青年型肺癌的臨床和基因表型特征研究現(xiàn)狀

潮力格爾 徹力格爾

摘要：我國肺癌人均發(fā)病年齡約為72歲，若年齡在18～40歲，臨床稱為青年肺癌，其占患肺癌者總數(shù)的5%左右[1]。與一般的肺癌相較而言，青年肺癌的起病十分隱匿，臨床體征不顯著，通常情況下較難發(fā)現(xiàn)，當被察覺時病情已處于疾病末期，且大部分患者病變部位附近的淋巴轉移活躍度高，且會出現(xiàn)向遠處轉移現(xiàn)象[2]。然而，大部分青年肺癌患者為單器官發(fā)生病灶轉移，少數(shù)為多個器官發(fā)生病灶轉移。現(xiàn)階段，經過大量臨床醫(yī)療研究發(fā)現(xiàn)，青年肺癌的基因表型特征有著一定的特異性，其癌變的驅動基因突變豐度相對很高，并與其臨床具體表征、治療預后存在緊密聯(lián)系[3]。近幾年，青年肺癌一直是整體醫(yī)學領域關注重點，本文就青年肺癌及其基因性狀的特點作一綜述，以期為后期青年肺癌的臨床治療、研究提供參考。

關鍵詞：青年;肺癌;干預;基因表型特征

肺癌為異質性疾病，其在世界范圍內有著較高患病率與死亡率，對國民的生命健康構成較大威脅。肺癌的產生、病程進展、病灶部位的轉移等各項因素非常復雜，通常與腫瘤細胞自身、腫瘤微環(huán)境因素具有相關性[4]。大部分肺癌的癌變細胞為肺上皮細胞，其由人體上皮細胞損傷引起的癌變細胞無限增殖，嚴重時將快速轉移至胸腔、肺門淋巴和遠端器官，如腦、肝、腎臟等。2021年數(shù)據統(tǒng)計，全世界約有1950萬肺癌新患病例與980萬肺癌死亡病例;到2022年，全球將會比去年增加222萬新肺癌病例與170萬肺癌死亡病例。其中，我國肺癌新病例占據約35%，死亡病例約占37.8%。此外，在所有肺癌患者中，男性遠多于女性，各自占比為2.20：1[5]?；谏鲜觯R床對青年肺癌病癥行進一步研究，探索其本身和微環(huán)境對癌變分子的發(fā)病機制認知，幫助肺癌患者提高生存質量和時間，為肺癌診斷和治療提供重要的理論依據。

1青年型肺癌臨床特點

當前，我國大部分民眾在意識中認為肺癌屬于老年性疾病。其實不然，隨著社會發(fā)展以及給國民帶來的各種影響，使肺癌累及到年輕人。國際知名雜志《JAMA Network Open》中曾發(fā)表了一篇文章，表示30～40歲中青年人患有肺癌占比以往上升了30%左右;有數(shù)據顯示，在所有肺癌患者中，有半數(shù)以上的發(fā)病年齡在50～75歲，35%年齡在75歲左右，大約10%年齡在50歲以下[6]。其中，雖然老年肺癌患者遠高于青年肺癌患者，但愈發(fā)多青年成為肺癌患者，其嚴重性與威脅性依舊不容小覷。青年肺癌患者的癌細胞轉移一般是單一部位，其胸膜、骨、肝和腦在臨床病例中較常見。青年肺癌與老年肺癌其差異在于病程進展，未見顯著差異。而青年肺癌患者出現(xiàn)顯著癥狀時，一般已臨近癌癥末期，且大多為轉移性IV期肺癌。診斷與治療延誤成為了青年肺癌患者高發(fā)病率與死亡率的關鍵性因素[7]。好在由于青年肺癌患者年輕，只要存在救治機會，其所呈現(xiàn)的總體治療效果就相對良好。

青年肺癌患者的診斷和其他年齡組基本無較大差異，也是經CT檢查、支氣管鏡活檢等。治療預案則是依據其不同病情或腫瘤分期開展針對性治療，即為手術、化療、放療、免疫治療及靶向治療等幾項[8]。研究表明，18～35歲青年肺癌患者的最近5年生存率已達到了53.3%，遠高于其他年齡組的肺癌患者18%的生存率。雖然年輕肺癌患者在診斷時大多已處在癌癥末期，但比老年患者疾病的治療更加積極，且整體的身體素質與狀況較老年患者要更好些，預后效果也會更優(yōu)于同一階段相同病理類型的老年患者。因此，臨床認為靶向藥物更適合青年肺癌患者，對青年肺癌患者予以相應的基因突變檢測，以期幫助患者獲得更為長久的無進展生存。

