“我們在追溯古代人類的信息”

尹潔

付巧妹

1983年出生于江西，先后畢業(yè)于西北大學(xué)、中國科學(xué)院、德國馬克斯·普朗克進(jìn)化人類學(xué)研究所?，F(xiàn)任中國科學(xué)院古脊椎動物與古人類研究所研究員、分子古生物學(xué)實驗室主任。2021年獲中國青年五四獎?wù)隆?/p>

如果將地球歷史壓縮成24小時，人類這一物種直到倒數(shù)38秒才會出現(xiàn)，人類文明則是在最后0.1秒建立的。從誕生到有文明，人類經(jīng)歷了怎樣的演化過程？遠(yuǎn)古人類又是如何演變?yōu)榻裉旆植加诟鞔笾?、各地區(qū)的不同群體的？

在古遺傳學(xué)研究領(lǐng)域，中國十多年前與西方發(fā)達(dá)國家有很大的差距，尤其是在古DNA研究方面，幾乎是空白的。但現(xiàn)在，情況發(fā)生了很大變化。中國的科學(xué)家們不僅在探索世界所普遍關(guān)注的科學(xué)問題，而且取得了許多突破性成果。

付巧妹就是其中的代表之一。作為中國科學(xué)院古脊椎動物與古人類研究所（簡稱中科院古脊椎所）分子古生物學(xué)實驗室主任，十幾年來，她破譯了世界最古老的現(xiàn)代人基因組和東亞最早的現(xiàn)代人基因組，揭開了中國南北方史前人群遷徙與混合的若干謎團(tuán)，還建成了國內(nèi)首個媲美國際頂尖水平的古DNA自動化實驗平臺，推動中國在該領(lǐng)域躋身世界前列。

從4萬年前的骨骼里找答案

古DNA研究出現(xiàn)于上世紀(jì)80年代。早期技術(shù)存在一些局限性，生物骨骸樣本長期在地下埋藏，因為自然降解和環(huán)境微生物的侵入，樣本里所含有的內(nèi)源DNA極其微量，很難從大量環(huán)境微生物DNA的污染里分離出來。再加上樣本出土后，很容易因為接觸或沾染外界環(huán)境里的皮屑而受到現(xiàn)代人DNA的污染。所以當(dāng)時的技術(shù)很難從相關(guān)樣本中獲得古代人類有效的遺傳信息。

“受這些條件的限制，十幾年前，科學(xué)家們主要是做古代動物的基因組研究，對于人類古基因組，尤其是核基因組的研究特別少。”付巧妹對《環(huán)球人物》記者說。

21世紀(jì)初，二代測序技術(shù)問世，可以在DNA短片段兩端加上人工接頭，對構(gòu)建的文庫進(jìn)行擴(kuò)增，這樣不僅降低了測序成本，還可以獲得大量數(shù)據(jù)，為古DNA研究提供了重要支持。

這段時間，付巧妹正在德國馬克斯·普朗克進(jìn)化人類研究所攻讀演化遺傳學(xué)博士。當(dāng)時，她得以對一個極為珍貴的研究樣本展開研究——在羅馬尼亞，人們發(fā)現(xiàn)了一塊距今4萬多年的現(xiàn)代人下顎骨。但由于年代久遠(yuǎn)，這塊骨骼里的人類基因含量極低。

“在一些樣本中，微生物DNA比例能達(dá)到99.98%，人類基因只有0.02%，提取難度確實很大?！备肚擅谜f。當(dāng)時，她主導(dǎo)開發(fā)了一種新技術(shù)：用現(xiàn)代人的DNA作為“誘餌”，像釣魚一樣，將具有相似性的古代人類DNA“釣”取出來。

經(jīng)過反復(fù)試驗，這項技術(shù)獲得了成功，付巧妹不僅提取出那塊骨骼里的古代人類DNA，還發(fā)現(xiàn)該個體含有6%—9%的尼安德特人（已經(jīng)滅絕的古人類）基因，證明現(xiàn)代人和尼安德特人發(fā)生過不止一次基因交流，且發(fā)生地點包括歐洲。這些成果引發(fā)了國際廣泛關(guān)注。

付巧妹主導(dǎo)開發(fā)的古核基因組捕獲技術(shù)，實現(xiàn)了把極其微量的人類DNA從大量環(huán)境微生物DNA中吸附、分離、富集、捕獲出來。文章發(fā)表后，該項技術(shù)的影響力越來越大，讓很多之前無法提取古DNA的樣本重回研究視野，有了新的科研價值。

