白細(xì)胞介素-6在痛風(fēng)中作用研究進(jìn)展

張淑敏　劉維　曾蘋　張沁凌

【摘 要】 綜述近年來(lái)白細(xì)胞介素-6（IL-6）在痛風(fēng)發(fā)作中的相關(guān)文獻(xiàn)，認(rèn)為痛風(fēng)患者體內(nèi)IL-6的表達(dá)水平較健康人群顯著增高。痛風(fēng)與包括IL-6在內(nèi)的許多細(xì)胞因子關(guān)系密切，痛風(fēng)急性期發(fā)作時(shí)，尿酸鈉結(jié)晶可激活多種促炎細(xì)胞因子，IL-6作為復(fù)雜炎癥網(wǎng)絡(luò)中重要的一員，通過(guò)參與炎癥反應(yīng)、尿酸排泄、骨破壞等，在痛風(fēng)的發(fā)病過(guò)程中起到重要的作用。中醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)L-6與痛風(fēng)的研究也取得了一定進(jìn)展，期望能從IL-6入手找到更適合的藥物和診療方法。

【關(guān)鍵詞】 痛風(fēng);白細(xì)胞介素-6;分子通路;研究進(jìn)展

痛風(fēng)（gout）是由于嘌呤代謝紊亂導(dǎo)致血尿酸增高而引起尿酸鹽結(jié)晶在關(guān)節(jié)腔沉積造成關(guān)節(jié)炎，并伴有內(nèi)臟器官損害等的一組代謝類疾病，主要發(fā)生在中老年男性和少數(shù)絕經(jīng)期婦女[1]，在漢族人群中與基因SLC28A2內(nèi)涵變異體有關(guān)[2-3]，有家族遺傳的特征。本病臨床上常表現(xiàn)為高尿酸血癥，急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作、慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎導(dǎo)致了關(guān)節(jié)畸形與痛風(fēng)石形成，尿酸鈉鹽腎臟病變，尿酸結(jié)石的生成，急性尿酸性腎病等。急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作時(shí)，尿酸鈉的結(jié)晶作用可激活關(guān)節(jié)內(nèi)淋巴細(xì)胞、關(guān)節(jié)周圍淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞，及其他炎性細(xì)胞。這些細(xì)胞以自分泌或旁分泌的方式產(chǎn)生更多的促炎細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素（IL）-1β、IL-6和腫瘤壞死因子-a（TNF-a）[4]。IL-1能進(jìn)一步促進(jìn)IL-6、TNF等炎性因子的釋放，同時(shí)IL-6能進(jìn)一步促進(jìn)IL-1的釋放，形成復(fù)雜的炎癥作用網(wǎng)絡(luò)，從而加速肝細(xì)胞合成急性期蛋白[5]，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，破壞正常的纖維蛋白組織，激活纖維蛋白酶原MMP-1加重炎癥反應(yīng)與破壞關(guān)節(jié)[6]。

1 IL-6的概況

IL-6是淋巴樣及非淋巴樣細(xì)胞產(chǎn)生的一種多效性促炎細(xì)胞因子，在體液免疫中發(fā)揮作用，能夠促進(jìn)B細(xì)胞增殖、分化和分泌抗體，也被命名為B細(xì)胞刺激因子2（BSF-2），直接或者間接地增強(qiáng)NK細(xì)胞和CTL細(xì)胞的活性[7]。IL-6濃度的升高往往與多種疾病的炎癥反應(yīng)密切相關(guān)[8]。慢性炎癥刺激如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、尿酸結(jié)晶、炎癥性腸病，以及在大量造血系統(tǒng)惡性腫瘤或?qū)嶓w瘤患者中均能觀察到IL-6水平升高[9]。

