中醫(yī)藥在風(fēng)濕病中輔助激素撤減理論及臨床研究進(jìn)展

齊繼鵬　朱爽　張志嬌　吳洋

【摘 要】 中醫(yī)藥在風(fēng)濕病中輔助激素撤減方面有著獨特的優(yōu)勢，無論是理論研究還是臨床應(yīng)用均取得了醫(yī)學(xué)界的廣泛認(rèn)同。使用激素后會產(chǎn)生各種不良反應(yīng)，根據(jù)中醫(yī)理論，糖皮質(zhì)激素屬溫?zé)崴幬?，服用外源性糖皮質(zhì)激素早期易形成陰虛火旺證，隨著服用時間的延長逐漸形成氣陰兩虛證，甚至陰陽兩虛證。研究發(fā)現(xiàn)，下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)（HPA）軸與中醫(yī)“腎”相關(guān)，HPA軸分泌調(diào)節(jié)功能抑制與腎陽虛關(guān)系密切，HPA軸分泌調(diào)節(jié)功能亢進(jìn)與腎陰虛關(guān)系密切;進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥輔助糖皮質(zhì)激素撤減主要作用機(jī)制在于糾正HPA軸紊亂，即通過改善腎陰虛或腎陽虛從而達(dá)到輔助激素撤減的作用。

【關(guān)鍵詞】 風(fēng)濕病;中醫(yī)藥;糖皮質(zhì)激素;激素撤減;下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸;腎虛;研究進(jìn)展

糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC）在風(fēng)濕病治療中有著不可替代的作用，對于高疾病活動度患者，臨床上常常需要聯(lián)合GC等藥物快速降低疾病活動度;但是，往往這類患者在使用激素后，時常出現(xiàn)激素依賴，而撤減激素困難。其次，一些民間醫(yī)療機(jī)構(gòu)打著“根治”某風(fēng)濕病的口號，在其中藥粉劑等中不法摻入激素類藥物，這讓患者在不知情的情況下長期大劑量服用激素類藥物。這種長期大量服用激素所致的不良反應(yīng)，對患者機(jī)體及心理都會造成嚴(yán)重影響，造成服藥依從性較差[1]。因此，不管是醫(yī)生還是患者都希望能在控制病情的情況下盡快撤減激素。隨著近幾十年不斷的發(fā)展研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥對于輔助激素撤減作用有著明顯的優(yōu)勢。

1 使用GC后所產(chǎn)生的不良反應(yīng)概述

GC的分泌主要受到下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)（HPA）軸的控制[2]，正常情況下，HPA軸維持著穩(wěn)態(tài)。臨床GC使用的療程以及劑量的不同，所產(chǎn)生的不良反應(yīng)也有所不同，總體來說可以分為3個階段[3-4]：①醫(yī)源性皮質(zhì)醇增多癥（庫欣氏綜合征）。其主要發(fā)生在激素治療的初期，由于早期攝入超生理劑量的GC而致。②腎上腺皮質(zhì)功能不全。常在激素治療的維持階段中出現(xiàn)，其原因是攝入的外源性GC對HPA軸負(fù)反饋，腎上腺皮質(zhì)分泌的內(nèi)源性GC降低，從而導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)分泌功能萎縮。曾有臨床觀察發(fā)現(xiàn)[5]，長時間服用GC維持治療，對系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者HPA軸有明顯抑制作用，腎上腺皮質(zhì)分泌的皮質(zhì)醇（COR）、垂體分泌的促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）水平均明顯降低。③撤藥綜合征（糖皮質(zhì)激素依賴）。此階段多發(fā)生在GC撤減過程中，包括生理依賴和心理依賴。

2 中醫(yī)學(xué)對于GC的認(rèn)識

2.1 中醫(yī)學(xué)對內(nèi)源性GC的認(rèn)識 內(nèi)源性GC即是在生理狀況下腎上腺皮質(zhì)分泌的皮質(zhì)醇，在維持機(jī)體的穩(wěn)態(tài)中擔(dān)負(fù)著重要的作用。多數(shù)學(xué)者[6-8]認(rèn)為，生理劑量下GC類似于中醫(yī)的“少火”，少火一詞最早出現(xiàn)于《素問·陰陽應(yīng)象大論篇》曰：“……，少火之氣壯?！倩鹕鷼??！倍鄶?shù)醫(yī)家認(rèn)為“少火”指正常的生氣之火，屬命門之火，例如朱丹溪的《格致余論》說：“人非此火不能有生。”因此，少火在人體是必不可少的，參與人體的生長化收藏。同時，張偉[9]也發(fā)現(xiàn)，內(nèi)源性GC體內(nèi)分泌時間規(guī)律與人體正氣平旦始生、日中氣盛、日落而衰相似，都隨著晝夜更替。

