安羅替尼在婦科腫瘤治療中的現(xiàn)狀及研究進(jìn)展

殷愛軍，李 鵬，宋 坤，姜 潔，孔北華

(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院，濟(jì)南 250063)

婦科惡性腫瘤的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，嚴(yán)重危害著婦女的生命健康。常見的婦科腫瘤主要包括子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌[1]。2020年全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告指出，子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌的發(fā)病人數(shù)分別為60.4萬、41.7萬、31.4萬例，死亡人數(shù)分別為34.2萬、9.7萬、20.7萬例[2]。2015年中國癌癥發(fā)病與死亡統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，我國女性惡性腫瘤中，子宮頸癌及子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率分別為第6、8位，卵巢癌的發(fā)病數(shù)量也呈上升趨勢，婦科惡性腫瘤的防治任務(wù)依然艱巨[3]。在治療婦科惡性腫瘤方面，雖然手術(shù)治療、放射治療(放療)及化學(xué)治療(化療)等治療方案不斷改進(jìn)，但晚期婦科惡性腫瘤易轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)，尚缺乏有效的治療手段。隨著對(duì)婦科腫瘤發(fā)病機(jī)制的深入研究和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，近年來靶向治療藥物，特別是抗腫瘤血管生成藥物，不斷取得新的進(jìn)展，在腫瘤綜合治療中發(fā)揮日漸重要的作用[4]。靶向治療能高效、有選擇性地殺傷腫瘤細(xì)胞，且不良反應(yīng)較低，是婦科腫瘤治療中具有前景的治療方案[5]。

實(shí)體腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移有賴于新生血管的支持，當(dāng)腫瘤直徑>3mm時(shí)，為維持腫瘤生長，腫瘤需要獨(dú)立的血供，血管調(diào)控學(xué)說認(rèn)為抑制腫瘤新生血管的形成可靶向治療腫瘤[6]。惡性腫瘤的血管生成由腫瘤血管生成因子(正向調(diào)節(jié))和抗血管生成因子(負(fù)向調(diào)節(jié))相互作用、相互調(diào)控[7]。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及其受體是介導(dǎo)新生血管形成的關(guān)鍵因素，其中以VEGF-2為主；而血小板衍生生長因子(platelet derived growth factor，PDGF)及其受體、成纖維細(xì)胞生長因子(fibroblast growth factor,FGF)及其受體等相關(guān)信號(hào)通路與其共同作用，調(diào)控新生血管的形成與穩(wěn)定。

抗血管生成藥物通過作用于腫瘤血管生成，是腫瘤治療的理想靶點(diǎn)?？寡苌伤幬锔鶕?jù)治療機(jī)制的不同可分為：(1)阻斷VEGF的治療:重組人源化單克隆VEGF抗體，如貝伐珠單抗(Bevacizumab)；VEGFR抗體，如雷莫蘆單抗(Ramucirumab)；可溶性VEGF陷阱受體，如阿柏西普(Aflibercept)[8]。(2)小分子酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors，TKI)[9]，其靶點(diǎn)不局限于VEGFR，可抑制包括PDGFR、表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)、FGFR、干細(xì)胞生長因子受體c-Kit、轉(zhuǎn)染重排基因(rearranged during transfection,RET)等在內(nèi)的其他與腫瘤生長和血管生成相關(guān)的酪氨酸受體和酪氨酸激酶。相關(guān)藥物如安羅替尼(Anlotinib)[10]、舒尼替尼(Sunitinib)[11]、索拉非尼(Sorafenib)[12]、帕唑帕尼(Pazopanib)[13-14]、阿帕替尼(Apatinib)[15]、阿昔替尼(Axitinib)[16]、凡德他尼(Vandetanib)[17]等。(3)其他抗血管生成治療：如血管生成素抑制劑Trebananib[18-19]、整合素抑制劑伏洛昔單抗(Volociximab)等[20-21]。

近年來，抗血管生成藥物被廣泛應(yīng)用于腎細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌、肝癌等腫瘤的治療。研究者們開展一系列臨床研究以探索其治療婦科腫瘤的療效與安全性。許多小分子TKI藥物，特別是安羅替尼，顯示了一定的療效，為患者帶來生存獲益。

