述PPDM-A的命名變遷、診斷標準、流行病學(xué)、發(fā)病機制、危險因素、臨床特征及治療方法等，以期引起臨床醫(yī)師對PPDM-A發(fā)生與發(fā)展的重視。

AP是臨床常見的急危重癥，20%的患者會發(fā)展為重癥急性胰腺炎，出現(xiàn)胰腺壞死組織感染、器官功能衰竭等并發(fā)癥。近年來，隨著治療理念和綜合救治水平的提高，由胰腺壞死組織感染和器官功能衰竭所致AP患者的病死率已顯著下降，但其遠期并發(fā)癥引起越來越多的關(guān)注，其中一個并發(fā)癥就是急性胰腺炎后糖尿病(post-acute pancreatitis diabetes mellitus, PPDM-A)。PPDM-A給AP患者的生活質(zhì)量和預(yù)期壽命帶來巨大影響，與其他類型的糖尿病相比，其發(fā)病機制、診斷標準及治療方法均有特殊之處[1-2]。但目前對PPDM-A的認識仍顯不足，缺乏專門的管理方案。本文對PPDM-A的發(fā)生與發(fā)展進行闡述，以期在臨床及研究工作中有所借鑒。

一、PPDM-A的命名

國際上對胰腺外分泌疾病后糖尿病的命名還未完全統(tǒng)一，目前主要有3c型糖尿病(type 3c diabetes mellitus，T3cDM)和外分泌胰腺糖尿病(diabetes of the exocrine pancreas, DEP)兩個名稱。T3cDM最早在2008年德國兩次小型研討會上提出[3-4]，2020年美國糖尿病協(xié)會(American Diabetes Association, ADA)在“糖尿病醫(yī)療保健”一文中正式提及“3c型糖尿病”一詞[5]。DEP是新西蘭學(xué)者Petrov在2017年提出的，主要包括胰腺炎后糖尿病(post-pancreatitis diabetes mellitus, PPDM)、胰腺癌相關(guān)糖尿病(pancreatic cancer-related diabetes,PCRD)、囊性纖維化相關(guān)糖尿病(cystic fibrosis-related diabetes, CFRD)等[6]，其中PPDM又包含PPDM-A和慢性胰腺炎后糖尿病(post-chronic pancreatitis diabetes mellitus,PPDM-C)(圖1)。相比較而言，兩個名稱各有特點，T3cDM是1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)和2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)概念的延續(xù)，但這一名稱包含甚廣，急、慢性胰腺炎，胰腺創(chuàng)傷，胰腺切除術(shù)，胰腺腫瘤，胰腺囊性纖維化，血色素沉著癥，纖維結(jié)石性胰腺病等胰腺外分泌疾病后的糖尿病均包括在內(nèi)，而DEP相對獨立，其下有專門的PPDM-A這一分類，可與PPDM-C相區(qū)分。

圖1 外分泌胰腺糖尿病分類(引自文獻[7])

此外，在臨床上還需區(qū)分“胰腺炎后新發(fā)糖尿病(new onset diabetes after pancreatitis，NODAP)”與“PPDM”這兩個概念的差別。當(dāng)AP或CP首次發(fā)作時，若通過檢測糖化血紅蛋白(hlycatedhaemoglobin,HbA1c)確認胰腺炎發(fā)病之前無糖尿病，則使用NODAP來描述更為準確。然而，若胰腺炎患者首次發(fā)作時未做HbA1c檢驗，基線HbA1c和血糖的數(shù)據(jù)缺失，胰腺炎發(fā)病之前是否存在糖尿病不得而知，則采用PPDM描述更為合適。鑒于臨床上AP患者首次發(fā)作入院前及入院時HbA1c的數(shù)據(jù)常有缺失，所以使用PPDM-A表示急性胰腺后糖尿病較為恰當(dāng)[7]。在此，也呼吁臨床醫(yī)師在AP患者首次發(fā)作入院時需完善糖尿病的相關(guān)檢查。

