2021年中美細(xì)菌性陰道病診治指南解讀

歐陽振波，楊 歡，鐘春蕾，尹 倩

(1.廣東省第二人民醫(yī)院婦科，廣州 510317；2.南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院婦科，廣州 510515)

細(xì)菌性陰道病(bacterial vaginosis，BV)是以陰道內(nèi)正常產(chǎn)生過氧化氫的乳桿菌減少或消失，而以兼性厭氧菌及厭氧菌增多為主導(dǎo)致的陰道感染，是女性最常見的陰道炎類型[1]。BV并不是由某一種病原體感染所致，更多的是一種陰道內(nèi)菌群失調(diào)。由于發(fā)生BV時(shí)，女性外陰陰道的黏膜無明顯充血等炎性改變，因此將其稱之為BV，而非細(xì)菌性陰道炎[2-3]。

BV是一種性傳播疾病(sexually transmitted disease，STD)，且其與多種性傳播感染(sexually transmitted infection，STI)密切相關(guān)。因此，為規(guī)范BV的診治，美國疾病預(yù)防與控制中心(centers for disease control and prevention，CDC)在定期更新的《性傳播感染治療指南》中均對(duì)其有詳細(xì)的介紹。2021年7月美國CDC發(fā)布了最新版的《性傳播感染治療指南》(簡稱2021年CDC指南)[4]。我國中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)感染性疾病協(xié)作組在主要參考2006年美國CDC指南的基礎(chǔ)上，于2011年發(fā)布了《細(xì)菌性陰道病診治指南(草案)》(簡稱2011年中國指南)[5]。2021年中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)感染性疾病協(xié)作組結(jié)合近年來BV的診治進(jìn)展，發(fā)布了新的《細(xì)菌性陰道病診治指南(2021修訂版)》(簡稱2021年中國指南)[1]?，F(xiàn)就主要根據(jù)最新的2021年CDC指南與2021年中國指南對(duì)BV進(jìn)行解讀。

1 流行病學(xué)

BV是育齡期女性最常見的下生殖道疾病，是妊娠或非妊娠女性陰道炎最常見的原因，也是引起陰道分泌物增多及臭味的最常見原因[2,6]。不同國家和地區(qū)BV的發(fā)病率因就診人群、種族、診斷方法的不同而有差異。我國調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，BV在健康體檢婦女中約占11%，在婦科門診陰道炎癥患者中占36%～60%[1]。

流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，BV的發(fā)生與許多因素相關(guān)，如有多個(gè)男性或女性性伴、新的性伴、不使用安全套及陰道沖洗等。男性包皮環(huán)切術(shù)可降低女性患BV的風(fēng)險(xiǎn)。從未有過性生活的女性很少發(fā)生BV?；加蠦V的女性感染STI的風(fēng)險(xiǎn)增加，如人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)、淋病奈瑟菌、沙眼衣原體、陰道毛滴蟲等[4]。

2 臨床表現(xiàn)

2021年CDC指南指出，大部分BV患者無明顯的臨床表現(xiàn)。2021年中國指南認(rèn)為，10%～40%的患者無臨床表現(xiàn)。有癥狀者也多不典型，多為非特異性的陰道炎表現(xiàn)，如陰道分泌物增多，有魚腥臭味，性交后加重，可伴有輕度外陰瘙癢或燒灼感[1,4]。BV陰道分泌物呈灰白色，均質(zhì)、稀薄，常黏附于陰道壁，易將分泌物從陰道壁拭去；陰道黏膜無充血的炎癥表現(xiàn)。

3 診斷

由于BV沒有特異性的臨床表現(xiàn)，因此實(shí)驗(yàn)室檢查是診斷的關(guān)鍵。隨著診斷學(xué)方法的改進(jìn)，目前已有較多新的診斷方法，但是Amsel臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)及革蘭染色Nugent評(píng)分診斷標(biāo)準(zhǔn)仍是診斷BV的主要方法。2011年中國指南中僅介紹了以上兩種方法，但是2021年CDC和2021年中國指南中還對(duì)其他新的診斷方法進(jìn)行了介紹[1-4]。

Amsel臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)是BV診斷的臨床“金標(biāo)準(zhǔn)”，盡管已使用近40年，但是由于缺乏顯著的更優(yōu)診斷方法，因此仍在全世界廣泛使用。Amsel臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)含有以下4項(xiàng)臨床特征：(1)線索細(xì)胞陽性(即線索細(xì)胞數(shù)量>20%陰道上皮細(xì)胞總量)；(2)胺試驗(yàn)陽性；(3)陰道分泌物pH>4.5；(4)陰道分泌物呈均質(zhì)、稀薄、灰白色。2021年CDC指南認(rèn)為，只要滿足以上4項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中的任意3項(xiàng)即可診斷為BV。但2011年和2021年中國指南指出,除滿足以上4項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中的3項(xiàng)外，線索細(xì)胞陽性是診斷BV的必備條件[1,5]。與Nugent評(píng)分相比，Amsel標(biāo)準(zhǔn)的診斷靈敏度和特異度分別為37%～70%和94%～99%[4]。

微生物病原學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)中最常用的是革蘭染色診斷標(biāo)準(zhǔn)，并被認(rèn)為是實(shí)驗(yàn)室診斷BV的“金標(biāo)準(zhǔn)”，其中最常用的是Nugent評(píng)分法。Nugent評(píng)分總分10分：0～3分為正常，4～6分為BV中間態(tài)(過度態(tài))，≥7分可診斷為BV。與Amsel標(biāo)準(zhǔn)相比，其診斷的靈敏度為89%，特異度為83%[1]。

