干燥綜合征與腎的相關(guān)性理論探討

馬璐萍　楊婷婷　高明利

【摘 要】 干燥綜合征是一種常見的系統(tǒng)性自身免疫性疾病，其發(fā)病、進(jìn)展和治療過程均與腎有著密切的聯(lián)系。腎藏精、腎為“先天之本”等特性與本病的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，腎主水等生理功能以及腎的陰陽失衡與本病的主要臨床表現(xiàn)存在一定的相關(guān)性，本病常見的血清免疫學(xué)指標(biāo)與腎也有著一定的聯(lián)系。各醫(yī)家分別從滋補(bǔ)肝腎、養(yǎng)陰潤燥，溫陽補(bǔ)腎、化氣布津，陰陽并補(bǔ)、益腎填精等角度論治干燥綜合征，均取得了較好的療效。分別從發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、血清免疫學(xué)指標(biāo)以及治療方面對干燥綜合征與腎之間的關(guān)系進(jìn)行綜述，以期能夠?yàn)榕R床干燥綜合征的診療提供新思路。

【關(guān)鍵詞】 干燥綜合征;發(fā)病機(jī)制;臨床表現(xiàn);血清免疫學(xué)指標(biāo);腎

干燥綜合征（Sj?gren's syndrome，SS）是一種侵犯外分泌腺的系統(tǒng)性自身免疫病，尤其侵犯淚腺和唾液腺，最主要的臨床表現(xiàn)為口眼干燥?；颊哐逯邪锌筍SA抗體、抗SSB抗體等多種自身抗體，女性多見[1]。西醫(yī)治療本病主要為局部治療和系統(tǒng)治療，應(yīng)用替代療法，或刺激外分泌腺的分泌功能，以達(dá)到改善癥狀的目的。當(dāng)合并嚴(yán)重臟器受累時應(yīng)用免疫抑制劑及糖皮質(zhì)激素，雖然療效顯著，起效較快，但會導(dǎo)致較多不良反應(yīng)的發(fā)生。SS的病因和辨證分型暫無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，有醫(yī)家認(rèn)為腎精虛損是燥痹的根本病因[2]。本文從發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、免疫指標(biāo)以及治療等方面深入探討SS與中醫(yī)腎的關(guān)系。

1 發(fā)病機(jī)制與腎的相關(guān)性

1.1 遺傳因素與腎的關(guān)系 腎為先天之本，主生殖、主藏精，其中來源于先天的腎精，是稟受于父母的遺傳物質(zhì)，為人體生命的本源，也是支配各臟腑功能活動的基本物質(zhì)。同時，腎為“五臟陰陽之本”，腎臟的盛衰會影響其他臟腑的盛衰變化，引起機(jī)體相應(yīng)生理功能的改變。有學(xué)者指出，中醫(yī)體質(zhì)是機(jī)體具有先后天稟賦，逐漸形成的結(jié)構(gòu)、生理及心理等各方面相對平穩(wěn)的特質(zhì)[3]。從先天稟賦的角度來看，體質(zhì)的強(qiáng)弱主要是指腎臟的強(qiáng)弱。若先天稟賦不足，腎的陰精虧虛，陰虛則易內(nèi)生燥熱;此時若外感燥邪，內(nèi)外合邪久而內(nèi)蘊(yùn)成毒，毒邪耗傷津液故見干燥諸癥。此觀點(diǎn)與西醫(yī)發(fā)病機(jī)制中的遺傳因素有密切聯(lián)系，如果家族成員患有SS，其他家庭成員患本病的概率則會升高[4]。有研究發(fā)現(xiàn)，分布在歐洲的原發(fā)性干燥綜合征（pSS）患者中，HLA-DQA1*0501 /DQB1*0201單倍型與其自身抗體的形成有關(guān)[5]。徐華等[6]通過構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)在pSS樣本中篩選出19種hub基因，與非pSS組織相比，hub基因的表達(dá)均上調(diào);之后，通過ROC曲線分析還發(fā)現(xiàn)這些基因?qū)τ趐SS有很好的診斷價值。

