分化型甲狀腺癌131I治療后第二原發(fā)惡性腫瘤發(fā)生情況的研究進(jìn)展

石 磊，王 璐，吳興勇，胡德勝

（成都市第五人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，四川 成都611130）

分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）是最常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤，近年來發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，我國(guó)甲狀腺癌發(fā)病率為12.4／10萬，女性發(fā)病率高達(dá)18.99／10萬［1］。DTC目前主要治療方法［2］為：“甲狀腺全切術(shù)＋131I治療＋TSH抑制治療”，131I治療的目的包括：清除術(shù)后殘留的甲狀腺組織，清除甲狀腺床區(qū)及以外的隱匿病灶及手術(shù)無法切除的轉(zhuǎn)移灶。文獻(xiàn)報(bào)道僅通過手術(shù)治療，DTC的10年局部復(fù)發(fā)率達(dá)30%，術(shù)后輔以131I治療的局部復(fù)發(fā)率僅為15%［3-5］。131I聯(lián)合治療DTC已有70多年歷史［6-7］，治療后常出現(xiàn)一些近期或遠(yuǎn)期不良反應(yīng)，前者主要包括惡心、頸部及腮腺脹痛不適，唾液腺淚腺短暫功能障礙，遠(yuǎn)期不良反應(yīng)有唾液腺及淚腺功能永久性損傷、骨髓抑制、肺纖維化甚至是第二原發(fā)惡性腫瘤（secondary primary malignancy，SPM）發(fā)生等。有專家提出DTC患者發(fā)生SPM的風(fēng)險(xiǎn)是極低的，但在接受131I治療后發(fā)生SPM的風(fēng)險(xiǎn)可高于一般人群達(dá)9%～33%，SPM總死亡率是未接受131I治療患者的4.4倍，而SPM的發(fā)生原因主要與治療劑量、治療次數(shù)等有關(guān)，發(fā)生部位則與131I體內(nèi)滯留器官以及NIS蛋白表達(dá)，遺傳基因變異等相關(guān)［8-10］。但不同研究中心的納入人群的特點(diǎn)、隨訪時(shí)間等存在一定差異，因此各自報(bào)道的結(jié)果也略有不同，我們綜述了近年來131I治療DTC后SPM的發(fā)生部位及機(jī)制，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 第二原發(fā)惡性腫瘤（SPM）發(fā)生情況

DTC相關(guān)的SPM被定義為DTC確診后6～12月發(fā)生在其他臟器的原發(fā)惡性腫瘤。LANG等［12］報(bào)道了一份接受131I治療后隨訪調(diào)查，在93.5（23.4～570.8）月中，64例DTC患者確診為SPM，其中男性最常見是結(jié)直腸、前列腺、和肝臟腫瘤；女性最常見是乳腺、結(jié)腸、子宮腫瘤。ZHANG等［13］專家提出在DTC患者最常見SPM是乳腺腫瘤，此外肺癌是另一種常見類型。ALBANO等［14］研究稱DTC術(shù)后接受131I治療的不良反應(yīng)是適度的，也是暫時(shí)的，放射性損傷主要影響甲狀腺外纖維組織，如唾液腺、淚腺、肺和卵巢等，見下表。

表1 SPM多中心報(bào)道及常見類型

由表1可見多中心研究結(jié)果中，DTC患者發(fā)生SPM的總體風(fēng)險(xiǎn)是很低的，但術(shù)后接受131I治療與未接受治療組比較，SPM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，不同中心報(bào)道發(fā)生SPM好發(fā)類型不同，原因可能與各中心納入患者人群，隨訪時(shí)間以及131I治療劑量及次數(shù)等特點(diǎn)不同引起結(jié)果有一定差異?？傮w而言，唾液腺腫瘤、結(jié)腸癌和乳腺癌是目前最常報(bào)道的3種類型SPM。對(duì)于乳腺癌的報(bào)道，雖然各中心分析存在一定的的特異性，但已有大量證據(jù)支持131I的使用并未增加發(fā)生乳腺癌的發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)。最近的一項(xiàng)研究［15］表明，與以往的研究相比，乳腺癌被認(rèn)為是DTC患者中最常見的同時(shí)性和先發(fā)性非甲狀腺惡性腫瘤，而與131I治療與否無明顯相關(guān)性。值得注意的是，研究結(jié)果還表明，唾液腺、消化系統(tǒng)的SPM起源越來越普遍，主要原因?yàn)?31I治療在不同的組織中有不同的生物學(xué)效應(yīng)，以下我們將做簡(jiǎn)單歸納。

2 SPM的常見類型

2.1 血液系統(tǒng)