根據(jù)《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2020年版)》的規(guī)定，在尚無更好治療手段等特殊情況下，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)制定相應(yīng)管理制度、技術(shù)規(guī)范，對(duì)藥品說明書中未明確但具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的藥品用法進(jìn)行嚴(yán)格管理。特殊情況下抗腫瘤藥物的使用權(quán)應(yīng)僅限于三級(jí)醫(yī)院授權(quán)的具有高級(jí)專業(yè)技術(shù)職稱的醫(yī)師，充分遵循患者知情同意原則，并且應(yīng)做好用藥監(jiān)測和跟蹤觀察。2021年8月頒布的《中華人民共和國醫(yī)師法》第二十九條規(guī)定：在尚無有效或更好治療手段等特殊情況下，醫(yī)師取得患者明確知情同意后，可采用藥品說明書中未明確但具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的藥品用法實(shí)施治療。醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)建立管理制度，對(duì)醫(yī)師處方、用藥醫(yī)囑的適宜性進(jìn)行審核，嚴(yán)格規(guī)范醫(yī)師用藥行為。

本文基于國內(nèi)外藥品說明書、已發(fā)表的文獻(xiàn)證據(jù)、指南與專家共識(shí)將針對(duì)安羅替尼對(duì)腫瘤新生血管的抑制作用，重點(diǎn)探討安羅替尼治療婦科惡性腫瘤的研究進(jìn)展，為其治療婦科惡性腫瘤提供參考。

1 安羅替尼(Anlotinib)簡介

安羅替尼作為我國自主研發(fā)的1.1類新型口服多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，已于2018年獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，現(xiàn)已獲批用于晚期非小細(xì)胞肺癌(non-small-cell carcinoma，NSCLC)、小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)、甲狀腺髓樣癌、腺泡狀軟組織肉瘤和軟組織肉瘤患者的治療[10]。安羅替尼在婦科腫瘤領(lǐng)域的研究起步相對(duì)較晚，但獲得了不俗的成績。安羅替尼已于2015年獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)卵巢癌孤兒藥的資格認(rèn)定。近年來，多項(xiàng)安羅替尼治療婦科腫瘤的相關(guān)研究在歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(European Society for Medical Oncology，ESMO)、美國婦科腫瘤學(xué)會(huì)(Society of Gynecologic Oncology，SGO)和美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(American Society of Clinical Oncology，ASCO)年會(huì)上相繼公布，以其良好的療效和可控的安全性而逐漸受到關(guān)注和認(rèn)可[22]。

安羅替尼能有效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c-KIT等激酶的活性，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的作用[23]。

體外激酶活性測定和分子動(dòng)力學(xué)模型提示，安羅替尼結(jié)合在VEGFR2和c-Kit激酶的ATP結(jié)合域，高選擇性作用于VEGFR-2和VEGFR-3(IC50值0.2和0.7nmol/L)，同時(shí)還可較強(qiáng)地抑制c-Kit。體內(nèi)試驗(yàn)提示，安羅替尼可抑制血管新生相關(guān)的VEGFR、FGFR及PDGFR所介導(dǎo)的下游信號(hào)通路，影響內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移及形成管腔的能力，進(jìn)而抑制微小血管的形成，并且能通過c-Kit激酶影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展。體外實(shí)驗(yàn)提示，在荷瘤小鼠動(dòng)物模型中，安羅替尼可顯著抑制移植瘤的生長，降低瘤內(nèi)微血管密度[24-25]。此外，一系列基礎(chǔ)研究顯示，安羅替尼在惡性腫瘤治療過程中，可通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移、阻滯細(xì)胞周期等機(jī)制實(shí)現(xiàn)腫瘤抑制作用[26-28]。

臨床前動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，安羅替尼口服生物利用度高，服藥后多種組織中的安羅替尼達(dá)峰濃度高于同時(shí)間的血藥濃度，如在脾、腎上腺、大腸、小腸、卵巢、腎中的達(dá)峰濃度為血藥濃度的65～144倍，在子宮、心臟、肝、胃、膀胱、骨髓、脂肪中的達(dá)峰濃度為血藥濃度的20～47倍[25,29]。