二、PPDM-A的診斷標準和發(fā)病率

目前認為，所有符合ADA糖尿病診斷標準且有AP病史的成年人都應(yīng)考慮PPDM-A，排除標準為已確診的T1DM、AP首次發(fā)作前的T2DM、或AP發(fā)病后3個月內(nèi)的應(yīng)激性高血糖。之所以采用3個月閾值，是因為HbA1c水平反映了患者測定前8～12周的平均血糖水平，具體診斷流程見圖2[1]。需要注意的是，PPDM-A的診斷并不一定要依賴于胰腺外分泌功能不全的存在，因為只有40%的PPDM-A患者存在胰腺外分泌功能不全，且在T1DM和T2DM患者中也發(fā)現(xiàn)胰腺外分泌功能降低的情況[8]。

注：PPDM為胰腺炎后糖尿??；HbA1c為糖化血紅蛋白

PPDM是DEP最常見的亞型，PPDM-A約占PPDM的4/5[1]。2010年新西蘭PPDM-A的發(fā)病率為1.8/100 000[9]，我國尚無確切的發(fā)病率報道。2014年代謝、營養(yǎng)和胰腺疾病的臨床流行病學(xué)調(diào)查(clinical and epidemiological investigations in metabolism, nutrition, and pancreatic diseases，COSMOS)小組發(fā)表的一項Meta分析顯示，AP首次發(fā)作后約23%患者會發(fā)生PPDM-A[10]，我國臺灣省2015年的一項研究調(diào)查顯示，有AP病史的人群患糖尿病的終生風(fēng)險至少是普通人群的2倍[11]。2020年Bharmal等[12]隨訪了AP發(fā)作后2年內(nèi)新發(fā)糖尿病的累積發(fā)生率，結(jié)果顯示NODAP的累積發(fā)生率在6個月時為3.3%，12個月時為7.2%，18個月時為9.2%，24個月隨訪時為11.2%，其發(fā)病率隨時間延長而增加，提示臨床醫(yī)師需在AP發(fā)作后對PPDM-A高危人群進行定期隨訪。

三、PPDM-A的發(fā)病機制

目前研究發(fā)現(xiàn)，PPDM-A的發(fā)病機制主要包括β細胞破壞、胰腺內(nèi)脂肪沉積、IL-6介導(dǎo)的慢性低度炎癥狀態(tài)、脂質(zhì)代謝紊亂、鐵代謝失調(diào)以及胰-腸-腦軸功能障礙所致胰腺激素和腸道激素異常[13]。腸道菌群紊亂是T2DM明確的發(fā)病機制之一，然而其在PPDM-A發(fā)生、發(fā)展中的作用目前尚不明確，有待進一步研究驗證。

1.β細胞破壞：筆者所在團隊對出院AP患者的內(nèi)、外分泌功能進行了隨訪研究，發(fā)現(xiàn)胰腺壞死患者的糖尿病發(fā)生率較未發(fā)生胰腺壞死患者的糖尿病發(fā)生率高(38.2%比0，P=0.001)，多因素logistic回歸分析顯示胰腺壞死程度>50%是PPDM-A的獨立危險因素[14]。廣泛的胰腺壞死后β細胞大量被破壞，進而導(dǎo)致胰島素嚴重缺乏，從而產(chǎn)生糖尿病。因此，出現(xiàn)胰腺壞死的AP患者中，β細胞破壞在PPDM-A的發(fā)生中起到重要作用。然而無胰腺壞死的AP患者也會發(fā)生PPDM-A，其β細胞破壞較少，胰島素的缺乏程度不至于使其發(fā)展成為糖尿病，提示無胰腺壞死的AP后糖尿病潛在的發(fā)病機制不限于β細胞破壞，炎癥因子降低β細胞對高糖的反應(yīng)性所致的胰島素抵抗、胰多肽分泌減少導(dǎo)致肝臟胰島素受體表達減弱可能是其主要發(fā)病機制[15]。

2.胰腺內(nèi)脂肪沉積：既往研究表明，PPDM-A患者的胰腺內(nèi)脂肪沉積顯著增加，為PPDM-A的危險因素[16-18]。胰腺內(nèi)脂肪沉積導(dǎo)致胰腺周圍持續(xù)存在一種慢性低度炎癥狀態(tài)，進而導(dǎo)致胰島素分泌不足、胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受損以及胰島素抵抗，以致糖代謝異常[19]。

