國內(nèi)外最新痛風(fēng)診療指南的解讀和比較

賀雅萌 王鎂

【摘 要】 痛風(fēng)是一種單鈉尿酸鹽沉積所致的晶體相關(guān)性關(guān)節(jié)病，與嘌呤代謝紊亂和（或）尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關(guān)。其發(fā)病率在全球逐年升高，已成為威脅人們健康和生活質(zhì)量的重要疾病。因此，多個國家相繼發(fā)布了痛風(fēng)診療指南。通過解讀和比較國內(nèi)外最新的痛風(fēng)診療指南的差異，臨床醫(yī)生可以學(xué)習(xí)到最新診療理念和診療方案，同時能獲得臨床上更全面的診療指導(dǎo)和證據(jù)支持。

【關(guān)鍵詞】 痛風(fēng);高尿酸血癥;診療指南;解讀;分析;治療;異同點

痛風(fēng)（gout）是一種因血尿酸水平持續(xù)升高超過其在血液或組織液的飽和度，導(dǎo)致尿酸鈉（MSU）晶體沉積在關(guān)節(jié)局部從而誘發(fā)局部炎癥反應(yīng)和組織破壞的疾病。最新的流行病學(xué)調(diào)查顯示，美國有3.9%的成年人（ > 20歲）診斷出痛風(fēng)[1]，而我國近10年的痛風(fēng)發(fā)病率也高達0.86%～2.20%[2]，并且痛風(fēng)的發(fā)病率在全球均呈現(xiàn)明顯的上升趨勢。因此，近10年來，全球多個國家（組織）相繼發(fā)布了痛風(fēng)的治療指南并且不斷更新，包括2016年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）痛風(fēng)治療指南[3]、2017年英國風(fēng)濕病學(xué)會（BSR）痛風(fēng)管理指南[4]、2020年中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會（CSE）發(fā)布的2019版中國高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南[5]、2020年美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）痛風(fēng)管理指南[6]，其中ACR和EULAR于2015年聯(lián)合提出了痛風(fēng)分類標準[7]。本文將從痛風(fēng)患者的教育、痛風(fēng)的診斷、痛風(fēng)急性發(fā)作期的治療、痛風(fēng)的降尿酸治療及預(yù)防降尿酸治療時痛風(fēng)急性發(fā)作這5個方面對以上指南進行分析，以供臨床應(yīng)用參考。

1 痛風(fēng)患者的教育

各版指南均在不同程度上強調(diào)了對于痛風(fēng)患者管理的重要性，包括建議采取某些飲食和生活方式的干預(yù)降低痛風(fēng)急性發(fā)作的風(fēng)險和頻率，以及對患者進行宣教。國內(nèi)外指南在對患者的教育上基本達成共識，這也是基于長期臨床觀察研究的結(jié)果。當然各指南在細節(jié)上也有所不同，其中BSR指南強調(diào)患者的個體化管理，考慮到患者的合并癥和同時使用的其他藥物調(diào)整生活方式，并且更強調(diào)向患者介紹痛風(fēng)及其治療。

1.1 告知痛風(fēng)相關(guān)知識 了解疾病相關(guān)知識有利于增強患者的治療依從性，BSR指南重點強調(diào)要告知患者痛風(fēng)是由于體內(nèi)尿酸過多引起的，因此，有效的降尿酸治療非常必要。CSE指南則將重點放到血尿酸水平上，強調(diào)血尿酸水平升高是導(dǎo)致痛風(fēng)及其相關(guān)合并癥發(fā)生、發(fā)展的根本原因，因此，所有痛風(fēng)患者都應(yīng)該了解并一直關(guān)注影響血尿酸水平的因素，并始終控制血尿酸水平在理想范圍。