獲得博士學(xué)位后，付巧妹又在德國和美國做了幾年博士后，2015年底正式回國，從2016年1月起擔(dān)任中科院古脊椎所古DNA實驗室（現(xiàn)為分子古生物學(xué)實驗室）主任。她將研究重心放在了東亞人群多樣性及演化歷程方面，用她自己的話說，“中國人有責(zé)任弄清楚生活在這片大陸上的人是怎么演變的”。

據(jù)已經(jīng)發(fā)表的古基因組數(shù)據(jù)和研究統(tǒng)計，2017年以前，人類古基因組數(shù)據(jù)及相關(guān)研究主要集中在歐洲和北亞，而東亞地區(qū)，尤其是中國的人類古基因組數(shù)據(jù)相對空白，相關(guān)研究極度匱乏，東亞人群遺傳演化和遷徙融合的歷史，成為整個人類演化進(jìn)程里的“缺環(huán)”。

2017年，關(guān)于中國第一例人類古基因組，也是東亞迄今最早的現(xiàn)代人基因組的研究成果，由付巧妹率領(lǐng)的科研團(tuán)隊在國際核心期刊上發(fā)表，馬上獲得了廣泛的國際關(guān)注?！犊茖W(xué)》雜志評價它“填補(bǔ)了東亞在地理和時間尺度上的巨大空白”，而且相關(guān)研究揭示出東亞早期人群的遺傳多樣性及演化歷史的復(fù)雜性，為東亞人群古DNA研究正式打開了局面。

左上圖：山東扁扁洞一具約9500年前個體的骨骸。左下圖：福建奇和洞約8400年前的2號個體頭骨。右圖：付巧妹（中）帶領(lǐng)的分子古生物學(xué)研究團(tuán)隊。

付巧妹告訴記者，這例人類古基因組來自“田園洞人”，其骨骸化石是在北京周口店地區(qū)發(fā)現(xiàn)的，距今約4萬年，比山頂洞人還早。“從田園洞人的樣本上，我們明確看到了東亞人特有的遺傳信息，因此可以確定，東亞人至少在4萬年前就已經(jīng)存在了。這是非常重要的。因為在同一時期，歐洲也存在過一些早期人類群體，但不具備現(xiàn)代歐洲人的遺傳信息?！?/p>

通俗的解釋是，遠(yuǎn)古時期，某個地區(qū)可能生活著一些古代人類群體，他們不一定有直接后代延續(xù)下來、形成如今生活著的現(xiàn)代人。通過古DNA，科學(xué)家得以探究他們與后期以至現(xiàn)在生活著的人群之間的遺傳關(guān)系，來說明這些群體可能延續(xù)的時間，今天生活在這個地區(qū)的人群是否是他們所繁衍的后代。

從人類演化史看，4萬年不算長，但從人類文明史看，4萬年很久。站在人類演化史的角度，學(xué)術(shù)界公認(rèn)人類起源于非洲;但站在人類文明史的角度，今天生活在不同大陸、不同地區(qū)，有著不同膚色和遺傳特征的現(xiàn)代人類，其祖先是誰，來自何處，在世界各地遷徙、演化和適應(yīng)的過程里有著怎樣的故事，對我們今天的生活又有怎樣的影響，都是需要追溯和解答的問題。付巧妹團(tuán)隊的研究目標(biāo)，便聚焦在東亞早期人群的遺傳特點、遷徙擴(kuò)散的路線、在不同階段的演化、與環(huán)境的互動關(guān)系，以及對當(dāng)今東亞人的遺傳影響等方面。

“希望為中國贏得話語權(quán)”

在人類演化研究領(lǐng)域，付巧妹是無數(shù)中國科學(xué)家的一個縮影。十多年來，他們在相對落后的情況下奮起直追，不僅填補(bǔ)了中國在相關(guān)領(lǐng)域的空白，也為國家贏得了國際同行的尊重。

從2010年起，付巧妹負(fù)責(zé)中德聯(lián)合實驗室古DNA平臺的籌建，為國內(nèi)領(lǐng)域的布局蓄力。在外國同行里，德國、美國、丹麥等國家都有頂尖團(tuán)隊，大家既有競爭也有合作。在付巧妹看來，她和同事們努力在古DNA技術(shù)創(chuàng)新和自主研究方面取得突破，除了科研本身帶來的成就感外，還有一種“為國家贏得話語權(quán)”的使命感。