I期臨床試驗(yàn)探索安羅替尼的用藥劑量(5、10、12、16mg/d)和周期(連續(xù)4周用藥或用藥2周停藥1周)，耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)分析提示，10mg/d連續(xù)4周用藥和16mg/d用藥2周停藥1周的劑量限制性毒性(dose limiting toxicities，DLT)為3級(jí)高血壓、疲勞等，推薦安羅替尼的服用方案為連續(xù)兩周口服12mg/d，停藥1周?？诜?2mg時(shí)，患者的血藥濃度在7.3h后達(dá)峰，終末消除半衰期為98h，連續(xù)用藥2周，血藥濃度在14天時(shí)達(dá)最高，隨后7天逐漸降低直到下個(gè)用藥周期開始[30]。

2 安羅替尼治療婦科惡性腫瘤研究進(jìn)展

2007年，安羅替尼申請(qǐng)化合物專利，已在包括婦科腫瘤在內(nèi)的多種實(shí)體瘤中開展了相關(guān)臨床試驗(yàn)。目前，安羅替尼尚未獲批適應(yīng)證用于治療婦科腫瘤，但已有一些臨床研究提示安羅替尼在婦科腫瘤的治療中有較好的療效和安全性。我們將針對(duì)安羅替尼在常見婦科腫瘤，如卵巢癌、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌等中的應(yīng)用依次展開討論。

2.1 卵巢癌 在卵巢癌領(lǐng)域，已開展多項(xiàng)安羅替尼的相關(guān)研究，包括安羅替尼單藥，安羅替尼聯(lián)合化療、聯(lián)合PARP抑制劑、聯(lián)合免疫治療等。

2.1.1 安羅替尼用于卵巢癌一線治療 Liu等[31]開展一項(xiàng)評(píng)估安羅替尼聯(lián)合紫杉醇/卡鉑化療用于晚期卵巢癌患者一線治療的療效與安全性的前瞻性單臂單中心Ⅱ期試驗(yàn)，共入組17例患者，其中14例為Ⅲc或Ⅳ期，結(jié)果提示客觀緩解率(objective response rate,ORR)為58.8%(95%CI為32.9～81.8)，疾病控制率(disease control rate,DCR)為82.4%(95%CI為56.6～96.2)，發(fā)生轉(zhuǎn)移與未發(fā)生轉(zhuǎn)移患者的ORR分別為50%和80%，中位PFS為11.8個(gè)月(95%CI為4.5～19.1)。大多數(shù)不良反應(yīng)為1級(jí)、2級(jí)，最常見的包括高血壓(70.6%)，口腔黏膜潰瘍(52.9%)，手足綜合征(35.3%)，血小板減少癥(17.6%)，疲勞(17.6%)和腹瀉(11.8%)；其中僅有2例3級(jí)高血壓(11.8%)和3例3級(jí)口腔黏膜潰瘍(17.6%)。安羅替尼聯(lián)合化療在晚期卵巢癌患者的一線治療中顯示出較好的療效和良好的安全性，尤其是在未發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者中顯示出更好的療效，尚需高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進(jìn)一步證實(shí)。