2.2 中醫(yī)學(xué)對外源性GC的認(rèn)識 確定藥物的寒熱屬性與歸經(jīng)，有一條重要的法則，就是服用該藥后機(jī)體表現(xiàn)出來的反應(yīng)。若服用該藥物后，機(jī)體出現(xiàn)陰虛證候，則藥性屬溫?zé)?，反之亦然。臨床發(fā)現(xiàn)長期大劑量使用GC的患者，早期最容易出現(xiàn)陰虛火旺證，表現(xiàn)為五心煩熱、骨蒸潮熱、盜汗、舌紅少津、脈細(xì)數(shù)等一派腎陰虛證。因此，推斷GC藥性類似于中藥的溫陽藥，這一觀念也得到多數(shù)學(xué)者肯定。如劉竹生等[10]發(fā)現(xiàn)，大劑量長期使用GC會助陽生熱，耗傷陰液。皮持衡[11]認(rèn)為，外源性GC應(yīng)屬于“陽、剛、熱、燥”4性，為升浮之品，長期應(yīng)用會導(dǎo)致氣血津液失調(diào)。贠清亮[12]在臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，服用GC極易造成腎陰虛證，激素的減停也必然會造成腎陽虛證。因此，從中醫(yī)的觀點看，外源性GC藥性偏溫?zé)帷?/p>

應(yīng)用GC過程中產(chǎn)生的不良反應(yīng)也并非一成不變，在中醫(yī)辨證論治觀點上尤為如此。根據(jù)GC的使用規(guī)律可大致分為：早期使用→維持階段→激素撤減→停藥，服藥后所致中醫(yī)證候大致也遵循陰虛火旺→氣陰兩虛→陽虛→陰陽兩虛[13]。GC治療的初期，這類“溫?zé)崴幬铩北厝粫鷥?nèi)熱、傷腎陰，形成陰虛火旺證。GC維持治療階段，長期使用溫?zé)崴幰讉幒臍?，即《?nèi)徑》所講“壯火食氣”，此階段易出現(xiàn)氣陰兩虛證，表現(xiàn)為頭暈耳鳴、神疲乏力、氣短、納差、舌苔白、脈沉細(xì)等。當(dāng)撤減GC時，由于患者長時間服用GC，在撤減過程中反而會出現(xiàn)陽虛證，即中醫(yī)所說陰損及陽。究其原因可能是在長期服用溫?zé)崴幒?，機(jī)體慢慢適應(yīng)了外源性的溫?zé)崴幬?，?dāng)開始撤減GC時，隨即可表現(xiàn)出陽虛證候。另外，撤減GC產(chǎn)生的證候除了使用階段不同，還和使用劑量有關(guān)。范永升[14]收集1985—2007年相關(guān)文獻(xiàn)得出，除疾病本身證候表現(xiàn)之外，大劑量應(yīng)用GC階段以陰虛火旺證為主，中小劑量應(yīng)用時以氣陰兩虛證為主，長時間維持階段以陰陽兩虛為主?？偟膩碚f，可歸納為外源性GC具有“壯火”之性，火盛則傷陰，初期表現(xiàn)出陰虛之候，隨著使用時間的延長，可逐步發(fā)展成陽虛證甚至陰陽兩虛證。

3 中醫(yī)藥輔助GC撤減的研究進(jìn)展

3.1 中醫(yī)藥輔助GC撤減理論與實驗研究進(jìn)展 中醫(yī)輔助GC撤減的關(guān)鍵就是糾正HPA軸功能，并協(xié)助其恢復(fù)到正常的水平?，F(xiàn)代研究認(rèn)為，HPA軸與中醫(yī)學(xué)的“腎”密切相關(guān)。早在1963年，我國著名學(xué)者鄺安堃教授第一次使用外源性GC在動物身上制造出腎上腺皮質(zhì)功能抑制腎陽虛模型，并經(jīng)過嘗試證明該類動物模型可以通過溫腎壯陽法糾正。這一結(jié)論提示我們，溫補腎陽藥物可以通過改善HPA軸抑制狀態(tài)緩解外源性GC所帶來的不良反應(yīng)，并可進(jìn)一步輔助外源性GC的撤減。后來又有學(xué)者提出，腎陰虛證可致HPA軸分泌調(diào)節(jié)功能亢進(jìn)，腎陽虛導(dǎo)致HPA軸分泌調(diào)節(jié)功能降低[15]。另外，沈自尹[16]在臨床中發(fā)現(xiàn)，腎陽虛患者有明顯的HPA軸興奮低下現(xiàn)象，其24 h尿皮質(zhì)醇含量普遍較正常人低，并通過動物實驗驗證了HPA軸功能紊亂是腎陽虛證發(fā)病機(jī)制中的重要一環(huán)。蔡定芳等[17]用皮質(zhì)醇制造腎陽虛證動物模型，在飼喂溫腎補陽的右歸飲后發(fā)現(xiàn)，右歸飲能明顯保護(hù)皮質(zhì)酮，對HPA軸具有抑制作用。

