IgG4相關(guān)性甲狀腺疾病研究的最新進(jìn)展

明 慧，陳援浩，吳振夫，余 輝，2

［1.鄂東醫(yī)療集團(tuán)黃石市中心醫(yī)院（湖北理工學(xué)院附屬醫(yī)院）核醫(yī)學(xué)科，湖北 黃石435000；2.腎臟疾病發(fā)生與干預(yù)湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖北 黃石435000］

IgG4-RD是一種慢性纖維炎性疾病，其特征是受累器官彌漫性或局灶性增大、血清IgG4水平升高［1］，可累及全身單個或多個器官，甲狀腺是頭頸部最常見的累及部位之一［2-3］。IgG4相關(guān)性甲狀腺疾?。↖gG4-RHT）基本分為四個亞型［2-4］，分別是里德爾甲狀腺炎（Riedel’s thyroiditis，RT）、IgG4相關(guān)的橋本甲狀腺炎（IgG4-related Hashimoto′s thyroiditis，IgG4-HT）、纖維變異性橋本甲狀腺炎（fibrosing variant of Hashimoto thyroiditis，F(xiàn)VHT）以及IgG4水平升高的Graves病。

1 流行病學(xué)

2003年，KAMISAWA等［5］認(rèn)識到自身免疫性胰腺炎患者可能在胰腺之外有廣泛的器官參與，提出“IgG4相關(guān)性自身免疫性疾病”一詞。2005年，在自身免疫性胰腺炎患者中發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退與甲狀腺球蛋白抗體陽性有關(guān)，促使對IgG4-RTD進(jìn)行研究［6］。2009年，LI等［7］根據(jù)免疫組化染色的結(jié)果，將HT分為兩個亞型，即IgG4-HT和非IgG4相關(guān)HT，這是首次將IgG4-RD與甲狀腺疾病聯(lián)系在一起。隨后，IgG4-RTD逐漸被認(rèn)識起來。

2 發(fā)病機(jī)制

IgG4-RD的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，目前大多數(shù)關(guān)于IgG4-RD發(fā)病機(jī)制的研究都是基于自身免疫性胰腺炎。IgG4-RTD的發(fā)病機(jī)制與其類似。遺傳因素、病毒感染、抗原抗體反應(yīng)和過敏現(xiàn)象似乎都起著關(guān)鍵作用。IgG4-RD還被證實(shí)與惡性腫瘤有關(guān)，IgG4-RD惡性發(fā)展的發(fā)生率及危險因素尚不清楚，結(jié)直腸癌、膽道癌和甲狀腺癌是主要類型［8］。

2.1 遺傳因素

某些遺傳因素已被報道與自身免疫性胰腺炎的易感性有關(guān)，如日本患者的HLA-DRB1*0405和HLA-DQB1*0401單倍體可能在抗原呈遞和誘導(dǎo)自身免疫應(yīng)答中發(fā)揮作用［9］。家族性的IgG4-RD似乎很少見，COMINGS等［10］曾報道過2個兄弟姐妹患有多灶性纖維硬化和RT，因而提出過去很可能遺漏了一些家族性的形式。

2.2 病毒感染

最近NAGATA等［11］將Epstein-Barr病毒通過RNA編碼、雜交進(jìn)入細(xì)胞組織中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)的細(xì)胞組織表面的IgG4／IgG比值比對照組高，因而認(rèn)為Epstein-Barr病毒可活化刺激IgG4的產(chǎn)生，導(dǎo)致血清IgG4水平升高。

2.3 過敏反應(yīng)

MAEHARA等［12］建立了抗原抗體反應(yīng)及過敏現(xiàn)象的IgG4-RD發(fā)病機(jī)制模型，根據(jù)該模型，IgG4-RD的致病過程可能是由免疫系統(tǒng)對感染、共生微生物、食物和環(huán)境過敏原的反應(yīng)引起的，組織損傷導(dǎo)致CD4＋細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞活化，浸潤受影響的組織，介導(dǎo)炎癥和纖維化。目前尚不清楚IgG4是否在IgG4-RD的發(fā)病機(jī)制中起中心作用，或是由于IgG4抗體無法交聯(lián)抗原形成免疫復(fù)合物并激活補(bǔ)體系統(tǒng)。