1.2 飲食管理及生活方式管理 目前，公認的飲食管理包括限酒（尤其啤酒和烈酒）、減少高嘌呤食物的攝入、減少高果糖飲料的攝入、大量飲水（每日2000 mL以上）、增加新鮮蔬菜的攝入等。此外，還有一些常見食物如乳制品，BSR指南鼓勵食用低脂或脫脂的乳制品，甚至EULAR指南發(fā)現(xiàn)牛奶的攝入量與尿酸水平呈負相關(guān)，尤其是脫脂牛奶和低熱量酸奶[8-9]，因此，推薦多食用。對于豆制品，BSR鼓勵食用豆類或豆類蛋白，而CSE提出豆類食品的嘌呤含量因加工方式而異[10]，因此，不推薦也不限制豆制品的攝入。值得一提的是，CSE提出一種飲食結(jié)構(gòu)即DASH飲食（指大量攝入水果、蔬菜、堅果、豆類、低脂奶制品和全麥/雜糧，限制攝入鈉、含糖甜食及飲料、紅肉及加工肉類）比起西方飲食（指大量攝入紅肉及加工肉類、炸薯條、精糧、甜食和餐后甜點）能明顯降低痛風(fēng)發(fā)生率;CSE還提出了生活方式管理，包括控制體質(zhì)量、規(guī)律運動等。EULAR根據(jù)流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，咖啡和櫻桃的食用與痛風(fēng)負相關(guān)，吃櫻桃可以減少急性痛風(fēng)發(fā)作的頻率[11-14]。ACR指南提出不建議維生素C的補充，因為2個小的臨床隨機對照試驗（n = 29和n = 40）研究證明，痛風(fēng)患者服用維生素C時，血尿酸濃度的變化在臨床上是微不足道的[15-16]。ACR指南額外強調(diào)在關(guān)注及管理患者飲食和生活方式的同時，還應(yīng)該適當關(guān)注患者的情緒，不要讓患者有因為飲食方式而被指責(zé)的感覺。

2 痛風(fēng)的診斷

對于痛風(fēng)的診斷標準，國際上公認的金標準仍是在關(guān)節(jié)滑液或痛風(fēng)石中，偏振光顯微鏡鏡檢證實有MSU晶體。2015年ACR和EULAR聯(lián)合制定了新的痛風(fēng)分類標準，該標準科學(xué)、全面、系統(tǒng)，并且其診斷痛風(fēng)的敏感度和特異度顯著，因此，是目前國內(nèi)外廣泛認可的痛風(fēng)診斷標準。該標準適用于至少發(fā)作過1次外周關(guān)節(jié)或滑囊腫脹、疼痛或壓痛的痛風(fēng)疑似患者。對在已發(fā)作關(guān)節(jié)、滑囊或痛風(fēng)石中找到MSU晶體患者，可直接診斷痛風(fēng)，即痛風(fēng)的金標準。而對于不能滿足金標準的患者，采用分類診斷標準，該標準包含3個方面，8個條目，共計23分，當?shù)梅帧?分，即可診斷痛風(fēng)。CSE在此基礎(chǔ)上首次提出了亞臨床痛風(fēng)的概念，即對于無癥狀高尿酸血癥患者，影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)MSU晶體沉積和（或）痛風(fēng)性骨侵蝕可診斷為亞臨床痛風(fēng)。這個概念的提出表明CSE認為無癥狀高尿酸血癥和痛風(fēng)是一個連續(xù)的病理過程。

3 痛風(fēng)急性發(fā)作期的治療

3.1 一般治療 BSR指南明確提出痛風(fēng)急性發(fā)作期應(yīng)讓受累關(guān)節(jié)充分休息，可以將患肢抬高并冷敷，有利于炎癥的消除，同時避免加重關(guān)節(jié)損傷。ACR、EULAR指南也同樣強調(diào)了冷敷。

3.2 藥物治療

3.2.1 用藥時機的掌握 對于痛風(fēng)急性發(fā)作期的患者，各指南均推薦早期治療可以有效抗炎鎮(zhèn)痛和提高患者的生活質(zhì)量，并且達到更好的預(yù)后效果。

3.2.2 藥物類別及劑量的選擇 目前，痛風(fēng)急性發(fā)作期的治療藥物主要包括秋水仙堿、非甾體抗炎藥（NSAIDs）及糖皮質(zhì)激素。

各指南對這3種一線藥物的推薦層次略有不同，見表1。表格中可以明顯看出，各指南對于秋水仙堿及NSAIDs作為一線用藥達成共識;但是對于糖皮質(zhì)激素，CSE、BSR指南把它列為二線用藥的推薦。其中CSE明確提出，將糖皮質(zhì)激素列為二線用藥是為了防止激素濫用及反復(fù)使用增加痛風(fēng)石的發(fā)生率[17-18]。

對于秋水仙堿的使用，各指南均推薦秋水仙堿的小劑量使用，但具體劑量有所不同。見表2。

對于NSAIDs，CSE建議早期足量服用，且首選起效快、胃腸道不良反應(yīng)少的藥物。對于有消化道出血風(fēng)險或需長期使用小劑量阿司匹林的患者建議優(yōu)先考慮選擇性環(huán)氧化酶-2（COX-2）抑制劑，如依托考昔和塞來昔布。研究表明，痛風(fēng)急性發(fā)作時選擇性COX-2抑制劑（依托考昔）治療2～5 d時疼痛緩解程度與非選擇性NSAIDs（吲哚美辛和雙氯芬酸）相當，且胃腸道不良反應(yīng)和頭暈的發(fā)生率明顯減低[19]。而非選擇性NSAIDs可能影響小劑量阿司匹林的抗凝活性[20]，增加上消化道不良反應(yīng)。