近幾年，隨著對中醫(yī)藥不斷的深入研究，越來越多中藥單體成分的療效也被挖掘出來。蔡定芳等[17-20]分別通過實驗和臨床研究，得出附子、淫羊藿能夠通過糾正HPA軸抑制狀態(tài)減輕外源性GC所帶來的不良反應(yīng)。其中值得注意的是，在研究附子改善GC不良反應(yīng)時，筆者發(fā)現(xiàn)附子類中藥的主要有效成分烏頭堿能促進(jìn)正常大鼠下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CHR）的含量，這提示溫腎補陽藥可能通過刺激下丘腦CHR神經(jīng)細(xì)胞發(fā)揮糾正HPA軸的抑制作用。朱起之等[21]發(fā)現(xiàn)，患者在服用知母皂苷后，外源性GC所產(chǎn)生的不良反應(yīng)明顯減輕。目前，隨著研究的深入，中藥有效成分減輕外源性GC不良反應(yīng)機(jī)制越來越明確，這也為今后的臨床應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

3.2 中醫(yī)藥減輕GC不良反應(yīng)臨床研究進(jìn)展及各家臨床經(jīng)驗 根據(jù)前人的研究，調(diào)整腎的陰陽平衡是減輕外源性GC不良反應(yīng)的中心環(huán)節(jié)，維持腎的陰陽平衡即可改善HPA軸的紊亂。如鐘卓衡等[22]觀察原發(fā)性腎病綜合征患者大劑量服用GC發(fā)現(xiàn)，患者常表現(xiàn)為陰虛火旺證，研究者在試驗組治療基礎(chǔ)上配合滋陰益腎方藥，最終結(jié)果表明，試驗組的外源性GC不良反應(yīng)減輕率明顯高于對照組，同時也體現(xiàn)出中藥減毒增效的作用。陸曦等[23]使用平復(fù)湯改善41例患者長期大劑量運用GC的不良反應(yīng)，并以服藥前后血清皮質(zhì)醇的變化為觀察數(shù)據(jù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，平復(fù)湯可以明顯減輕外源性GC對HPA軸負(fù)反饋，恢復(fù)血清皮質(zhì)醇晨高暮低生理規(guī)律，從而恢復(fù)那些長期服用GC的患者腎上腺皮質(zhì)功能和結(jié)構(gòu)。究其原因可能與平復(fù)湯中以生地黃、枸杞子、知母為主藥相關(guān)，通過改善腎陰虛證候，明顯減輕大劑量GC對HPA軸的負(fù)反饋。

在治療激素不良反應(yīng)臨床經(jīng)驗上，不少學(xué)者多采取分階段治療，根據(jù)使用外源性GC不同階段進(jìn)行分期治療。范永升[14]認(rèn)為，在大劑量使用GC階段，應(yīng)以滋陰降火法為主，基礎(chǔ)方加用知母20 g、黃柏10 g;中小劑量長期應(yīng)用GC階段，以益氣養(yǎng)陰法為主，加生黃芪15 g、麥冬12 g。虞堅爾等[24]根據(jù)治療中激素劑量不同分階段治療，初期大劑量使用GC階段，應(yīng)以滋陰降火益氣法為主，運用知柏地黃丸加黃芪為主方隨癥加減;激素撤減期以溫腎益氣法為主，以六味地黃丸加黃芪、巴戟天、鎖陽、仙茅、淫羊藿、枸杞子、鹿角膠為基礎(chǔ)方;小劑量維持期常以平衡陰陽、補腎益氣法為主。贠清亮[12]提出應(yīng)辨“新證”，把原發(fā)病表現(xiàn)出的證候稱之為“原證”，新證即原證加激素治療出現(xiàn)的反應(yīng)加激素的不良反應(yīng)，這也提供了減輕GC的新角度。