3 診斷

IgG4-RHT的組織學(xué)特征為甲狀腺濾泡間纖維化、甲狀腺濾泡變小、濾泡細(xì)胞明顯變性、巨細(xì)胞／組織細(xì)胞浸潤增加［4］。而與IgG4無關(guān)的橋本甲狀腺炎則以小葉間纖維化為主，無其他組織學(xué)特征［13］。另外在患者血清IgG4未升高時，IgG4免疫染色對診斷尤其重要［14］。IgG4／IgG漿細(xì)胞比例大于40%被認(rèn)為更有診斷價值［15］。不過，在部分風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和Castleman綜合征等炎癥條件下，IgG4／IgG漿細(xì)胞比例也會升高［16］。

2011年國際病理會議上提出了IgG4-RD診斷標(biāo)準(zhǔn)［17］。臨床特征：①一個或多個器官存在典型的彌漫性或局限性腫大或團(tuán)塊；②血清IgG4水平增高（≥135g／L）。組織學(xué)特征：彌漫性淋巴漿細(xì)胞浸潤及纖維化、IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤，IgG4陽性漿細(xì)胞／IgG陽性漿細(xì)胞 ＞40%，且 ＞10個IgG4陽性漿細(xì)胞／HPF（高倍鏡）。會議提出，不同受累器官應(yīng)該有不同的IgG4陽性漿細(xì)胞計(jì)數(shù)標(biāo)準(zhǔn)，然而，此次會議并沒有明確提出甲狀腺組織的IgG4計(jì)數(shù)標(biāo)準(zhǔn)。

CARRUTHERS發(fā)現(xiàn)當(dāng)血清IgG4的截止值設(shè)置在135g／L以上時，診斷IgG4-RD的靈敏度和特異性分別為90%和60%，還可用于判斷疾病活動度和預(yù)測早期復(fù)發(fā)［1］。然而也有研究者發(fā)現(xiàn)約20%～30%具有典型組織學(xué)和免疫組織化學(xué)表現(xiàn)的患者，血清IgG4水平正常［18］。對于IgG4-RTD疾病，超聲是目前影像學(xué)檢查最常用的方法，IgG4-HT表現(xiàn)為甲狀腺彌漫性低回聲，而非IgG4甲狀腺炎則伴有彌漫性粗回聲［19］。這可能是由于IgG4-HT間質(zhì)纖維化和濾泡細(xì)胞變性程度較高所致。在RT病例中，超聲提示低回聲區(qū)，CT表現(xiàn)出低密度浸潤性腫塊，造影后腫塊回聲略有增強(qiáng)，MRI顯示T1和T2圖像低信號［14］。在排除其他惡性疾病的情況下，CT／MRI結(jié)合PET檢查已被用于診斷，特別是對治療后進(jìn)行疾病監(jiān)測起著很大作用；當(dāng)懷疑甲狀腺外疾病時，CT和FDG-PET掃描可能有助于確定疾病的范圍和活動［20］。

4 分類

4.1 RT

在1896年，RIEDEL［21］首次報道甲狀腺的一種堅(jiān)硬的浸潤性病變，而后稱之為RT，當(dāng)時一致認(rèn)為是惡性的，結(jié)果病理結(jié)果不支持。由于甲狀腺廣泛的纖維化，并發(fā)現(xiàn)其他相關(guān)器官參與，如腹膜后纖維化、胰腺纖維化、縱隔纖維化、眼眶假瘤、硬化性膽管炎等，因而認(rèn)為RT與其他纖維硬化疾病有關(guān)［22］。RT表現(xiàn)出與IgG4-RD一致的幾個特征，包括浸潤性纖維化、閉塞性靜脈炎及與其他纖維硬化疾病相聯(lián)系，現(xiàn)在被認(rèn)為是IgG4-RD的變體［23］。RT主要影響女性，多表現(xiàn)為頸部硬塊，并有氣管狹窄、吞咽困難和聲帶麻痹等壓迫癥狀［24］。大多數(shù)患者甲狀腺功能正常，隨著甲狀腺逐漸被浸潤，30%～40%的患者最終發(fā)展為甲狀腺功能減退［25］。在RT患者中，30%的患者在發(fā)病過程中出現(xiàn)其他器官纖維化病變［26］。RT的組織病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①甲狀腺部分或全部組織纖維化的炎癥過程；②侵犯周圍組織，包括帶狀肌肉；③炎性細(xì)胞浸潤，無巨細(xì)胞、淋巴濾泡、癌細(xì)胞或肉芽腫；④閉塞性靜脈炎；⑤未發(fā)現(xiàn)腫瘤［27］。WANG等［27］研究5例RT患者臨床資料發(fā)現(xiàn)，RT與IgG4-RD光鏡下具有相似的病理組織學(xué)表現(xiàn)，免疫組織化學(xué)染色顯示RT中IgG4值及IgG4／IgG比值不同程度增高，部分符合IgG4-RD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，推測RT屬于IgG4-RD。