2 IL-6在炎癥過(guò)程中的作用機(jī)制

IL-6在炎癥過(guò)程中有2個(gè)受體復(fù)合物，一個(gè)是細(xì)胞因子與膜結(jié)合的IL-6受體（IL-6R）結(jié)合，IL-6受體僅存在于肝細(xì)胞及一些白細(xì)胞膜表面，能夠促進(jìn)肝細(xì)胞分泌急性期蛋白[10];另一個(gè)是這種復(fù)合物與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白gp130的2個(gè)分子結(jié)合，從而啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)[11]。根據(jù)IL-6結(jié)合受體的形式不同，分為經(jīng)典信號(hào)通路及反式信號(hào)通路。

2.1 經(jīng)典信號(hào)通路 IL-6受體親和力較低，與胞膜外區(qū)和G-CSF受體具有較高同源性，并含有

6個(gè)Ⅲ型纖維黏連蛋白樣重復(fù)結(jié)構(gòu)元的gp130結(jié)合后可形成親和力較高的IL-6受體[12]，產(chǎn)生高親和力結(jié)合位點(diǎn)，通過(guò)gp130傳導(dǎo)信號(hào)，稱為經(jīng)典信號(hào)通路。

2.2 反式信號(hào)通路 IL-6與靶細(xì)胞表面的IL-6R識(shí)別并結(jié)合可形成IL-6/sIL-6R復(fù)合物，其復(fù)合物可作用于表達(dá)sgp130，形成負(fù)性調(diào)節(jié)[13]，稱為反式信號(hào)通路。IL-6R的限制性表達(dá)將經(jīng)典的IL-6信號(hào)傳導(dǎo)限于少數(shù)組織[14]，如肝臟及免疫系統(tǒng)的一些細(xì)胞。而gp130幾乎表達(dá)在所有的組織中，因此反式信號(hào)傳導(dǎo)通路存在幾乎所有的細(xì)胞中[15]。

2.3 JAK-STATs IL-6通過(guò)激活酪氨酸蛋白激酶（JAK）/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）信號(hào)通路發(fā)揮生物學(xué)活性。IL-6/JAK2/STAT3通路的激活是通過(guò)sIL-6R/IL-6復(fù)合物，進(jìn)一步活化靶細(xì)胞表面的gp130相關(guān)的JAK，使其受體酪氨酸激酶活化，并與信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子STAT3蛋白結(jié)合，激活核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB、NF-κB進(jìn)入細(xì)胞核，調(diào)控炎性細(xì)胞因子的表達(dá)[16]，而NF-κB通路又可以驅(qū)動(dòng)、組成、產(chǎn)生IL-6，產(chǎn)生正反饋回路[17]。

2.4 RAS/MAPK MAPK磷酸化、MAPK激酶調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)通常由激活的膜結(jié)合鳥(niǎo)苷三磷酸酶（Ras）誘導(dǎo)，激活的gp130誘導(dǎo)Src同源膠原蛋白（Shc）和生長(zhǎng)因子受體結(jié)合蛋白-2（Grb2）形成復(fù)合物并活化，可與鳥(niǎo)嘌呤核苷酸釋放蛋白（Sos）結(jié)合，而Ras的激活需要這些蛋白交互作用[18]。因此，受體激活后使之活化的Ras指導(dǎo)信號(hào)參與激酶途徑。

3 痛風(fēng)與IL-6

3.1 炎癥反應(yīng) 痛風(fēng)發(fā)病的基礎(chǔ)為尿酸形成，尿酸鹽結(jié)晶在關(guān)節(jié)腔內(nèi)誘導(dǎo)炎癥生成。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，尿酸結(jié)晶后刺激浸潤(rùn)的單核巨噬細(xì)胞分化為M1巨噬細(xì)胞，進(jìn)而產(chǎn)生IL-6等炎性因子，同時(shí)介導(dǎo)中性粒細(xì)胞再次浸潤(rùn)，進(jìn)而產(chǎn)生炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，加重炎癥反應(yīng)，形成惡性循環(huán)[19]。當(dāng)局部炎癥反應(yīng)劇烈時(shí)，大量的IL-6可進(jìn)入循環(huán)，引起全身炎性反應(yīng)[20]。