3.3 中醫(yī)藥對于激素減毒增效的實驗與臨床研究進(jìn)展 隨著中醫(yī)藥的不斷創(chuàng)新使用，中醫(yī)藥在控制風(fēng)濕病病情進(jìn)展及輔助激素類藥物撤減方面發(fā)揮了獨特的優(yōu)勢[25-30]。目前認(rèn)為，中醫(yī)藥輔助GC的撤減機(jī)制大致可分為2個方面[11，31]：一是中醫(yī)藥可改善GC不良反應(yīng)，二是中藥有類激素作用。某些中藥有著類激素樣作用，這種現(xiàn)象在補益藥中尤為多見。這類藥物雖然藥效不及GC，但不良反應(yīng)遠(yuǎn)小于GC，可較長時間應(yīng)用。在補益藥中較為常見的補氣藥、養(yǎng)陰藥、補陽藥等均有類激素樣作用。除此之外，很多祛風(fēng)濕藥物，也可顯示出GC樣作用[32]，例如烏頭、附子、細(xì)辛、雷公藤、昆明山海棠等。臨床也已有大量的研究，如金培志等[33]在觀察70例SLE輕中度患者撤減GC過程中，發(fā)現(xiàn)服用中成藥滋陰狼瘡膠囊組可更好地協(xié)助激素撤減，并且可以減少激素帶來的不良反應(yīng)。如董燕平[34]觀察200例大劑量服用激素治療的SLE患者發(fā)現(xiàn)，在撤減激素過程中，使用淫羊藿15～30 g可以輔助激素撤減，使其更加平穩(wěn)，且不發(fā)生病情反彈，這提示淫羊藿有類激素樣作用。申艷萍等[27]觀察40例長期服用GC的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，治療組在使用滋陰益氣法可明顯輔助激素撤減，對于激素的不良反應(yīng)也明顯減輕。

4 問題與展望

在臨床中，激素有著不可替代的作用，雖然中醫(yī)藥在激素撤減期減毒增效方面有著獨特的優(yōu)勢，但是目前還存在著以下研究不足之處：①中醫(yī)藥在減輕激素不良反應(yīng)方面沒有統(tǒng)一的量化標(biāo)準(zhǔn)及療效評定標(biāo)準(zhǔn)，有些學(xué)者按照中醫(yī)的證候?qū)W標(biāo)準(zhǔn)，而有些學(xué)者按照血清學(xué)的檢測水平等。②中醫(yī)藥治療的方式也缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，較為常用的是分期治療，還有一些學(xué)者推崇辨證論治以及以“腎”為核心論治。③雖然現(xiàn)階段中醫(yī)藥在減輕激素不良反應(yīng)已被驗證具有高效、安全的特點，但是中醫(yī)藥在減輕激素不良反應(yīng)的同時是否會降低激素的療效，目前研究較少。在今后的研究中，應(yīng)該推進(jìn)中醫(yī)藥現(xiàn)代化，統(tǒng)一試驗研究的量化標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)一步明確中藥作用的規(guī)律。

參考文獻(xiàn)

[1] 張春歌，唐婕，陳蓉.風(fēng)濕免疫科門診長期口服糖皮質(zhì)激素患者服藥依從性現(xiàn)狀研究及其藥學(xué)干預(yù)[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2019，39（24）：2558-2564.

[2] GJERSTAD JK，LIGHTMAN SL，SPIGA F.Role of glucocorticoid negative feedback in the regulation of HPA axis pulsatility[J].Stress，2018，21（5）：403-416.

[3] 戴為信.糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用和撤藥綜合征（上）[J].中國醫(yī)刊，2003，38（7）：8-10.

[4] 戴為信.糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用和撤藥綜合征（下）[J].中國醫(yī)刊，2003，38（8）：5-7.

[5] 竇正偉，王鋼，厲小梅，等.長期糖皮質(zhì)激素維持治療對緩解期系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者下丘腦垂體腎上腺軸的影響[J].中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志，2018，12（3）：296-301.

[6] 張金良，王憲波，曾輝.從中醫(yī)學(xué)角度談糖皮質(zhì)激素副作用的藥理機(jī)制[J].北京中醫(yī)藥，2010，29（4）：276-279.

[7] 田麗，張偉.從少火壯火論淺析中藥對糖皮質(zhì)激素的減毒增效作用[J].長春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2019，35（1）：13-15.

[8] 吳斌.糖皮質(zhì)激素副作用的中醫(yī)藥研究進(jìn)展[J].時珍國醫(yī)國藥，2010，21（3）：719-721.

[9] 任玉嬌，張偉.從補腎益氣論防治糖皮質(zhì)激素的副作用[J].中醫(yī)雜志，2016，57（15）：1345-1347.

[10] 劉竹生，陳賢，黃雪萍.益腎湯防治激素副作用臨床分析[J].實用中醫(yī)藥雜志，2007，23（3）：141-142.