4.2 IgG4相關(guān)的HT

HT是甲狀腺特異性疾病，與RT不同，它與IgG4-RD的其他全身表現(xiàn)沒有關(guān)聯(lián)［28］。HT根據(jù)血清IgG4水平可分為兩組：IgG4-HT和非IgG4-HT［13］。在JOKISCH等［13］的研究中，大多數(shù)IgG4-HT無其他器官受累，原因可能是IgG4-HT在其他器官系統(tǒng)中與IgG4-RD在形態(tài)學(xué)上不同，只發(fā)現(xiàn)IgG4陽性漿細(xì)胞和致密纖維化，而未發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞增多或閉塞性靜脈炎；另一種解釋是IgG4-HT細(xì)胞形態(tài)差異是由于IgG4陽性漿細(xì)胞的積累繼發(fā)于自身免疫性甲狀腺炎。發(fā)現(xiàn)與非IgG4-HT組相比，IgG4-HT組患者年齡較大，同時超聲顯示甲狀腺低回聲區(qū)域增大［29］。IgG4-RHT的主要組織學(xué)特征為甲狀腺濾泡間纖維化、甲狀腺濾泡變小、明顯的濾泡細(xì)胞變性、巨細(xì)胞／組織細(xì)胞浸潤增加，而與非IgG4-HT以小葉間纖維化為主，無其他組織學(xué)特征［30］。IgG4-RHT比RT的纖維化更明顯，無甲狀腺外浸潤，不涉及其他器官［26］。臨床研究發(fā)現(xiàn)，IgG4-RHT臨床進(jìn)展很快，最終可發(fā)展為亞臨床甲狀腺功能減退，超聲表現(xiàn)為彌漫性低回聲，且其循環(huán)中甲狀腺自身抗體水平高于非IgG4-HT［29］。

4.3 FVHT

FVHT最先由HASHIMOTO提出，1974年KATZ等［31］將其重新定義為HT的一個特殊亞型。FVHT的發(fā)病機(jī)制是有爭議的，有些人認(rèn)為FVHT是進(jìn)展性HT的晚期表現(xiàn)［13］，一部分人則認(rèn)為在長期隨訪中，HT仍處于靜止?fàn)顟B(tài)，伴有少見的進(jìn)展性纖維化［32］。最近一些關(guān)于IgG4-RD的研究表明FVHT代表甲狀腺的IgG4-RD［24，28］。FVHT特征性表現(xiàn)為甲狀腺在短期內(nèi)明顯增大，患者常有明顯的頸部壓迫癥狀，多伴有明顯的甲狀腺功能減退，臨床上通常與腫瘤性疾病難以鑒別［13］。FVHT鏡下可以看到廣泛的纖維組織替代甲狀腺實(shí)質(zhì)，伴大量淋巴細(xì)胞浸潤，但病變均僅局限于甲狀腺組織內(nèi)［33］。FVHT很可能是IgG4-RHT的一部分，但目前沒有明確的組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)來區(qū)分它們。

4.4 IgG4水平升高的Graves病

與IgG4-RD相關(guān)的Graves病例也有報道［34-35］。最近的研究發(fā)現(xiàn)Graves患者血清IgG4水平隨治療時間變化，與甲狀腺功能無關(guān)，提示IgG4可能與Graves有間接關(guān)系［36］。同時研究者在回顧性分析甲狀腺眼病患者IgG亞型時發(fā)現(xiàn)，20.8%患者血清IgG4水平與IgG4-RD一致［37］。在接受甲狀腺切除的1484名Graves病患者中，11例患者（0.74%）在甲狀腺基質(zhì)中出現(xiàn)彌漫性淋巴漿細(xì)胞浸潤，研究認(rèn)為患有持續(xù)性甲亢的Graves病患者，甲狀腺中富含IgG4陽性漿細(xì)胞的彌漫性淋巴漿細(xì)胞浸潤，未見伴隨的纖維化或閉塞性靜脈炎［38］。