2.1.2 安羅替尼用于卵巢癌后線治療 Cui等[32]開展一項(xiàng)安羅替尼治療鉑耐藥上皮性卵巢癌的回顧性研究，該研究表明，38例患者的ORR為42.1%，DCR為86.8%；中位無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)為7.7個(gè)月(95%CI為6.7～8.7)，中位總生存期(overall survival，OS)為16.5個(gè)月(95%CI為13.3～19.7)。其中17例患者接受了安羅替尼單藥治療，其ORR為23.5%，DCR為82.3%；中位無進(jìn)展生存期為7.7個(gè)月(95%CI為6.3～9.1)。5例患者因不良反應(yīng)減量(12mg/d減至10mg/d)，最常見的不良反應(yīng)包括高血壓(31.6%),疲勞(28.9%),厭食(26.3%)及手足綜合征(23.7%)。Wang等[33]開展一項(xiàng)安羅替尼單藥治療鉑耐藥復(fù)發(fā)或難治性卵巢癌患者的的前瞻性單臂單中心Ⅱ期試驗(yàn)，結(jié)果表明，安羅替尼對(duì)鉑耐藥復(fù)發(fā)/難治性卵巢癌患者具有一定療效，患者的ORR為29.2%(95%CI為14.6～57.0)，DCR為75%(95%CI為53.3～90.2)；中位PFS為6.34個(gè)月(95%CI為3.14～9.54)。大多數(shù)不良反應(yīng)為1級(jí)、2級(jí),最常見的1級(jí)不良反應(yīng)包括高血壓(45.83%),疲勞(29.17%),手足綜合征(33.33%)和聲音嘶啞(12.50%);2級(jí)不良反應(yīng)僅包括牙齦出血(4.2%),手足綜合征(4.2%),腎功能不全(4.2%)及疼痛(4.2%)。提示安羅替尼可能是鉑耐藥卵巢癌患者的一種新的治療選擇。

抗血管生成治療誘導(dǎo)腫瘤血管正?；?，改善腫瘤微環(huán)境，進(jìn)而提高腫瘤治療的療效。安羅替尼聯(lián)合化療治療卵巢癌也取得一定進(jìn)展。Cui等[32]回顧分析了19例接受安羅替尼聯(lián)合化療的患者(15例口服依托泊苷,1例卡培他濱,1例表柔比星,1例多西他賽及1例洛鉑，其ORR為36.8%，DCR為94.7%，中位PFS為8.0個(gè)月(95%CI為4.8～11.2)。由于研究中患者的基線情況不同，受患者的治療史影響，該研究安羅替尼聯(lián)合化療的PFS結(jié)果與安羅替尼單藥相比差異并不顯著。Chen等[34]開展安羅替尼聯(lián)合化療治療鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌的前瞻性單臂單中心Ⅱ期試驗(yàn)，共入組27例既往接受過二線以上治療的患者，對(duì)22例患者進(jìn)行有效性評(píng)估表明，安羅替尼聯(lián)合培美曲塞在治療鉑耐藥復(fù)發(fā)和鉑難治性卵巢癌患者中的ORR和DCR分別為33.3%(95%CI為15.6～55.3)、100%(95%CI為85.8～100.0)，中位PFS為9.3個(gè)月(95%CI為5.5～13.2)，大多數(shù)不良反應(yīng)為1級(jí)、2級(jí)，包括過敏性皮疹(33.3%)、手足綜合征(29.6%)、高血壓(25.9%)和疲勞(25.9%)。另有5例患者出現(xiàn)3～4級(jí)不良反應(yīng)：1例為3級(jí)蛋白尿、1例為3級(jí)腹水、1例為3級(jí)疲勞、1例為3級(jí)肢體水腫、1例為4級(jí)貧血。研究中1例患者死亡，死亡原因與研究藥物無關(guān)。無論患者既往是否接受過抗血管生成藥物的治療，安羅替尼聯(lián)合培美曲塞均表現(xiàn)出了良好的疾病控制率(DCR 100%)。對(duì)于未接受過抗血管生成藥物治療的患者，安羅替尼聯(lián)合培美曲塞表現(xiàn)出了更好的生存獲益(ORR:60.0% vs 16.7%；mPFS:9.3月 vs 未達(dá)到)。安羅替尼聯(lián)合培美曲塞對(duì)鉑耐藥卵巢癌顯示出一定的抗腫瘤活性及較好的安全性。