日本原子彈爆炸以及切爾諾貝利事故后，人們一直在探索核輻射與白血病間的關(guān)系［16-18］。YU等［19］在一篇薈萃分析研究中納入16502人，其中接受131I治療的患者發(fā)生SPM機(jī)率僅輕微升高，增加1.19（95%CI：1.04～1.36），但白血病發(fā)病率增加明顯，增加2.5（95%CI：1.13～5.53，P＝0.024）。ALEXANDER等［20］提出DTC患者131I治療后發(fā)生血液學(xué)異常僅表現(xiàn)為全血白細(xì)胞中度計(jì)數(shù)減少和血小板減少，并未發(fā)生再生障礙性貧血體征，同時(shí)也無白血病的發(fā)生。近期韓國(guó)學(xué)者［21］通過納入211360例DTC術(shù)后患者，平均隨訪877 d，提出131I治療DTC后白血病的發(fā)生率是極其罕見的，只有在單次治療劑量為較大劑量組（3.74～5.55GBq）101～150mCi）或大劑量組（＞5.55GBq）下，治療組與非治療組對(duì)比，白血病發(fā)生的比例才有所增加（RR：3.1和2.1，P＜0.001）。這些信息對(duì)于擬行131I治療的DTC患者來說是極其珍貴的，因?yàn)槟壳?31I推薦使用的治療劑量多為作者報(bào)道的中等劑量（1.11～3.7GBq），此劑量是有效且安全的，同時(shí)該觀點(diǎn)與筆者在臨床工作中觀察的結(jié)論基本一致。

2.2 實(shí)體腫瘤

2.2.1 唾液腺 SHARMA等［11］提出DTC患者發(fā)生唾液腺SPM的觀察與預(yù)期比為（O／E）3.58，超額風(fēng)險(xiǎn)（ER）值為0.48／10000，其中接受131I治療（O／E：5.26；95%CI：2.72～9.19；P＜0.05），明顯增加了唾液腺SPM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。CORRêA等［22］表示在一次131I治療過程中，吸收的輻射劑量最高的是唾液腺、胃、腎和骨髓，目前多數(shù)DTC患者的治療劑量均與文獻(xiàn)報(bào)道的單次核素治療劑量 ＞7.4～22.0GBq，累計(jì)治療劑量 ＞37～40GBq后可能增加SPM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及SPM相關(guān)死亡率［9，23-25］的閾值有一定距離，僅能將131I治療視作唾液腺SPM的潛在因素。有研究［26］指出，唾液腺輻射損傷中，雙側(cè)腮腺受損程度明顯高于雙頜下腺，這一特征與兩組腺體的組織學(xué)結(jié)構(gòu)及分泌功能不同相關(guān)，腮腺主要構(gòu)成部分是漿液性腺泡，而頜下腺則由大量黏液性腺泡組成，后者合成分泌的黏蛋白可有效降低輻射對(duì)頜下腺的損傷，因此，131I治療及后期隨訪中，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)著重關(guān)注雙側(cè)腮腺功能及影像學(xué)資料，及時(shí)發(fā)現(xiàn)避免腮腺腫瘤發(fā)生和進(jìn)展。

2.2.2 乳腺 CONSORTI等［27］曾報(bào)道了101例女性DTC患者與一般民眾對(duì)比，乳腺SPM的發(fā)生率顯著升高，標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生率（SIR）3.58（95%CI：1.14～8.37）。但組間對(duì)比（131I治療組VS未治療組）發(fā)生SPM的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)僅為0.61（95%CI：0.47～0.79），無明顯增加。VIEJA等［28］認(rèn)為131I治療DTC過程中，131I通過血液循環(huán)到達(dá)乳腺上皮細(xì)胞，卻無法長(zhǎng)期積聚于乳腺，因?yàn)槿橄偕掀さ腘IS蛋白，僅僅在哺乳期和乳腺癌時(shí)活躍表達(dá)，正常狀態(tài)下，乳腺攝取131I的能力是有限的，因此乳腺相較于全身其余器官組織并未攝取更多的輻射劑量。RUBINO［29］在較早文獻(xiàn)報(bào)道乳腺SPM患者自身常具有h23等激進(jìn)型原癌基因，h23編碼蛋白分布于女性乳腺中，是一種與腫瘤發(fā)生進(jìn)展相關(guān)的跨膜蛋白，這一病理型分子基礎(chǔ)使患者本身成為腫瘤易發(fā)生體質(zhì)，此基礎(chǔ)在DTC表現(xiàn)中也有特征性表現(xiàn)，如DTC原發(fā)灶體積大、常伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后差、易復(fù)發(fā)及SPM高發(fā)等特征，因此推斷其二者發(fā)病存在一定相關(guān)性。