“目前，我們團(tuán)隊的技術(shù)水平在國際上躋身第一梯隊是沒有問題的，但還有很多工作要繼續(xù)推進(jìn)，希望把各個突破點連接起來，變成一張網(wǎng)。”付巧妹說。每當(dāng)實驗到了關(guān)鍵階段，她一般要連續(xù)工作10小時甚至12小時，深夜一兩點下班是常事。

分子古生物學(xué)是一門交叉學(xué)科，除了遺傳學(xué)外，還涉及考古學(xué)、人類學(xué)、生物信息學(xué)等，相關(guān)成果的取得也離不開相關(guān)科研團(tuán)隊的支持。為了解答中國人關(guān)于“我是誰”“我從哪里來”“我們的祖先怎樣生活”等問題，無數(shù)科學(xué)家從浩如煙海的生物遺傳信息中尋找著答案。

科普講座上，付巧妹在做古DNA研究相關(guān)報告。

付巧妹在實驗室進(jìn)行古DNA樣本制備。

比如早期人類的遷徙路線，付巧妹的一項科研突破就與此有關(guān)——從一塊在西伯利亞地區(qū)發(fā)現(xiàn)的、距今4.5萬年的早期現(xiàn)代人骨骼里，獲得了迄今世界最古老的現(xiàn)代人基因組。

通過研究，付巧妹揭示了兩個重要問題：第一，現(xiàn)代人祖先進(jìn)入亞洲，并非只有南部大洋洲這條路線，而呈現(xiàn)更復(fù)雜的局面;第二，早期現(xiàn)代人與尼安德特人在距今5—6萬年間發(fā)生了基因交流，這縮小了此前研究者提出的時間范圍。

“從遺傳學(xué)上講，尼安德特人相當(dāng)于現(xiàn)代人的堂兄弟，在幾萬年前與現(xiàn)代人的祖先通過婚。今天的人類，除了非洲人外，體內(nèi)都含有尼安德特人的基因成分，我們所做的就是通過分析樣本，確定了更多、更精確的細(xì)節(jié)?！备肚擅脤τ浾呓榻B。

2020年，付巧妹團(tuán)隊在《科學(xué)》雜志發(fā)表了關(guān)于中國南北方人群古基因組的研究成果，發(fā)現(xiàn)我國近萬年來主體人群的遺傳連續(xù)性，且首次從遺傳學(xué)角度證實以臺灣島阿美族和泰雅族、太平洋西南部島民為代表的南島語族，與萬年前福建等南方沿海大陸人群直接相關(guān)。

同年，團(tuán)隊又從青藏高原10萬年前的“土”里，獲得了東亞首例丹尼索瓦古人類DNA，在東亞已滅絕古人類研究上取得新突破。

2021年，團(tuán)隊通過解析黑龍江、廣西和福建等地區(qū)4萬年來的人類古基因組，揭示了東亞長時間尺度下人群的動態(tài)遺傳圖譜，發(fā)現(xiàn)了新的早期現(xiàn)代人支系。

今年4月，《科學(xué)》雜志發(fā)表了付巧妹團(tuán)隊的又一項重要研究成果——團(tuán)隊成功獲得了201例新疆古代人類的基因組，系統(tǒng)還原了新疆五千年以來古人群的遺傳演化與交流互動歷史。

這些突破性進(jìn)展，顯示出中國在古基因組學(xué)領(lǐng)域，尤其是在東亞人類演化研究領(lǐng)域的快速發(fā)展。

在中國古遺傳學(xué)家們的努力下，截至2022年4月，中國地區(qū)已有430例人類古基因組數(shù)據(jù)發(fā)表?；谶@些數(shù)據(jù)，他們得以解析中國不同時間、不同區(qū)域古代人群的遺傳特點和形成過程，以及與世界其他地區(qū)人群之間的遺傳聯(lián)系、遷徙擴(kuò)散和交流互動模式等，對于重構(gòu)整個人類起源與演化歷史有著重要的學(xué)術(shù)意義。