PARP抑制劑是一種靶向聚ADP核糖聚合酶(Poly ADP-ribose Polymerase,PARP)藥物。PARP抑制劑通過抑制腫瘤細(xì)胞DNA損傷修復(fù)、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡[35]?？寡苌伤幬锫?lián)合PARP抑制劑在卵巢癌的治療中已顯示出良好的療效。尼拉帕利是一種口服、強(qiáng)效、高選擇性的PARP-1和PARP-2抑制劑。ANNIE研究是Liu等[36]開展的一項(xiàng)評(píng)價(jià)尼拉帕利聯(lián)合安羅替尼治療鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中的安全性、有效性的多中心單臂Ⅱ期臨床試驗(yàn)，25例可評(píng)估患者中有12例達(dá)到PR,12例疾病穩(wěn)定。ORR為48.0%(95%CI為27.0～69.0)，中位PFS尚未達(dá)到。該研究表明，尼拉帕利聯(lián)合安羅替尼在鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中顯示出了良好的抗腫瘤活性和較好的安全性。

免疫治療聯(lián)合抗血管生成治療的機(jī)制一方面在于抗血管生成藥物可逆轉(zhuǎn)免疫抑制效應(yīng)，使腫瘤血管系統(tǒng)正?；?促進(jìn)抗原呈遞；另一方面，免疫治療通過激活效應(yīng)T細(xì)胞,使腫瘤血管正常化，增強(qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞的功能[37]。Cui等[32]分析了2例安羅替尼聯(lián)合抗PD-1抗體帕博利珠單抗治療鉑耐藥卵巢癌的患者，其中1例部分緩解(partial response，PR)，持續(xù)時(shí)間超過7.2個(gè)月。ACTION研究是Lan等[38]開展的一項(xiàng)安羅替尼聯(lián)合TQB2450(PD-L1單抗)治療鉑耐藥復(fù)發(fā)和鉑難治卵巢癌的多中心單臂Ib期試驗(yàn)，25例可評(píng)估療效的患者中，ORR為52.0%(95%CI為30.4～71.6)，中位PFS為6.7個(gè)月(95%CI為4.5-未達(dá)到)。3級(jí)、4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為54.5%，最常見的為手足綜合征(21.2%)、高血壓(18.2%)。該研究提示了安羅替尼聯(lián)合TQB2450在復(fù)發(fā)性晚期卵巢癌患者中顯示了良好的抗腫瘤活性及可耐受的毒性。以上研究均表明，安羅替尼聯(lián)合免疫抑制劑治療卵巢癌的安全性及效果良好。

2.2 子宮頸癌 在子宮頸癌的治療中，已有多項(xiàng)與安羅替尼相關(guān)的研究開展。Wu等[39]開展一項(xiàng)安羅替尼應(yīng)用于晚期/復(fù)發(fā)子宮頸癌患者的前瞻性單臂開放性Ⅱ期臨床試驗(yàn)；結(jié)果表明，ORR為24.4%(95%CI為12.4～40.3)，DCR為58.5%(95%CI為42.1～73.7),mPFS為3.2月(95%CI為0.4～5.9)。大多數(shù)不良反應(yīng)為1級(jí)、2級(jí)，發(fā)生率較高的不良反應(yīng)主要包括貧血(29.3%)，手足綜合征(26.8%)，淋巴細(xì)胞減少(24.4%)，尿白細(xì)胞陽性(22%)；3級(jí)不良反應(yīng)為尿白細(xì)胞陽性(9.8%)，尿隱血(4.9%)和高血壓(2.4%)?；谠撗芯繑?shù)據(jù)，在既往接受過二線或以上治療并進(jìn)展的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移子宮頸癌患者中，安羅替尼體現(xiàn)出了一定的臨床應(yīng)用潛力。Xu等[40]開展一項(xiàng)關(guān)于安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗治療持續(xù)性復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性子宮頸癌患者的前瞻性單臂II期臨床試驗(yàn)。39例可評(píng)估患者中，ORR為61.5%(95%CI為44.9～75.9)，DCR為94.9%(95%CI為80.7～98.8)，中位PFS尚未達(dá)到。大多數(shù)不良反應(yīng)為1級(jí)、2級(jí)，發(fā)生率較高的主要包括甲狀腺功能減退(33.3%)、高血壓(23.8%)、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高(21.4%)、腹瀉(19.0%)等，3級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率較高的為高血壓(4.8%)、低鈉血癥(4.8%)、腹瀉(2.4%)等?；谀壳皵?shù)據(jù)，安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗在晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性子宮頸癌患者中，體現(xiàn)了較為明確的臨床獲益。