3.IL-6：Lesina等[20]研究發(fā)現(xiàn)IL-6與PPDM-A顯著相關(guān)，并將IL-6確定為PPDM-A的主要細胞因子。循環(huán)IL-6通過降低胰島素刺激的胰島素受體β、胰島素受體底物-1和蛋白激酶B(protein kinase B,PKB)的磷酸化來負向調(diào)節(jié)胰島素信號，還可以通過誘導(dǎo)巨噬細胞募集到組織來促進炎癥的發(fā)展和隨后胰島素信號的中斷，從而導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生[21]。

4.胰腺激素：2018年P(guān)endharkar等[22]研究發(fā)現(xiàn)PPDM-A患者混合膳食試驗后，血液中的胰島素、C肽水平顯著升高，但胰島素敏感性下降，餐后胰高血糖素和胰多肽水平無顯著變化?？赡艿慕忉尀樵赑PDM-A患者中存在早期β細胞代償機制，胰島素及C肽分泌增多，但胰島素敏感性會降低，且隨著病程進展，β細胞開始發(fā)生凋亡、壞死,導(dǎo)致胰島素分泌減少。

5.脂質(zhì)代謝：研究發(fā)現(xiàn)PPDM-A患者的脂質(zhì)代謝標志物甘油與游離脂肪酸水平顯著上升，表明脂肪分解是PPDM-A重要發(fā)病機制。脂肪分解增加異位脂質(zhì)積聚會損害胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；肝臟脂質(zhì)的增加也會損害胰島素調(diào)節(jié)糖異生和激活糖原合成的能力；脂肪組織中脂解增加會促進其他組織中脂質(zhì)的再酯化，并進一步加劇胰島素抵抗，從而導(dǎo)致糖代謝紊亂[23]。

6.腸道激素：與T2DM相比，PPDM-A患者的餐后胃泌酸調(diào)節(jié)素、胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1, GLP-1)和YY肽水平顯著降低，具體機制尚不明確，可能包括GLP-1信號通路受損、炎癥持續(xù)狀態(tài)、腸道免疫軸紊亂。另一個值得注意的是，在PPDM-A患者中，腸肽與促炎因子呈顯著負相關(guān)，這與T2DM患者截然相反[24]。

7.鐵代謝：PPDM-A患者的鐵調(diào)素水平顯著升高，腸道鐵吸收下調(diào)，循環(huán)鐵蛋白水平顯著降低，表明PPDM-A個體鐵代謝發(fā)生顯著改變?yōu)榘l(fā)病機制之一[25]，其原因可能為炎癥反應(yīng)減少細菌對鐵的利用，過量的鐵在線粒體中積累，導(dǎo)致線粒體功能障礙，從而抑制三磷酸腺苷的產(chǎn)生，最終抑制胰島素的分泌[26]。

8.腸道菌群紊亂：在T2DM中腸道菌群通過影響主要代謝器官中的葡萄糖穩(wěn)態(tài)和胰島素抵抗，以及控制腸道激素的產(chǎn)生而影響糖代謝[27]。然而其是否為PPDM-A的發(fā)病機制目前尚不明確。但Petrov[28]認為，AP的慢性炎癥和免疫系統(tǒng)激活可能通過改變腸道代謝環(huán)境、腸道通透性和腸-腦-胰軸來促進腸道菌群改變，同時外分泌胰腺功能障礙也會通過影響十二指腸PH值引起腸道菌群改變，從而影響糖代謝。

四、PPDM-A的危險因素

PPDM-A的發(fā)病危險因素與T1DM及T2DM存在一定區(qū)別，男性、青年、肥胖、胰腺炎反復(fù)發(fā)作、胰腺外分泌功能障礙等均是其患病的危險因素。值得注意的是，無論是輕癥還是重型AP都有發(fā)展成為PPDM-A的高風(fēng)險，AP發(fā)作的嚴重程度與發(fā)展為PPDM-A的風(fēng)險大小無關(guān)。

1.性別：研究表明，男性DEP的患病率顯著高于女性(1.32‰比0.93‰)，且PPDM-A和PPDM-C的發(fā)病率在男女性之間的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，提示男性患PPDM-A的風(fēng)險比女性更高。然而胰腺癌相關(guān)糖尿病的患病率在男女之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義[29]。