2.2.3 結(jié)直腸和泌尿生殖腫瘤 SILVAVIEIRA［9］研究中共確診130例SPM，其中接受131I治療組發(fā)病比例108／1570例（6.9%），未接受131I治療組為22／461例（4.8%），各類SPM中泌尿生殖系統(tǒng)癌和胃腸道癌各占18%，僅次于乳腺癌31%，排名第二。CLEMENS等［8］稱隨著131I治療的累積劑量增加，在接受131I治療的DTC患者出現(xiàn)短暫男女性腺功能障礙和發(fā)生SPM率明顯增高（2.7%～8.7%）。131I治療前患者須低碘飲食并停用甲狀腺素或注射外源性rhTSH（我國(guó)尚未正式批準(zhǔn)使用），以求TSH達(dá)到＞30mUI／L的治療條件，多數(shù)患者治療前TSH已高達(dá)＞100mUI／L，患者131I治療期間處于嚴(yán)重的甲狀腺功能減退狀態(tài)，典型表現(xiàn)為胃腸道蠕動(dòng)顯著減慢，排空推遲，NIS蛋白攝取存儲(chǔ)時(shí)間延長(zhǎng)，同時(shí)，腎臟有效血漿流量降低，排泄減慢，高達(dá)90%以上的游離碘池中的131I經(jīng)腎臟排出體外［28］。未及時(shí)排除體外的131I以尿液和糞便形式蓄積于泌尿系統(tǒng)和結(jié)直腸、泌尿、生殖系統(tǒng)以及結(jié)直腸解剖部位相比鄰器官內(nèi)蓄積的131I衰變產(chǎn)生的β射線，以及周圍器官組織內(nèi)滯留131I的遠(yuǎn)程γ照射，使盆腔內(nèi)各臟器所接受輻射損傷效應(yīng)加倍。但事實(shí)上，在規(guī)范的131I治療過程中，醫(yī)師已常規(guī)使用加速胃腸道蠕動(dòng)藥物，緩瀉劑，并囑患者充分水化，勤排尿等，這些方法都可有效的減少泌尿系統(tǒng)及腸道內(nèi)131I滯留時(shí)間及累積劑量，降低誘發(fā)泌尿生殖系統(tǒng)及結(jié)直腸發(fā)生SPM的風(fēng)險(xiǎn)。

2.2.4 其他腫瘤 DTC發(fā)生廣泛肺轉(zhuǎn)移后，雙肺彌漫性攝取131I，正常肺組織接收131I照射劑量及照射時(shí)間增加，肺組織結(jié)構(gòu)及功能受損的機(jī)率明顯增加，但專家認(rèn)為在指南推薦治療劑量下肺組織累積的輻射損傷是有限的，131I隨血液流經(jīng)肺組織，正常肺組織的照射時(shí)間及劑量不足以引起肺發(fā)生輻射損傷、肺纖維化、放射性肺炎及肺SPM等，而雙肺吸收照射劑量至少24～27Gy時(shí)［32-34］才可能發(fā)生肺纖維化、放射性肺炎等，而誘發(fā)產(chǎn)生第二原發(fā)肺腫瘤的吸收劑量則更大，因此，131I治療DTC后發(fā)生第二原發(fā)惡性肺癌的機(jī)率并未明顯增加。最新研究顯示，正常組織的放射敏感性不同，典型骨髓為＞1.5Gy、肺和腎為15～20Gy，才發(fā)生輻射效應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)才會(huì)增加［33］，皮膚黑色素瘤以及非霍奇金淋巴瘤發(fā)生情況與肺癌相似，單次治療或累計(jì)多次治療遠(yuǎn)達(dá)不到此閾值（＞37GBq）水平。因此131I對(duì)于全身各正常組織的輻射劑量是相對(duì)安全的，發(fā)生SPM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)極低，不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)論與展望

DTC術(shù)后聯(lián)合131I治療，可有效降低疾病復(fù)發(fā)率及死亡率，延長(zhǎng)生存時(shí)間。DTC患者發(fā)生SPM的總體風(fēng)險(xiǎn)很低，但131I治療組與未接受治療組對(duì)比，SPM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有所增加。專家認(rèn)為當(dāng)單次核素治療劑量 ＞7.4～22.0GBq，累計(jì)治療劑量 ＞37～40GBq后可能增加SPM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及SPM相關(guān)死亡率，因此治療劑量及治療次數(shù)與SPM發(fā)生有明顯關(guān)系，現(xiàn)有報(bào)道的DTC行131I治療后，SPM常發(fā)生于唾液腺、結(jié)直腸及泌尿生殖系統(tǒng)，符合131I在體內(nèi)的排泄通路及滯留器官的解剖學(xué)特征，NIS蛋白表達(dá)以及激進(jìn)的分子基因類型等有關(guān)。規(guī)范化131I治療中，合理的輔助干預(yù)，如治療24 h后食用酸性藥物或食物保護(hù)唾液腺，131I治療后常規(guī)應(yīng)用加速胃腸道蠕動(dòng)藥物及緩瀉劑、充分水化、及時(shí)排尿排便等，同時(shí)應(yīng)杜絕短期內(nèi)進(jìn)行多次、大劑量131I治療，使DTC患者在131I治療中獲益，避免第二原發(fā)惡性腫瘤的發(fā)生。