Tan等[41]一項(xiàng)回顧性研究納入了28例同步放化療后，接受過放療和一線化療后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的子宮頸癌患者。13例患者接受安羅替尼單藥治療，15例患者接受化療與安羅替尼聯(lián)合治療。患者的ORR為26.92%,DCR為76.92%，安羅替尼單藥治療的中位PFS為4.57個(gè)月(95%CI為3.85～5.29)；安羅替尼聯(lián)合化療的中位PFS為8.47個(gè)月(95%CI為5.09～11.85)。該研究表明安羅替尼對(duì)放化療后晚期子宮頸癌患者安全有效，耐受性好。

2.3 子宮內(nèi)膜癌 已有多項(xiàng)臨床研究在子宮內(nèi)膜癌患者中開展，并取得了令人鼓舞的結(jié)果。Miller等[42]開展的一項(xiàng)關(guān)于評(píng)估安羅替尼治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、子宮頸癌的安全性和有效性的Ⅰb/Ⅱa期研究中，19例子宮內(nèi)膜患者的ORR和DCR分別為58%和79%。安羅替尼聯(lián)合以鉑為基礎(chǔ)化療在子宮內(nèi)膜癌患者中顯示出了良好的聯(lián)合協(xié)同療效。另有Wei等開展的一項(xiàng)安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗治療復(fù)發(fā)性或晚期子宮內(nèi)膜癌的有效性和安全性的前瞻性單中心單臂Ⅱ期臨床研究[43]表明，在療效可評(píng)估的23例患者的數(shù)據(jù)中，ORR為73.9%(95%CI為51.6～89.8)，DCR為91.3%(95%CI為72.0～98.9)，中位PFS為11.5個(gè)月(95%CI為4.8-NR)。大多數(shù)不良反應(yīng)為1級(jí)、2級(jí)，發(fā)生率較高的主要包括手足綜合征(60.9%)、淋巴細(xì)胞減少(43.5%)、疲乏(43.5%)、皮疹(39.1%)、高血壓(39.1%)等，≥3級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率較高的為皮疹(13%)，手足綜合征(8.7%)，淋巴細(xì)胞減少(8.7%)等。安羅替尼與信迪利單抗聯(lián)用顯示出較好的抗腫瘤活性，對(duì)復(fù)發(fā)性晚期子宮內(nèi)膜癌患者的安全性良好，未來將有更多的數(shù)據(jù)成果發(fā)表。

2.4 婦科腫瘤肉瘤亞型 婦科惡性腫瘤中的肉瘤亞型包括卵巢纖維肉瘤、子宮平滑肌肉瘤等，這些肉瘤亞型具有和其他組織肉瘤相似的特點(diǎn)。安羅替尼目前已獲得肉瘤治療的適應(yīng)證，其中治療軟組織肉瘤已獲得了中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)等權(quán)威協(xié)會(huì)或?qū)＜夜沧R(shí)治療的推薦。Chi等[44]的一項(xiàng)針對(duì)晚期軟組織肉瘤Ⅱ期臨床研究(ALTER0202)提示，安羅替尼對(duì)多種軟組織肉瘤有顯著療效，其對(duì)治療晚期軟組織肉瘤患者的ORR為13%(95%CI為7.6～18),mPFS為5.6個(gè)月(95%CI為4.4～7.7)，mOS為12個(gè)月(95%CI為11～16)。發(fā)生率較高的1級(jí)、2級(jí)不良反應(yīng)為甘油三酯升高(44%),手足綜合征(43%)和有高血壓(42%)等；≥3級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率較高的高血壓(4.8%),甘油三酯升高(3.6%)和氣胸(2.4%)等。另一項(xiàng)針對(duì)晚期軟組織肉瘤的隨機(jī)雙盲安慰劑多中心Ⅱb期研究(ALTER0203)[45]表明，與安慰劑相比，安羅替尼治療晚期軟組織肉瘤患者能顯著延長PFS 4.8個(gè)月(6.27 vs 1.47，HR=0.33,P<0.0001)，ORR(10.13% vs 1.33%，P=0.0145)、DCR(55.7% vs 22.67%，P<0.0001)顯著提高。在所有入組的軟組織肉瘤中，腺泡狀軟組織肉瘤、滑膜肉瘤和平滑肌肉瘤獲益顯著。兩組有顯著差異的3級(jí)以上不良反應(yīng)為高血壓(18.99% vs 0，P=0.00)。以上研究提示安羅替尼在軟組織肉瘤中的療效較好，亦有可能應(yīng)用于婦科腫瘤的肉瘤亞型取得一定療效。