針對糖皮質(zhì)激素的使用，EULAR指南建議口服或關(guān)節(jié)腔注射糖皮質(zhì)激素。BSR指南則更推薦關(guān)節(jié)腔注射糖皮質(zhì)激素治療，尤其對急性單關(guān)節(jié)痛風(fēng)患者有明顯治療效果;而對于不可關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射的患者，推薦短期口服或單次肌內(nèi)注射激素治療。ACR指南對于不能進行口服用藥的患者，強烈推薦糖皮質(zhì)激素治療，給藥途徑包括肌內(nèi)、靜脈及關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射。從各指南中可以看出，國內(nèi)對激素的使用明顯保守很多，CSE僅在痛風(fēng)急性發(fā)作累及多關(guān)節(jié)、大關(guān)節(jié)或合并全身癥狀時才推薦全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療。當痛風(fēng)急性發(fā)作累及1～2個大關(guān)節(jié)時，建議有條件者可抽吸關(guān)節(jié)液后，行關(guān)節(jié)腔注射糖皮質(zhì)激素治療。各指南推薦糖皮質(zhì)激素的口服方案見表3。

除了上述藥物可以治療痛風(fēng)急性發(fā)作，ACR、EULAR、BSR指南還補充了白細胞介素-1（IL-1）阻斷劑，可用于痛風(fēng)頻繁發(fā)作且對秋水仙堿、NSAIDs和激素治療有禁忌證或者效果不佳的患者。CSE則補充對于疼痛反復(fù)發(fā)作、常規(guī)藥物無法控制的難治性痛風(fēng)患者，可考慮使用IL-1阻斷劑或腫瘤壞死因子-α（TNF-α）拮抗劑。各指南對于單藥治療效果不佳或合并其他疾病限制單藥治療的患者，建議采用聯(lián)合治療。

4 痛風(fēng)的降尿酸治療

各指南均強調(diào)了對于痛風(fēng)患者進行降尿酸治療的重要性和必然性，但在具體的治療指征及時機、藥物選擇和治療目標上有所不同。

4.1 治療指征及時機

4.1.1 治療指征 痛風(fēng)的發(fā)作次數(shù)一直作為衡量開始降尿酸治療的重要指征，最新的指南也開始將痛風(fēng)合并慢性腎臟疾病及心血管疾病納入到降尿酸治療指征中。尤其是EULAR指南基于近些年的臨床研究證據(jù)，在痛風(fēng)發(fā)作次數(shù)及腎結(jié)石等基礎(chǔ)上，增加了對心血管疾病、尿酸水平及發(fā)病年齡的考量，進一步豐富了降尿酸治療的指征。見表4。

4.1.2 治療時機 對于降尿酸治療的時機，各指南有比較明顯的差異。ACR指南建議在痛風(fēng)急性發(fā)作期就可以降尿酸治療，而不是等到痛風(fēng)急性發(fā)作期緩解后。EULAR指南也提倡首次痛風(fēng)發(fā)作后就應(yīng)該考慮降尿酸治療，但并未對降尿酸治療開始的時機做出推薦。BSR指南推薦降尿酸治療起始時間最好延遲至炎癥消失。而CSE則建議痛風(fēng)急性發(fā)作完全緩解后2～4周開始降尿酸治療，但對于正在服用降尿酸藥物的痛風(fēng)急性發(fā)作患者，不建議停用降尿酸治療。

4.2 藥物選擇 目前，國際上降尿酸治療的藥物主要分為兩種：第1種是抑制尿酸生成藥物即黃嘌呤氧化酶抑制劑（XOI），代表藥物是別嘌醇和非布司他;第2種是促尿酸排泄藥物，代表藥物是丙磺舒和苯溴馬隆。在使用第2種藥物時一般要注意多飲水及使用堿化尿液的藥物。此外，近幾年還推出一些降尿酸治療的新藥。