1.2 免疫因素與腎的關(guān)系 腎在體合骨，生髓，髓因存于骨中而得名“骨髓”。腎藏精，精生髓，骨髓化生之源有賴于腎精的充養(yǎng)。骨髓是人體重要的造血組織及免疫組織，人體中的T、B淋巴細(xì)胞大部分來源于骨髓造血干細(xì)胞，主要執(zhí)行適應(yīng)性免疫應(yīng)答。SS的發(fā)病與T、B細(xì)胞關(guān)系密切，機(jī)體在多種病因作用下，細(xì)胞及體液免疫功能失常，導(dǎo)致Th1、Th2及Th17等輔助性T細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，引起SS的炎癥反應(yīng)[7-8]。腎中精氣可以化生為腎陰與腎陽，有學(xué)者認(rèn)為，腎陰、腎陽與細(xì)胞免疫的關(guān)系為腎陰虛證對應(yīng)抑制性T細(xì)胞降低，腎陽虛證對應(yīng)輔助性T細(xì)胞降低[9]。腎陽不足則蒸騰氣化功能減退，水液無以正常輸布排泄，水濕停聚，則生痰濕;痰濕一旦形成，會進(jìn)一步阻礙氣機(jī)運(yùn)行，從而影響津液輸布，則諸燥之證愈甚。還有相關(guān)研究表明，若證候表現(xiàn)為腎陽虛，其免疫器官會出現(xiàn)萎縮，免疫細(xì)胞的增殖與分化會減弱，進(jìn)而機(jī)體免疫力降低[10]。

1.3 病毒感染與腎的關(guān)系 人體之元?dú)飧谀I，作用于人體各個部分，內(nèi)至五臟六腑，外達(dá)肌肉腠理。若先天稟賦薄弱，腎氣不充，元?dú)馓撊?，腠理無以致密，則外來熱毒之邪易侵襲機(jī)體，從而變生諸證?？偟膩碚f，外來之毒主要包括六淫外邪、疫戾毒邪以及病毒等，SS發(fā)病主要是由于外感燥邪，邪氣伏留，久蘊(yùn)而成燥毒。目前，已知與SS關(guān)系密切的病毒主要有EBV、巨細(xì)胞病毒、HCV、柯薩奇病毒、人皰疹病毒6型等[11-12]，各病毒通過激活上皮細(xì)胞誘發(fā)免疫反應(yīng)。機(jī)體在腎陰和腎陽的共同作用下，生理功能和代謝活動才得以調(diào)節(jié)。如腎中精、氣、陰、陽異常，必然會導(dǎo)致其他臟腑及氣血功能失常而致毒邪郁積，則為內(nèi)生之毒。如腎陰虧虛，陰虛則熱;加之腎精不足，精虧血少，火熱煎熬精血，日久而成瘀血。又如腎陽不足，氣化失司，水液內(nèi)停而生痰飲;同時陽虛則陰寒內(nèi)生，寒主收引凝滯，必會導(dǎo)致血行遲緩，漸而形成血瘀，最終痰瘀等病理產(chǎn)物瘀久而致內(nèi)生毒邪。機(jī)體由于免疫反應(yīng)產(chǎn)生的抗體以及細(xì)胞因子等物質(zhì)則對應(yīng)了中醫(yī)學(xué)的內(nèi)生燥毒。

2 主要臨床表現(xiàn)與腎的關(guān)系

腎主水，腎在調(diào)節(jié)機(jī)體水液代謝方面發(fā)揮著重要的作用，一方面，腎通過氣化作用升清降濁，并在脾、肺以及三焦的共同作用下參與水液代謝過程;另一方面，通過對各臟腑陰陽的調(diào)節(jié)，維持機(jī)體的水液平衡。SS表現(xiàn)的諸多燥象，實(shí)則為腎的氣化失司或陰陽失衡所致的水液輸布失常而成。

2.1 口 干 SS患者常有口干的感受，口干通常為本病的首發(fā)癥狀，患者需要隨時喝水，甚至在夜間會因口干影響睡眠，癥狀嚴(yán)重時不能單獨(dú)咽下食物，需用水將食物吞下，或做成流食才可食入。腎在液為唾，唾液為腎精所化，腎所化之液通過足少陰腎經(jīng)直達(dá)舌下金津與玉液二穴，分泌而出即為唾液，能夠滋潤食物，并滋養(yǎng)腎精。同時，腎主水，即腎臟調(diào)節(jié)機(jī)體的水液代謝，如腎陽虧虛，氣化失司，無以升清降濁，不能載津上行，則出現(xiàn)口干咽燥的表現(xiàn)。臨床常用溫補(bǔ)腎陽、溫陽化氣法調(diào)節(jié)水液代謝，使口干癥狀得以緩解。

2.2 眼 干 SS患者眼部常表現(xiàn)為眼睛干澀、易疲勞，有異物感，淚少畏光。淚腺能夠調(diào)控淚液的分泌與排出，淚為肝之液，且肝開竅于目。如肝的陰血不足，則會表現(xiàn)兩目干澀之癥;同時肝腎之間又存在密切聯(lián)系，有“肝腎同源”之稱，臨床上腎精虧虛與肝血不足常同時出現(xiàn)，而成肝腎精血兩虧;而腎陰不足又常累及肝陰而致肝腎陰虛，進(jìn)而雙目因失于陰液的滋養(yǎng)而表現(xiàn)為兩目干澀。肝的疏泄作用能夠促進(jìn)機(jī)體津液的輸布代謝，疏泄功能正常，則氣行津布，這也與腎主水的生理功能相輔相成，兩者共同調(diào)節(jié)機(jī)體水液的正常輸布。