綜上所述，安羅替尼單藥及其與不同的治療模式聯(lián)合應(yīng)用在多種婦科腫瘤的治療中均取得了良好的療效。隨著更多安羅替尼應(yīng)用于婦科腫瘤治療的臨床研究的不斷開展，將為臨床治療帶來更多的選擇。

3 安羅替尼不良反應(yīng)管理與注意事項(xiàng)

安羅替尼治療婦科惡性腫瘤的藥物不良反應(yīng)與說明書基本一致，多數(shù)為1～2級(jí)，常表現(xiàn)為高血壓、蛋白尿、手足綜合征、胃腸道反應(yīng)、甲狀腺功能異常、高脂血癥等。不良反應(yīng)發(fā)生后，應(yīng)立即于婦科腫瘤?？凭驮\，并在婦科腫瘤醫(yī)生或其他?？漆t(yī)生的建議及指導(dǎo)下調(diào)整用藥劑量或治療方案。不良反應(yīng)多可通過對(duì)癥治療、暫停用藥和(或)調(diào)整劑量等方式處理。第一次劑量調(diào)整：12mg/d減量至10mg/d，第二次劑量調(diào)整減量至8mg，若仍無法耐受，則永久停藥。發(fā)生非出血的不良反應(yīng)時(shí)，首先應(yīng)參照表1的總原則進(jìn)行劑量調(diào)整。當(dāng)發(fā)生出血的不良反應(yīng)時(shí)則參照表2進(jìn)行劑量調(diào)整。

針對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)，在治療期間應(yīng)對(duì)患者的出血相關(guān)體征和癥狀進(jìn)行監(jiān)測，具有出血風(fēng)險(xiǎn)、凝血功能異常的患者應(yīng)慎用安羅替尼；高血壓多在服藥2周后出現(xiàn)，不隨間斷停藥而波動(dòng)，應(yīng)在開始服藥前6周每天監(jiān)測血壓，并在后續(xù)用藥期間每周監(jiān)測血壓2～3次，若發(fā)生高血壓或頭痛頭暈等癥狀，應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下接受降壓藥物治療、暫停治療或調(diào)整劑量。手足綜合征多在接受安羅替尼治療后2周內(nèi)出現(xiàn)，應(yīng)采取對(duì)癥處理，包括加強(qiáng)皮膚護(hù)理，保持皮膚清潔，避免繼發(fā)感染等，并在局部使用含尿素和皮質(zhì)類固醇成分的乳液或潤滑劑，發(fā)生感染時(shí)局部使用抗真菌藥或抗生素治療，并在皮膚專科醫(yī)師指導(dǎo)下使用。其他不良反應(yīng)癥狀在劑量減少或停藥后可得到控制，安全性良好。

此外，對(duì)于合并用藥及飲食的注意事項(xiàng)，安羅替尼主要由CYP1A2和CYP3A4/5代謝，建議避免與CYP1A2和CYP3A4/5誘導(dǎo)劑及抑制劑合用：CYP3A4/5誘導(dǎo)劑(利福平、利福布丁、利福噴丁、地塞米松、苯妥英和卡馬西平或苯巴比妥等)和CYP1A2誘導(dǎo)劑(孟魯司特、奧美拉唑和莫雷西嗪等)等均可能加快安羅替尼代謝，降低其血漿濃度。CYP3A4/5強(qiáng)抑制劑(酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、伏立康唑、泰利霉素、沙奎那韋和利托拉韋等)和CYP1A2強(qiáng)抑制劑(環(huán)丙沙星、依諾沙星和氟伏沙明)等則可能減慢安羅替尼代謝，增加其血漿濃度。柑橘、楊桃、葡萄柚和葡萄柚汁會(huì)影響細(xì)胞色素P450活性，應(yīng)避免合用。