目前，許多研究證明，IL-6為痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)病機(jī)制中關(guān)鍵的細(xì)胞因子[21-22]，炎癥活動(dòng)程度也與IL-6水平相關(guān)[23]，同時(shí)與痛風(fēng)引起的劇烈疼痛密切相關(guān)[24]。

3.2 尿酸排泄 國(guó)外亦有研究認(rèn)為，痛風(fēng)急性期IL-6的增高可以促進(jìn)尿酸的排泄。如URANO等[25]

研究發(fā)現(xiàn)，血清尿酸水平的改變與C反應(yīng)蛋白（CRP）和IL-6水平有密切的聯(lián)系，認(rèn)為在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性期IL-6可以促進(jìn)尿酸的排泄。國(guó)外有報(bào)道稱使用重組人IL-6治療難治性血小板減少癥時(shí)，出現(xiàn)血尿酸水平下降[26]，這也間接說(shuō)明IL-6可能在降尿酸中起到了一定的作用。其作用機(jī)制可能與IL-6對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸活化作用相關(guān)[27]。因此，IL-6可以作為標(biāo)志物監(jiān)測(cè)痛風(fēng)患者（特別是血尿酸不高的患者）的病情活動(dòng)程度，為臨床鑒別診斷提供參考[28]。

3.3 骨破壞 痛風(fēng)是最常見(jiàn)的晶體性關(guān)節(jié)病，反復(fù)性發(fā)作可導(dǎo)致軟骨和骨骼破壞[29]。YAMAGUCHI等[30]研究認(rèn)為，缺氧關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞產(chǎn)生IL-6的機(jī)制與缺血性骨壞死誘導(dǎo)通過(guò)HIF-1信號(hào)傳導(dǎo)途徑導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨中的IL-6活化相關(guān)，同時(shí)IL-6的產(chǎn)生會(huì)刺激滑膜細(xì)胞增殖和炎性細(xì)胞因子反應(yīng)。有研究顯示，IL-6可以通過(guò)誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞分泌IL-8和單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）激活黏附分子并聚集白細(xì)胞參與關(guān)節(jié)的炎癥反應(yīng)造成關(guān)節(jié)破壞[31]。而IL-6的持續(xù)表達(dá)會(huì)增強(qiáng)破骨細(xì)胞的形成與分化，并間接影響成骨細(xì)胞的凋亡[32-33]。

NF-κB受體活化因子配體（RANKL）是影響破骨細(xì)胞分化和成熟的重要因子[34]。研究證實(shí)，IL-6在可溶性受體sIL-6R存在下會(huì)激活糖蛋白IL-6（gp）130信號(hào)通路，刺激破骨細(xì)胞分化[35]。IL-6的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)涉及STAT家族的Janus激酶和轉(zhuǎn)錄因子的激活，會(huì)反向刺激成骨細(xì)胞中的RANKL表達(dá)[36]，并介導(dǎo)IL-1和TNF對(duì)破骨細(xì)胞形成的影響[37]。此外，IL-6和IL-1可以協(xié)同增強(qiáng)滑膜細(xì)胞產(chǎn)生MMP，導(dǎo)致軟骨和關(guān)節(jié)破壞[38]。

4 臨床觀察

目前，中醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)L-6與痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的研究主要是觀察中藥復(fù)方、中成藥、中藥提取物，以及針灸刺絡(luò)放血在病情進(jìn)展中血清IL-6水平的變化。