5 治療

目前認(rèn)為IgG4-RHT治療方法與IgG4-RD治療方法基本相同。

5.1 糖皮質(zhì)激素

研究者發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素對IgG4-RD治療有效，予以口服潑尼松龍40 mg／d，所有患者在治療4周后癥狀緩解，并在影像學(xué)上明顯改善，同時血清IgG4濃度及血清IgG4／IgG比值均明顯低于各自基線值，血清中位IgG濃度也顯著降低［39-40］。KIM等［41］建議先用強(qiáng)的松40 mg／d，持續(xù)4周，然后在7周的時間里逐漸減少，每周減少5mg，到11周停用。日本學(xué)者建議初始劑量為強(qiáng)的松0.5～0.6 mg／（kg·d）或固定劑量30～40 mg／d，持續(xù)2～4周，然后每1～2周逐漸減少5～10 mg／d，強(qiáng)的松的低維持劑量為2.5～5 mg／d，從6個月持續(xù)到3年［15，18］。2011年日本國際共識指出，有亞臨床癥狀及活動性的IgG4-RD患者應(yīng)給予治療，皮質(zhì)醇治療是治療的一線藥物，對大部分患者有很好的療效［17］。雖然通常糖皮質(zhì)激素在大多數(shù)情況下可緩解病情，但其長期應(yīng)用的副作用大及患者耐受性差，臨床發(fā)現(xiàn)25%～50%的患者在減量、維持低劑量或停藥后出現(xiàn)病情反復(fù)或復(fù)發(fā)［40］。

當(dāng)疾病涉及甲狀腺時，糖皮質(zhì)激素仍然是RT治療的主要藥物，它可以緩解上呼吸道癥狀、呼吸困難和喉返神經(jīng)受累情況，并縮小體積、降低硬度［42］。已經(jīng)證明在疾病的早期糖皮質(zhì)激素可以減少疾病的進(jìn)展，其起始劑量為15～100mg／d，在幾周到幾個月的時間內(nèi)慢慢減量［23］。糖皮質(zhì)激素使用后緩解率尚不清楚，但在劑量減少時可復(fù)發(fā)［4］。

5.2 免疫抑制劑

對于少數(shù)無法使用糖皮質(zhì)激素的患者，開始嘗試免疫誘導(dǎo)緩解治療。研究顯示甲氨蝶呤、環(huán)孢素、環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗等對部分不能耐受皮質(zhì)醇治療的患者有效［32］。張盼盼等［43］分析346例IgG4-RD臨床特征發(fā)現(xiàn)，初始治療時33.5%患者單用糖皮質(zhì)激素，52.6%患者糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑，4.9%患者單用免疫抑制劑，9.0%患者未予藥物治療，97.1%患者病情改善或穩(wěn)定。

5.3 生長抑制劑

對于糖皮質(zhì)激素復(fù)發(fā)患者，他莫昔芬已成功應(yīng)用。有報道發(fā)現(xiàn)他莫西芬或聯(lián)合糖皮質(zhì)激素持續(xù)治療或單一治療都可獲得好的療效，其可能通過影響TGF-β的生成來抑制成纖維細(xì)胞的功能，特別是在控制癥狀和縮小病灶體積方面［30］。10～20mg他莫西芬或聯(lián)合糖皮質(zhì)激素持續(xù)治療或單一治療都被報道是成功的，特別是在癥狀控制和病理組織塊的減少方面。研究發(fā)現(xiàn)不吸煙者比吸煙者治療效果好［25］。

雖然糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑等藥物是目前IgG4-RD的首選治療，但對于IgG4-RTD不作為常規(guī)使用［33］。目前的治療還是以調(diào)整和盡早恢復(fù)甲狀腺激素代謝水平為主，密切隨訪，從而減少甲狀腺功能異常波動對機(jī)體造成的危害［32］。

5.4 手術(shù)

當(dāng)甲狀腺硬塊有氣管狹窄、吞咽困難和聲帶麻痹等壓迫性癥狀，可考慮行手術(shù)治療。研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺全切除術(shù)后，血清IgG4水平明顯下降，且?；謴?fù)到正常范圍［4］。

6 總結(jié)

IgG4-RTD是近年來發(fā)現(xiàn)的一種新型疾病，包括RT、FVHT、IgG4-HT以及IgG4水平升高的Graves病。這些疾病的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，也沒有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)。目前還不清楚治療是否應(yīng)該針對疾病，是否與甲狀腺癌有關(guān)還有待證實(shí)。雖然IgG4-RTD是一種少見的甲狀腺炎，但在臨床環(huán)境中對其進(jìn)行正確的識別，對于進(jìn)一步了解其發(fā)病機(jī)制和病程具有重要意義，可能有助于更好的治療及預(yù)后。