4 討論

抗血管生成藥物為婦科腫瘤的治療帶來了新的選擇，從經(jīng)典的手術(shù)、放療及化療到近年來的分子靶向治療、免疫治療，婦科惡性腫瘤的治療理念在不斷地發(fā)生變化?；谂R床研究及臨床實(shí)踐的實(shí)際應(yīng)用情況，抗血管生成藥物，特別是TKI類藥物在婦科惡性腫瘤患者的治療中發(fā)揮越來越重要的作用。我們同時(shí)也關(guān)注于安羅替尼在婦科腫瘤治療中的生物標(biāo)記物及耐藥性等。

4.1 安羅替尼的生物標(biāo)記物預(yù)測 Lu等[46]發(fā)現(xiàn)，血清激肽釋放酶相關(guān)肽酶5(KLK5)和L1細(xì)胞黏附分子(L1 cell adhesion molecular，L1CAM)水平與NSCLC對(duì)安羅替尼作為三線治療的反應(yīng)呈負(fù)相關(guān)。Chen等[47]一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤空洞是SCLC患者PFS改善的獨(dú)立因素。ALTER0303研究提示，激活的循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞(activated circulating vascular endothelial cells,aCECs)最小計(jì)數(shù)/基線比值是安羅替尼治療NSCLC預(yù)測PFS的潛在生物標(biāo)記物?；谠撛囼?yàn)患者循環(huán)DNA的研究確立了3個(gè)預(yù)測指標(biāo)：胚系和體系細(xì)胞突變負(fù)荷(G+S MB)、非同義和同義突變負(fù)荷(N+S MB)、循環(huán)DNA的不利突變?cè)u(píng)分(unfavorable mutation scale,UMS)。并且建立了預(yù)測模型，即腫瘤突變指數(shù)(tumor mutation index,TMI)，結(jié)果顯示：TMI越低越可能從安羅替尼中獲益[48-49]。目前為止，還沒有明確的生物標(biāo)記物來監(jiān)測安羅替尼在婦科惡性腫瘤中的應(yīng)用，進(jìn)一步研究預(yù)測生物標(biāo)記物有助于選擇適宜安羅替尼治療的婦科腫瘤患者。

4.2 安羅替尼的不良反應(yīng)及耐藥性 抗血管生成的TKI存在的耐藥機(jī)制可能是由腫瘤微環(huán)境的反應(yīng)性變化引起，其中包括其他血管生長因子介導(dǎo)的信號(hào)通路激活、相關(guān)通路下游基因突變或表達(dá)改變等。據(jù)報(bào)道，應(yīng)用microRNA和外源性CXCL2有可能增加安羅替尼的敏感性[50]。安羅替尼在婦科惡性腫瘤治療中的耐藥性及其機(jī)制正在研究中。未來還應(yīng)開發(fā)個(gè)性化的治療策略來克服耐藥性。

5 總結(jié)與展望

抗血管生成藥物已廣泛用于婦科惡性腫瘤的治療，其中安羅替尼作為一種新型的國產(chǎn)抗血管生成藥物，為晚期或復(fù)發(fā)性婦科腫瘤患者提供了新的選擇。目前，多項(xiàng)安羅替尼單藥及其聯(lián)合化療、PARP抑制劑及免疫治療的臨床研究已初步提示安羅替尼對(duì)婦科腫瘤的治療有一定療效。優(yōu)化治療方案、時(shí)機(jī)以及減少不良反應(yīng)是安羅替尼治療婦科惡性腫瘤的關(guān)鍵。隨著基礎(chǔ)研究的不斷深入和高級(jí)別臨床研究的不斷開展，安羅替尼在婦科惡性腫瘤治療中的應(yīng)用將更加精準(zhǔn)。