2.3 齲齒與關(guān)節(jié)疼痛 SS的典型特征之一為猖獗性齲齒，同時約有80%的SS患者伴有關(guān)節(jié)疼痛癥狀[13]。腎在體合骨、生髓，齒為骨之余，齒與骨皆由腎精充養(yǎng)，如腎精虧虛，陰液無以濡養(yǎng)牙齒，則會形成只剩下殘根的猖獗性齲齒。存于骨中之髓賴腎精充養(yǎng)才得以滋養(yǎng)骨骼，若腎精不充，骨髓生化乏源，失于濡養(yǎng)，則表現(xiàn)為筋骨關(guān)節(jié)不利，即不榮則痛;若臟腑氣化功能失調(diào)，即脾運(yùn)化無權(quán)，肺失宣降，而其根本在于腎氣化失司，因腎主水液代謝，若腎氣化失司，則水液內(nèi)停而成痰飲，痰濕阻于經(jīng)絡(luò)關(guān)節(jié)，出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛不舒及關(guān)節(jié)炎等表現(xiàn)，即不通則痛。

2.4 皮損與腮腺腫痛 皮損主要表現(xiàn)為皮膚干燥，或出現(xiàn)過敏性紫癜樣皮疹，還有部分患者會出現(xiàn)間歇性的一側(cè)或雙側(cè)腮腺腫痛。久病傷及下焦肝腎，傷精耗血，皮膚不得濡養(yǎng)則會出現(xiàn)干燥枯焦;腎陰虛火旺，易迫血妄行，血瘀蘊(yùn)熱生毒郁于皮下則發(fā)為皮疹;若腎主水功能異常，機(jī)體津液輸布障礙，導(dǎo)致水液蓄積而成痰濕，同時津血同源，津液不足則會出現(xiàn)津虧血少，耗血成瘀，燥痰瘀三者阻礙氣血經(jīng)絡(luò)運(yùn)行，則表現(xiàn)為間歇性腮腺腫痛[14]。

2.5 全身癥狀 SS部分患者會伴有疲乏及發(fā)熱表現(xiàn)。若腎精充，腎氣盛，則精力充沛、身體壯實(shí)。腎陽具有推動、興奮等功能，若腎陽不足，則精神不振，疲乏無力。發(fā)熱是SS常見的全身癥狀之一，發(fā)生率約為62.4%[13]。若腎陰不足，真陰虧損，水不制火，則易化熱化燥而發(fā)熱，可見五心煩熱、口干顴紅等表現(xiàn)。

2.6 傳及他臟表現(xiàn) 腎為一身陰陽之根本，與其他臟腑可相互影響。若心腎之水火不能相互制約，心腎陰陽失于協(xié)調(diào)則出現(xiàn)不寐;若肺腎陰虛或久病陽虛則發(fā)為痰飲喘咳;肝腎有乙癸同源之稱，肝腎之間關(guān)系異常所引起的病理變化常表現(xiàn)為耳鳴耳聾、腰膝酸軟;若脾腎陽虛則會出現(xiàn)腹脹便溏、五更泄瀉等證候。以上證候均對應(yīng)SS累及循環(huán)、呼吸、消化等各系統(tǒng)病變。

2.7 腎臟損害 國內(nèi)的SS患者30%～50%有腎損害，主要累及遠(yuǎn)端腎小管[15]，表現(xiàn)為低鉀性肌肉麻痹，主要是由于Ⅰ型腎小管酸中毒引起，嚴(yán)重者還會出現(xiàn)腎結(jié)石、腎鈣化及軟骨病[16]。其中特征性病理改變主要為間質(zhì)性腎炎，可見腎間質(zhì)灶狀、多灶狀，甚至片狀的淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞，同時伴有不同程度的纖維化[17]。