2基因表型特征

表型，又稱為表現(xiàn)型，其為在特定環(huán)境條件下有著一定特定基因型的個體的特征總和[9]。表型是基因型與環(huán)境相互作用的產物，也就是特定基因型在特定環(huán)境條件下所表達的形式?；蛐偷淖饔檬巧矬w的遺傳組成的反映，即為從父母那里得到的所有基因的總和。在臨床遺傳學中使用的特定基因型通常指某一性狀的基因型。表型的功能是指表型在特定基因型生物在特定環(huán)境條件下的性狀特征。由此得出，表型=基因型+環(huán)境條件。其中，基因型掌控著整個生物個體的表型，為表型的根本決定因素，但卻不是唯一因素，其與生物個體的特定環(huán)境條件一同發(fā)揮著相應作用，使表型表現(xiàn)出多樣性。

早期的醫(yī)療文獻中探討青年肺癌基因表型的內容相對較少，一是受到醫(yī)學認知不全面的影響，對肺癌驅動基因理解存在一定的局限性，二是早期醫(yī)療數(shù)據庫中相關基因統(tǒng)計數(shù)據的欠缺。然而，伴隨臨床醫(yī)學對肺癌腫瘤基因表型的持續(xù)深入研究，有更多的青年肺癌臨床實驗逐步開始側重于腫瘤驅動基因的進一步探索。在有關醫(yī)學的文獻中表明，青年肺癌的病理種類多是以肺腺癌為主，大約占據50%，鱗狀細胞癌、未分化癌次之。在許多突變率較高的基因中，ALK重排和青年肺癌發(fā)病率的關聯(lián)性較為密切。ALK為人體中一種間變性淋巴瘤激酶，其最早在間變性大細胞淋巴瘤的一個亞型中被科研人員檢測出來。人體中表皮生長因子受體（EGFR）突變和間變性淋巴瘤激酶重排為最顯著的肺癌腫瘤驅動基因。利用肺癌腫瘤驅動基因來進一步研究青年非小細胞肺癌（NSCLC）患者與老年非小細胞肺癌患者的基因豐度是不是有著明顯差異，可有效反映基因表型在青年肺癌中的作用。

考慮到間變性淋巴瘤激酶的基因重排在所有肺癌驅動基因中的所占比例不高，因此有必要深入探討青年肺癌的間變性淋巴瘤激酶重排率與非小細胞肺癌患者的ALK重排率之間所存在的顯著差異?，F(xiàn)階段，臨床上有一些學者對青年肺癌的基因表型持有了不同的看法。對20例年輕肺癌患者的腫瘤組織展開體細胞突變基因檢測，通過對腫瘤組織和正常樣本序列的聯(lián)合分析，可以檢測到年輕肺癌患者腫瘤細胞DNA中的突變、插入和缺失。后將其與老年肺癌患者的突變基因檢測進行比較，發(fā)現(xiàn)兩組間ALK重排和EGFR突變、K-RAS突變的發(fā)生率并無明顯差異。與青年患者發(fā)病年齡關系最密切的兩個基因為FRG1 癌基因 、KMT2C癌基因，且在不吸煙的青年肺癌患者中kmt2e基因突變的檢測到的概率較低，而在TP53抑癌、tgfbr2癌基因、mlh3癌基因和ELAC2癌基因上的突變發(fā)生概率更高。

3遠期生存狀況

據統(tǒng)計，近5年間肺癌患者的生存率約為9%～ 20%。盡管有外科手術、新輔助化療和靶向藥物治療等各種新晉醫(yī)療措施，肺癌患者的預后情況始終未能做到完善。不管患者的病程處于哪個階段，若未能及時治療，SCLC會迅速在機體中分化、轉移，大部分患者在確診后的中位生存時間也僅剩能維持2～4個月，只有10%的肺癌患者，可以在接受初始治療后的兩年內無病生存，而這兩年也是最易復發(fā)的時期。研究顯示，聯(lián)合治療能顯著提高局限期非小細胞肺癌患者的長期生存率。盡管臨床行單純手術或化療也能夠獲得長期生存，然而化療聯(lián)合胸部放療（TRT）對患者有著更好的治療效果。與單純化療相比，TRT聯(lián)合化療能夠使肺癌患者的生存率提高5%左右，多項臨床試驗分析也證實了聯(lián)合治療法相對于單一化療的效果更佳。有證據表明，在目前的醫(yī)療水平條件下，過早使用TRT治療的效果并不顯著。