2021年和2022年，付巧妹相繼收到《自然》和《細(xì)胞》雜志邀請，就人類演化領(lǐng)域的研究發(fā)表綜述和評述，系統(tǒng)梳理了十余年來人類古基因組學(xué)研究的發(fā)展，并指出古DNA技術(shù)的未來發(fā)展趨勢。

如今，中國已在古基因組學(xué)領(lǐng)域凸顯出重要的國際影響力和話語權(quán)，曾經(jīng)的學(xué)術(shù)滯后局面已經(jīng)扭轉(zhuǎn)，國際地位日益提高。

“我是與這個領(lǐng)域一起成長的”

付巧妹的學(xué)術(shù)道路頗有些戲劇性。從小對生物感興趣的她，意外考入西北大學(xué)，學(xué)習(xí)文物保護(hù)技術(shù)專業(yè)。這是一個文理交叉的學(xué)科，以化學(xué)為主，同時也學(xué)考古、文物鑒定等方面的知識。

本科畢業(yè)時，付巧妹的成績可以保研本校，但她放棄了，堅定地報考了中科院，希望讀生物相關(guān)專業(yè)。她抱著考不上就找工作的想法，結(jié)果考了專業(yè)第一。

“在中科院，我終于離自己喜歡的專業(yè)更近了一步。”付巧妹對記者說。兩年后，碩士導(dǎo)師推薦她去德國，起初并不是讀博士，而是一次為期半年的學(xué)術(shù)交流，相當(dāng)于一個考核，讓德國專家衡量一下，這名中國學(xué)生是否適合從事古DNA領(lǐng)域的研究。

德國導(dǎo)師是古DNA研究的開創(chuàng)者之一，整個課題組都是世界頂級的。付巧妹一邊上課，一邊參加組內(nèi)討論和實驗。對于同事們討論和展示的內(nèi)容，如尼安德特人基因組序列草圖等，基本上都是遺傳學(xué)的內(nèi)容，僅有文物保護(hù)技術(shù)和體質(zhì)人類學(xué)背景的她，起初完全理解不了，要快速適應(yīng)并融入進(jìn)去無疑是巨大的挑戰(zhàn)。

“當(dāng)時國內(nèi)的碩士還沒讀完，在那半年里，我既要完成碩士畢業(yè)論文，又要接受考核，面臨著非常大的壓力。在這個過程中，我告訴自己，把壓力轉(zhuǎn)化為動力，只要盡力就好！”付巧妹回憶道。

她成摞成摞地讀文獻(xiàn)，做實驗，每天像過電影一樣回溯組會討論的內(nèi)容，自學(xué)編程，做生物信息分析，尋找一些問題的解決辦法……負(fù)責(zé)指導(dǎo)付巧妹的助理導(dǎo)師很認(rèn)可她的能力，慢慢地，她建立了信心，發(fā)現(xiàn)自己學(xué)過的數(shù)理化和計算機(jī)知識都能派上用場，在夜以繼日的努力下快速適應(yīng)起來……幾個月后，付巧妹通過了考核，國內(nèi)碩士也畢業(yè)了，于是就留在德國讀了博士，做了博士后，之后又去美國，在哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院遺傳系讀博士后，然后回國。

“去德國之前，我就沒想過定居國外，也說不清為什么，反正就是想回來?！备肚擅谜f。

剛回國的時候，她的收入與國外有很大的落差，也面對著很多外界誘惑?！坝幸恍C(jī)構(gòu)找過我，開出很高的工資。但我覺得人這一輩子，如果只是為了錢，沒什么意思。一輩子的時間很長，不能只看眼前的得失，最重要的還是做一些自己想做的事。我也很幸運(yùn)，工作是自己感興趣的，堅持做下去，慢慢都會好的。”

在付巧妹看來，不太計較一些事，反而能專注在更有價值的事上，最后有所收獲。她自己的人生經(jīng)歷就是最好的證明：“過去10年，我是跟著自己的研究領(lǐng)域一起成長的，也遇到過很多次失敗。但科研就像人生一樣，是有不確定性的，本身就是一個螺旋式上升的過程。”

付巧妹

1983年出生于江西，先后畢業(yè)于西北大學(xué)、中國科學(xué)院、德國馬克斯·普朗克進(jìn)化人類學(xué)研究所?，F(xiàn)任中國科學(xué)院古脊椎動物與古人類研究所研究員、分子古生物學(xué)實驗室主任。2021年獲中國青年五四獎?wù)隆?/p>