3 血清免疫學(xué)指標(biāo)與腎的相關(guān)性

現(xiàn)代研究證實(shí)，中藥方劑通過對腎的調(diào)補(bǔ)作用能夠有效抑制與SS相關(guān)的血清免疫學(xué)指標(biāo)，同時，SS腎損傷也與免疫指標(biāo)存在一定的相關(guān)性。趙浩等[18]研究發(fā)現(xiàn)，通過對治療組SS患者應(yīng)用桑珠滋陰口服液以滋補(bǔ)肝腎之陰，結(jié)果Treg細(xì)胞明顯升高，Th17細(xì)胞及Th17/Treg顯著降低，說明其發(fā)揮了負(fù)向調(diào)節(jié)免疫的作用，改善了免疫功能。還有研究將SS模型小鼠應(yīng)用六味地黃丸進(jìn)行干預(yù)，六味地黃丸為治肝腎陰虛之基礎(chǔ)方，研究結(jié)果提示，六味地黃丸具有延緩頜下腺萎縮的效果，作用機(jī)制可能與其能夠下調(diào)SS模型小鼠血清中的IL-6及IFN-r水平有關(guān)[19]。郭慧娟等[20]對SS腎損害與體液免疫的相關(guān)性進(jìn)行了研究，結(jié)果表明，伴有腎損害的患者血清IgA及IgG陽性率明顯高于不伴有腎損害的患者，同時，IgA及β2-MG與IgG呈正相關(guān)，也提示了免疫復(fù)合物沉積會導(dǎo)致pSS的腎損傷。

4 從腎論治SS

各醫(yī)家對SS從不同角度進(jìn)行了研究，但究其根本，無論是從精、氣、陰、陽、津液中的一方面或幾方面進(jìn)行論述，均離不開腎臟的調(diào)控與統(tǒng)領(lǐng)作用，SS的中醫(yī)根本病因與腎有著密切的聯(lián)系。

4.1 滋補(bǔ)肝腎、養(yǎng)陰潤燥 王琬茹等[21]應(yīng)用補(bǔ)腎清熱育陰湯治療SS，結(jié)果顯示，口干及眼干分?jǐn)?shù)較治療前顯著改善，且相比于羥氯喹對照組，治療組的總有效率明顯升高，其研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為肝腎之陰精不足為SS病因之根本。補(bǔ)腎清熱育陰湯由六味地黃丸化裁而來，方中諸藥共奏滋陰清熱之功，使燥邪得去，津液得存，燥痹從而緩解。高明利[22]臨床治療SS以四神煎為基礎(chǔ)方，方中牛膝補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)筋健骨。若病久累及于腎，其中腰膝酸軟、潮熱盜汗等癥狀更明顯時，可加麥冬、生地黃等滋陰清熱，滋腎生津。

4.2 溫陽補(bǔ)腎、化氣布津 吳生元[23]將腎陽不足導(dǎo)致的津液代謝異常作為SS的根本病因，治法上重視溫腎陽以化津液。腎臟通過氣化功能調(diào)節(jié)機(jī)體水液輸布和代謝的過程，而腎的氣化作用有賴于腎中陽氣的溫煦，因此臨證多用益智仁、杜仲等溫補(bǔ)腎陽之品。王志剛[24]認(rèn)為，SS的一派干燥之象是由于腎陽虧虛不能蒸化津液所致，對于SS合并慢性萎縮性胃炎患者，辨證屬“太少”合病，以附子湯合小建中湯加減治療，共奏溫補(bǔ)脾腎之陽的功效，使津液得以正常輸布，藥后諸癥均有明顯好轉(zhuǎn)。

4.3 陰陽并補(bǔ)、益腎填精 王慶等[25]認(rèn)為，SS發(fā)病關(guān)鍵為腎陰不足，臨證主要采用滋腎陰的治法，應(yīng)用六味地黃丸加減以滋養(yǎng)肝腎;并佐以續(xù)斷、杜仲、桑寄生等溫補(bǔ)腎陽之品，寓陽中求陰之意。溫補(bǔ)腎陽之藥能夠激發(fā)腎陰的產(chǎn)生，而腎中陰精充足，又能振奮腎陽，使津液輸布正常，四肢百骸得以濡養(yǎng)。常虹[26]認(rèn)為，SS如從臟腑辨證，則肝腎虧虛證較為常見。若病程較長，日久則致陰陽兩虛之證。在治療上應(yīng)用陰陽雙補(bǔ)之法，用右歸丸合二仙湯加減治療，同時搭配滋養(yǎng)腎陰之品，則使陰陽并補(bǔ)。

5 結(jié) 語

SS是一種常見的系統(tǒng)性自身免疫病。中醫(yī)藥治療SS從整體辨析病情，同時能夠減少西藥的一些不良反應(yīng)，適合于長期治療[27-28]。從腎的生理功能來看，SS的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、免疫指標(biāo)及治療均與中醫(yī)腎存在著密切的關(guān)系，但目前尚無系統(tǒng)完備的理論指導(dǎo)。今后在臨床診治過程中，可注重從中醫(yī)腎的角度出發(fā)辨證看待SS，為SS的治療提供新思路，以期更好地指導(dǎo)臨床。

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收稿日期：2021-11-27;修回日期：2022-01-15