[11] 饒克瑯，皮持衡.皮持衡教授對激素毒副反應(yīng)的中醫(yī)病機(jī)探析及臨證經(jīng)驗[J].四川中醫(yī)，2011，29（8）：9-10.

[12] 贠清亮.對激素副反應(yīng)的認(rèn)識與用藥心得[J].中醫(yī)藥信息，2002，19（1）：1-2.

[13] 萬姜維，劉鋒.中醫(yī)藥治療糖皮質(zhì)激素副作用研究進(jìn)展[J].河南中醫(yī)，2016，36（5）：914-917.

[14] 范永升.對中醫(yī)藥減輕激素副作用的思考與實踐[C]//全國第十二屆中西醫(yī)結(jié)合風(fēng)濕病學(xué)術(shù)會議論文匯編.[出版者不詳]，2014：18-21.

[15] 劉崇余.臟腑陰陽等現(xiàn)代研究與中醫(yī)藥調(diào)治-理論與臨床[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2000：12-20.

[16] 沈自尹.中西醫(yī)結(jié)合腎本質(zhì)研究回顧[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012，32（3）：304-306.

[17] 蔡定芳，沈自尹，張玲娟，等.右歸飲對大鼠下丘腦-垂體-腎上腺-胸腺軸抑制模型的影響[J].中國免疫學(xué)雜志，1994，10（4）：236-239.

[18] 蔡定芳，沈自尹，陳曉紅，等.烏頭堿對大鼠下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素含量的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，1996，16（9）：544-546.

[19] 蔡定芳，沈時謀，陳曉紅，等.仙靈脾減輕外源性糖皮質(zhì)激素抑制神經(jīng)內(nèi)分泌免疫作用的臨床與實驗研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，1998，18（1）：4-7.

[20] 張玲娟，沈自尹，蔡定芳，等.淫羊藿對大鼠下丘腦—垂體—腎上腺—胸腺軸抑制模型的影響[J].中醫(yī)雜志，1996，37（10）：620-621，580.

[21] 朱起之，趙樹進(jìn).知母皂苷對糖皮質(zhì)激素副作用的影響[J].實用醫(yī)學(xué)雜志，2001，17（7）：583.

[22] 鐘卓衡，盧娟娟，蔡楚丹.中西醫(yī)結(jié)合治療原發(fā)性腎病綜合征療效及激素副作用觀察[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2002，3（2）：91.

[23] 陸曦，林艾羽，吳立堅，等.平復(fù)湯對血清皮質(zhì)醇的影響[J].浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2001，11（11）：8-9.

[24] 虞堅爾，江淑愛，潘新，等.小兒原發(fā)性腎病綜合征的遠(yuǎn)期療效隨訪[J].上海中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，1999，13（1）：29-32.

[25] 姚冬云，霍河水，趙文敏，等.陽參益腎膠囊對系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者激素減量維持階段補體水平的穩(wěn)定作用[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2015，4（9）：13-16，44.

[26] 杜明瑞，郭志忠，張靜，等.六味地黃丸對糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡減毒增效作用的Meta分析[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2015，4（6）：24-27，32.

[27] 申艷萍，傳曉文，劉巖.滋陰益氣法對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎撤減激素的影響[J].山東中醫(yī)雜志，2008，27（2）：95-96.

[28] 張銘熙，金軍.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎激素撤減過程中的中醫(yī)治療經(jīng)驗[J].青海醫(yī)藥雜志，1992，35（3）：29-30.

[29] 楊小黎，尹飛，王偉強.彭江云教授運用補中桂枝湯治療幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎經(jīng)驗探析[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2021，10（6）：47-49.

[30] 陳倩雯，何奕坤，沈佳瑩，等.桂枝湯類方治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的研究進(jìn)展[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2021，10（1）：58-62.

[31] 郭明陽，閆翔，羅勇.補益中藥類糖皮質(zhì)激素樣作用研究[J].西南國防醫(yī)藥，2009，19（1）：144-145.

[32] 閻翔，郭明陽，劉德芳，等.類激素樣作用祛風(fēng)濕中藥研究進(jìn)展[J].中國中醫(yī)急癥，2009，18（3）：437-438.

[33] 金培志，張建勇，李林.滋陰狼瘡膠囊在系統(tǒng)性紅斑狼瘡激素撤減中的臨床應(yīng)用研究[J].河南中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2006，21（4）：21-22，24.

[34] 董燕平.淫羊藿有類糖皮質(zhì)激素作用[J].中醫(yī)雜志，1999，40（11）：646.

收稿日期：2021-10-29;修回日期：2021-12-16