2.年齡：年齡在20～29歲和30～39歲、有胰腺外分泌疾病病史的患者，新診斷糖尿病的風(fēng)險顯著高于普通人群，40～59歲患DEP和T2DM的風(fēng)險相當(dāng)，而60～79歲患T2DM的風(fēng)險往往高于DEP[30]，表明青壯年和中年人患PPDM-A的風(fēng)險最高。

3.體重指數(shù)：英國的一項研究使用了常規(guī)體重指數(shù)范圍，結(jié)果表明與T1DM患者相比，PPDM-A及T2DM患者中肥胖個體比例顯著增高[31]，說明肥胖個體患PPDM-A的風(fēng)險增加。

4.胰腺炎反復(fù)發(fā)作：2次或2次以上AP復(fù)發(fā)的患者胰腺總體積顯著降低，β細胞質(zhì)量顯著減少，患PPDM-A的風(fēng)險顯著增加。但在復(fù)發(fā)1次或無復(fù)發(fā)的個體中，胰腺總體積沒有顯著減少，患PPDM-A風(fēng)險并未增加[32-34]。

5.胰腺外分泌功能障礙：糖尿病患者胰腺外分泌功能障礙的發(fā)生率較高。囊性纖維化CTFR基因突變致使胰腺外分泌功能障礙，導(dǎo)致CFRD。2020年一項研究調(diào)查胰腺外分泌功能不全與PPDM-A之間間隔超過1年的個體，發(fā)現(xiàn)胰腺外分泌功能障礙與PPDM-A的風(fēng)險呈顯著相關(guān)[34]。

6.其他：有AP病史的患者無論發(fā)作時病情的嚴重程度如何，都有發(fā)展為PPDM-A的高風(fēng)險傾向,輕癥AP患者發(fā)展為PPDM-A的風(fēng)險也很高。痛風(fēng)會增加女性患PPDM-A的風(fēng)險，然而在男性當(dāng)中痛風(fēng)并非PPDM-A的危險因素[35-36]。

五、PPDM-A的臨床特征與治療方法

PPDM-A的臨床特征為胰腺內(nèi)分泌及外分泌功能均受損，胰島損傷影響β、α和PP細胞分泌激素,低胰島素、胰高血糖素和胰多肽的結(jié)合導(dǎo)致血糖水平波動大,從而導(dǎo)致血糖控制較差，從輕度損害到低血糖頻繁發(fā)作，即脆性糖尿病，其胰島素用量、HbA1c水平、重度低血糖和低血糖昏迷發(fā)生率顯著高于T2DM；其遠期特征為患癌癥的風(fēng)險較高，死亡年齡較低，病死率較高[37-39]。

由于疾病復(fù)雜程度不同，胰島素缺乏程度不同，目前尚無治療PPDM-A統(tǒng)一的實踐指南。藥物治療方面大多是經(jīng)驗治療。目前推薦二甲雙胍為最佳一線治療藥物，因其可以提高PPDM-A患者生存率，但由于脆性血糖難以控制，有時又需要早期啟動胰島素治療。其他一些經(jīng)典降糖藥物在臨床使用中需要關(guān)注的問題也頗多。

1.二甲雙胍：在糖尿病早期血糖僅輕度升高或伴有明顯的胰島素抵抗時，推薦二甲雙胍。新西蘭全國胰腺和代謝疾病流行病學(xué)(nationwide epidemiology of pancreatic and metabolic diseases,NORMA)項目的一項研究表明，患有PPDM-A的個體中使用二甲雙胍者與從不使用抗糖尿病藥物者相比生存率顯著提高，但二甲雙胍對PCRD患者無效。目前二甲雙胍單藥劑量1 000 mg/d是PPDM-A最佳的一線藥物治療[40]。

2.胰島素：由于胰腺炎癥后β細胞功能障礙，腸道消化吸收障礙及腸促胰素分泌減少，機體對高血糖反應(yīng)敏感性降低，有時口服降糖藥很難控制PPDM-A血糖水平，導(dǎo)致啟用胰島素時機較早。研究表明胰島素作為PPDM-A的一線治療與顯著降低病死率無關(guān)，且與首次AP發(fā)作進展為復(fù)發(fā)性AP或慢性胰腺炎的風(fēng)險增加相關(guān)；可能的生物學(xué)機制包括胰腺內(nèi)脂肪沉積驅(qū)動的胰腺組織低度炎癥和纖維化[41]。