經(jīng)過(guò)多人臨床觀察證實(shí)，降低IL-6可明顯改善痛風(fēng)的臨床癥狀。張永健等[39]通過(guò)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)比102例痛風(fēng)患者服用自擬痛風(fēng)方和常規(guī)療法發(fā)現(xiàn)，IL-6水平明顯低于對(duì)照組。楊揚(yáng)等[40]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型大鼠較對(duì)照組IL-6的表達(dá)增多，實(shí)驗(yàn)表明清熱排毒膠囊可以明顯降低IL-6及STAT3/p-STAT3的表達(dá)，抑制脾淋巴細(xì)胞的過(guò)度增殖，抑制局部炎癥反應(yīng)。李振彬等[41]研究發(fā)現(xiàn)，白芍總苷可以通過(guò)下調(diào)外周血IL-6細(xì)胞因子的表達(dá)抑制AGA大鼠血清中的IL-6水平。丹皮酚是痛風(fēng)治療的常用藥牡丹皮的主要藥理成分。陳剛等[42]建立MSU大鼠模型發(fā)現(xiàn)，丹皮酚可以通過(guò)阻止IκBα的降解，提高IκBα水平，從而抑制NF-κB的活化，降低IL-6的表達(dá)。肖敬等[43]

實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，青藤堿能夠抑制滑膜組織IL-6 mRNA的表達(dá)，從而降低GA大鼠模型滑膜中IL-6的水平。孫霞等[44]建立濕熱蘊(yùn)結(jié)型痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎SD大鼠，通過(guò)火針點(diǎn)刺放血療法監(jiān)測(cè)大鼠關(guān)節(jié)滑膜中的IL-6，發(fā)現(xiàn)SD大鼠的關(guān)節(jié)腫脹度明顯緩解，其中IL-6水平明顯下降。巫喜燕等[45]對(duì)半年間門診痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者隨機(jī)對(duì)照發(fā)現(xiàn)，刺絡(luò)放血可以明顯降低血清中IL-6的表達(dá)水平，抑制局部炎癥反應(yīng)，從而對(duì)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎起到很好的臨床療效。

關(guān)于IL-6水平在痛風(fēng)患者中不同證型間的差異，尚缺乏指向性證據(jù)。楊燁晗等[46]通過(guò)對(duì)

216例不同證型痛風(fēng)患者IL-6水平的檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)IL-6水平與中醫(yī)證型存在一定的相關(guān)性，其中濕熱蘊(yùn)結(jié)證的檢測(cè)值明顯高于其他證型，其次是濕熱夾瘀證。曹躍朋等[47]監(jiān)測(cè)110例痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者發(fā)現(xiàn)，濕熱蘊(yùn)結(jié)證、瘀熱阻滯證IL-6水平也明顯高于其他證型。

5 討 論

IL-6被認(rèn)為在各個(gè)生物學(xué)過(guò)程中都具有重要的調(diào)節(jié)作用，且在痛風(fēng)血尿酸水平未上升時(shí)期、急性發(fā)作期以及骨破壞期均可被檢測(cè)到，參與了疾病的起始和發(fā)展，在疾病的診療方面具有積極的意義。高水平的IL-6可引起痛風(fēng)發(fā)作期疼痛的加劇，IL-6的持續(xù)表達(dá)可造成軟骨和關(guān)節(jié)的破壞。但是，急性期IL-6的增高又可以促進(jìn)尿酸的排泄，IL-6在外周血中濃度在什么范圍內(nèi)可以降尿酸的同時(shí)減輕炎癥反應(yīng)和骨破壞，值得深入研究。作為難治性痛風(fēng)，從IL-6入手找到更合適的調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的藥物以及生物制劑，是未來(lái)要努力的方向。中醫(yī)藥在痛風(fēng)的治療上有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，但是缺乏系統(tǒng)研究和理論支持。從中醫(yī)辨證論治角度出發(fā)，結(jié)合細(xì)胞炎癥因子IL-6水平，探索痛風(fēng)患者中醫(yī)證型與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)之間的客觀聯(lián)系;從現(xiàn)代分子學(xué)微觀世界分析痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的證候分型，將更能肯定中醫(yī)證候分型的科學(xué)內(nèi)涵，精準(zhǔn)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的診斷，更好地服務(wù)于臨床工作。

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收稿日期：2021-09-23;修回日期：2021-11-17