然而，近幾年來伴隨臨床研究對肺癌驅動基因認知的加深，越來越多的肺癌靶向藥物，如酪氨酸激酶抑制劑（TKI）和堿性磷酸酶抑制劑（如凱佐替尼）被用于臨床治療。在對青年非小細胞肺癌患者研究中發(fā)現(xiàn)，與老年肺癌患者相比，青年肺癌患者的預后優(yōu)于老年患者，青年肺癌患者接受手術、化療等治療率比例高出老年患者65%左右，圍手術期死亡率僅為老年患者的1/2。另外，青年肺癌患者對術后綜合治療的反響相對較佳。通過部分臨床研究證實，青年肺癌患者對靶向藥物更具有敏感性，其所呈現(xiàn)出生存率以及預后效果更是顯著，這和青年肺癌患者腫瘤組織中，腫瘤驅動基因豐度相關性更加緊密。通過對肺癌患者腫瘤組織中的驅動基因突變頻率的檢測，研究人員發(fā)現(xiàn)青年肺癌患者的驅動基因突變頻率較低，其中位生存時間顯著短于老年患者。在ALK陽性的青年肺癌患者之中，早期使用克唑替尼治療的患者的預后療效提升更大，Ⅳ型肺癌患者的預后改善情況也較好，可見靶向治療可以為青年肺癌患者的預后帶來更多收益。然而，對于Ⅳ型肺癌患者的預后，仍需進一步行探索研究，以期發(fā)揮出更好的效果。

現(xiàn)階段，臨床醫(yī)學上還完善關于青年肺癌靶向藥物耐藥性的研究。青年肺癌患者獨特的基因表型具有兩面性，腫瘤組織中高豐度的驅動基因以及高頻基因突變是否會提升對靶向藥物的耐藥性，從而影響青年肺癌患者的預后效果，也需臨床進行針對性研究來證實。

4局限性

雖然臨床正在進行的實驗研究證實青年肺癌患者源于特異性基因突變，且與ALK在青年肺癌基因中同樣起著重要作用，但研究過程仍有著較大局限性，這是因為現(xiàn)有的臨床條件與對青年肺癌疾病的基因組學認識不足造成的。一是由于青年人患肺癌的比率只占肺癌總人數(shù)的2%，且發(fā)病時不易被察覺，在臨床上比病例較少，致使臨床中心所能納入研究的病例樣本很少;二是在臨床治療中，受肺癌患者的患病年齡、經濟狀況等社會多方面因素影響;三是青年肺癌的研究僅限于現(xiàn)階段對肺癌基因的認知程度，而ALK等經典肺癌基因在青年肺癌發(fā)病過程中是否起到了關鍵性作用，是否還存在著其他更為特異性基因，目前還沒有定論，需臨床今后進行更大規(guī)模的實驗和研究。

5結束語

到目前為止，關于年輕肺癌患者基因突變的研究越來越多。國家在臨床肺癌研究領域投放了較大的人力、財力、物力，獲取了前所未有的科學研究進展，但仍不盡善盡美。對肺癌發(fā)生、發(fā)展、轉移和耐藥性的分子機制的了解依舊非常有限，因此還需對青年肺癌特異性驅動基因的存在性開展更為深入的實驗研究。對肺癌末期的青年患者治療始終受到傳統(tǒng)放療、化療的局限，不僅不良反應發(fā)生風險性大，醫(yī)療費用高，療效還不明顯?；诖耍R床強化了對肺癌分子發(fā)病機制的醫(yī)學研究，加深了對青年肺癌疾病認知，使腫瘤發(fā)生發(fā)展中起關鍵作用的癌變分子盡快找到，為肺癌的治療提供新的靶點、新方向、新進展。

參考文獻

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