3.其他降糖藥物：磺脲類和格列奈類屬于胰島素促泌劑，可增加胰島素的分泌，導(dǎo)致低血糖風(fēng)險增高，而慢性高胰島素血癥可能成為胰腺癌發(fā)生的高危因素；噻唑烷二酮類藥物有增加骨折風(fēng)險可能，而胰腺外分泌功能障礙患者容易合并骨質(zhì)疏松；α-糖苷酶抑制劑可能加劇現(xiàn)有的胰腺外分泌功能不足所致的消化不良；GLP-1受體激動劑和二肽基肽酶4抑制劑屬于腸促胰素類藥物，這些藥物雖能促進胰島素分泌，但胃腸道不良反應(yīng)明顯；鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑可增加尿糖排泄，降低血壓、血糖、血脂和血尿酸水平，但同時可能會導(dǎo)致營養(yǎng)物質(zhì)丟失，有脫水及酮癥酸中毒的風(fēng)險[42]。

4.拮抗抑胃肽(gastric inhibitory peptide,GIP)受體：隨著PPDM-A發(fā)生機制研究的不斷深入，由其發(fā)病機制驅(qū)動的一些新藥物靶點為治療帶來新的希望。PPDM-A的一個特征是GIP水平升高和胃泌酸調(diào)節(jié)素水平降低[43]。Gasbjerg等[44]研究表明，GIP(3-30)NH2是一種有效和特異的GIP受體拮抗劑，能導(dǎo)致GIP誘導(dǎo)的胰島素分泌等受到82%的抑制。未來的研究可關(guān)注混合餐飲試驗后給予GIP(3-30)NH2刺激對餐后胰島素分泌的影響，GIP對脂肪組織中三酰甘油沉積的重要性，以及GIP對餐后抑制骨吸收的重要性等問題。

5.胃泌酸調(diào)節(jié)素模擬物(oxyntomodulin mimetics, OXM)：OXM是胰高血糖素原肽的衍生物，主要由腸道L細胞分泌, 其主要作用為調(diào)節(jié)飽腹感、胃排空和控制葡萄糖代謝。一項病例對照研究對葡萄糖依賴的胰島素肽、胰高血糖素樣肽-1、OXM和YY肽進行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與T2DM患者和健康對照者相比，PPDM-A患者中OXM水平顯著降低,其顯著增加了胰島素抵抗并減緩了血糖波動[45]，目前認為合成具有最佳比例的GLP-1和胰高血糖素受體激活的OXM作為抗糖尿病藥物比修飾一種“母體”肽(即GLP-1和胰高血糖素)更有希望[46]。

6.酮癥模擬物：PPDM-A患者酮體和空腹血糖之間反向關(guān)聯(lián)，抑制酮體生成是AP發(fā)作后葡萄糖代謝紊亂的最早變化之一[47]。研究發(fā)現(xiàn)PPDM-A患者攝入含酮單酯β-羥丁酸(ketone monoester β-hydroxybutyrate，KEβHB)的飲料會急劇升高血酮體濃度并降低血糖濃度，外源性補充酮體是有前景的一種降糖治療[48]。然而值得注意的是，腹部脂肪分布會影響外源性補酮對PPDM-A的治療效果，特別是胰腺內(nèi)脂肪沉積高的個體，補酮可能無法獲得良好的血糖控制效果[49]。

六、總結(jié)與展望

綜上所述，PPDM-A臨床表現(xiàn)個體差異較大，診斷及治療均存在一定難度，應(yīng)引起臨床醫(yī)師的高度重視。隨著PPDM-A發(fā)病機制的研究，特別是對胰腺外分泌和內(nèi)分泌如何通過分泌遞質(zhì)IL-6、GIP、OXM等與其他器官相互作用研究的不斷深入，基于其發(fā)病機制中關(guān)鍵致病靶點的新型治療方法有望實現(xiàn)，GIP受體、GLP-1受體和胰高血糖素受體活性的操縱以及外源性酮補充誘導(dǎo)等有望成為PPDM-A治療的重要策略。未來需要制定多學(xué)科的循證醫(yī)學(xué)指南，引領(lǐng)PPDM-A進入規(guī)范化、系統(tǒng)化、精準化以及個體化的診療新時代。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突