對于各指南降尿酸治療藥物的選擇，見表5。臨床上具體選擇何種藥物進行降尿酸治療，除了依靠各指南的推薦外，還要考慮到患者的具體情況包括合并癥等。需要補充的是，ACR指南不推薦苯溴馬隆是因為美國曾發(fā)現(xiàn)服用該藥后導(dǎo)致肝衰竭，因此，被美國食品藥品管理局禁止使用。ACR指南也強調(diào)對于有心血管疾病和事件的患者，不建議使用非布司他，可用其他降尿酸藥物代替，而且對于CKD≥3期的患者強烈推薦XOI，而不是丙磺舒。BSR指南在患者對XOI有禁忌或不耐受時推薦促尿酸排泄藥，腎功能正常或輕度損害的患者優(yōu)選磺吡酮（200～800 mg·d-1）或丙磺舒（500～2000 mg·d-1），腎功能輕度至中度損害患者選苯溴馬隆（50～200 mg·d-1）。CSE肯定了別嘌醇的療效顯著和價格低廉，但是也強調(diào)了由于漢族人群攜帶HLA-B*5801基因型的頻率為10%～20%，更容易出現(xiàn)別嘌醇超敏反應(yīng)。此反應(yīng)致死率高達30%，因此，對攜帶HLA-B*5801基因型比例高的人群，ACR、EULAR和CSE均建議在使用別嘌醇治療之前，進行HLA-B*5801基因檢測，陽性者禁用別嘌醇。ACR指南還補充，在亞洲和非裔美國患者中，即攜帶HLA-B*5801基因型比例高的人群中檢測該等位基因成本效益高。CSE也建議當患者的eGFR < 30 mL·min-1·（1.73 m2）-1時，降尿酸藥物優(yōu)先選用非布司他。

雖然多個指南均推薦別嘌醇作為一線用藥，但對腎功能正常及不全患者，其使用劑量各指南有所不同，見表6。

對于非布司他的使用劑量，BSR指南推薦起始劑量為80 mg·d-1，4周后可增至120 mg·d-1。CSE建議起始劑量20 mg·d-1，2～4周血尿酸未達標，可增加20 mg·d-1，最大劑量80 mg·d-1。ACR推薦起始劑量為40 mg·d-1。

對于苯溴馬隆的使用劑量，將其作為一線用藥的CSE給出具體建議，推薦起始劑量為25 mg·d-1，2～4周后血尿酸仍未達標，可增加25 mg·d-1，最大劑量為100 mg·d-1。并建議在使用過程中密切監(jiān)測肝功能，在合并慢性肝病患者中應(yīng)謹慎使用苯溴馬隆。

BSR、EULAR和CSE對于單藥最佳劑量療效欠佳的患者，均建議可以XOI和促尿酸排泄藥物聯(lián)合使用。EULAR指南還補充了其他降尿酸治療的新藥，包括尿酸酶及選擇性尿酸重吸收抑制劑;提出尿酸鹽重吸收轉(zhuǎn)運子抑制劑lesinurad也可以聯(lián)合XOI治療單藥降尿酸效果不佳的患者。對于難治性痛風(fēng)，多數(shù)指南都推薦尿酸酶中的聚乙二醇重組尿酸酶培戈洛酶進行降尿酸治療，但CSE提出不推薦其與其他降尿酸藥物聯(lián)用。ACR指南則考慮到成本及安全性，額外強調(diào)反對選擇培戈洛酶作為一線治療。

4.3 治療目標 對于痛風(fēng)患者進行降尿酸治療所要達到的目標，各指南有所不同，見表7。需要補充的是，BSR指南將降尿酸的初始目標定為≤300 μmol·L-1，是考慮到較低的血尿酸水平有助于痛風(fēng)石的溶解，當痛風(fēng)石已經(jīng)解決且患者無明顯癥狀后，患者的血尿酸水平長期維持在 < 360 μmol·L-1即可。

5 預(yù)防降尿酸治療時痛風(fēng)急性發(fā)作

痛風(fēng)患者在降尿酸治療初期，容易痛風(fēng)急性發(fā)作。因此，在降尿酸治療時，如何預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作成為各指南重點關(guān)注的問題。見表8。

6 小 結(jié)

本文通過解讀和比較國內(nèi)外最新的痛風(fēng)及相關(guān)疾病的治療指南，可以看出每次指南的更新都來源于充足的最新臨床研究證據(jù)。通過了解這些更新的指南，學(xué)習(xí)到臨床的最新診療理念。同時，由于各指南是針對不同國家地區(qū)、不同人群進行臨床研究，因此種族差異、臨床研究及用藥習(xí)慣的不一致，導(dǎo)致了各指南之間存在差異，可以通過了解各指南的異同，獲得臨床上更全面的診療指導(dǎo)和證據(jù)支持。

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收稿日期：2022-03-04;修回日期：2022-04-26