由于醫(yī)療制度及流程的不同，2021年CDC指南中還介紹了一些快速現(xiàn)場(chǎng)(Point of Care，POC)檢測(cè)方法。這些POC檢測(cè)方法主要適用于臨床診所等的快速診斷，如Osom BV Blue測(cè)試、Affirm VP Ⅲ、FemExam測(cè)試卡。但是這些方法并不是診斷BV的首選方法。也有多種BV核酸擴(kuò)增試驗(yàn)(nucleic acid amplification test，NAAT)可用于有癥狀女性的BV診斷，目前已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的有BD Max Vaginal Panel和Aptima BV兩種[4]。

BV的本質(zhì)是陰道內(nèi)的微生態(tài)失調(diào)，并非由某一種特定的病原體引起，因此細(xì)菌培養(yǎng)的意義不大，沒有特異性，故不推薦將其作為BV的診斷方法。

4 治療

BV的治療主要是通過藥物抑制過度生長的兼性厭氧菌和厭氧菌，以協(xié)助陰道內(nèi)正常菌群的恢復(fù)。目前用于BV治療的藥物主要有硝基咪唑類(甲硝唑和替硝唑)及克林霉素。

盡管各大指南中并沒有對(duì)BV進(jìn)行明確的分類，但是治療時(shí)應(yīng)根據(jù)人群進(jìn)行分層管理。為了方便描述及管理，本文據(jù)2021年中國指南，將BV分為單純性BV、妊娠期BV、哺乳期BV及復(fù)發(fā)性BV四大類。

4.1 單純性BV的治療 單純性BV是指非妊娠期及哺乳期，且未合并其他陰道炎的偶發(fā)性BV。治療前應(yīng)充分評(píng)估是否合并其他陰道炎癥及是否存在反復(fù)發(fā)作。很多研究表明，BV與一些婦科不良結(jié)局相關(guān)，但至今尚無十分令人信服的證據(jù)證實(shí)治療無癥狀BV可降低這些并發(fā)癥的發(fā)生。因此，2021年CDC指南僅推薦對(duì)有癥狀的BV患者進(jìn)行治療[4]。但是，2011年及2021年中國指南均明確指出，BV治療的指征有：(1)有癥狀的患者；(2)婦科和產(chǎn)科手術(shù)前無論是否伴有癥狀者[1]。

對(duì)于BV進(jìn)行治療的主要益處是緩解陰道癥狀和感染體征，其他潛在益處為降低一些STI的風(fēng)險(xiǎn)。各大指南均給出了治療單純性BV的推薦及替代方案，且各方案也大同小異(表1)。

表1 單純性BV的推薦治療方案

甲硝唑可有效抑制厭氧菌的生長，且對(duì)乳桿菌影響小，是理想的治療藥物，為所有指南推薦的首選方案。甲硝唑2g頓服對(duì)BV的治愈率低，因此不推薦用于BV的治療，甲硝唑7天方案仍是BV的唯一口服推薦方案。由于目前沒有直接比較口服和局部藥物治療BV療效的數(shù)據(jù)，因此口服和局部用藥均可。研究顯示，口服和局部用藥的療效相似，治愈率為75%～85%[4]。

克林霉素陰道栓劑(使用72h內(nèi))或克林霉素軟膏(使用5d內(nèi))的油性基質(zhì)可能會(huì)減弱乳膠安全套和陰道隔膜的防護(hù)作用，因此建議患者在治療期間避免性生活[1-2]。而對(duì)于使用甲硝唑治療者，建議在BV治療期間避免性生活或堅(jiān)持正確地使用安全套。

此外，需特別注意的是，陰道沖洗可能增加BV復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，并且沒有證據(jù)支持使用陰道沖洗來治療或緩解癥狀。2021年中國指南中還提到，微生態(tài)制劑如陰道局部乳桿菌制劑、中成藥對(duì)于輔助BV患者恢復(fù)陰道微生態(tài)平衡、鞏固療效及預(yù)防復(fù)發(fā)具有一定的作用[1]。但指南并未給出具體的用藥建議。2021年CDC指南認(rèn)為，由于目前證據(jù)有限，還不能對(duì)此類制劑的使用給出建議[4]。

除以上推薦方案外，各大指南還給出了不少替代方案(表2)。與推薦方案不同，替代方案主要是全身用藥。各指南推薦的替代方案也大同小異。

表2 單純性BV的替代治療方案

4.2 妊娠期BV的治療 文獻(xiàn)報(bào)道,妊娠期BV發(fā)生率波動(dòng)較大，為3.5%～50.0%[4]。已有不少研究證實(shí)，妊娠期BV與許多產(chǎn)科并發(fā)癥(如早產(chǎn)、胎膜早破、自然流產(chǎn)、絨毛膜羊膜炎、產(chǎn)后子宮內(nèi)膜炎及剖宮產(chǎn)手術(shù)傷口感染等)有關(guān)，但是常規(guī)對(duì)孕婦進(jìn)行BV篩查及治療的必要性和意義,目前仍存爭(zhēng)議。

2020年美國預(yù)防服務(wù)工作組(U.S.Preventive Services Task Force，USPSTF)發(fā)布了《孕婦細(xì)菌性陰道病篩查對(duì)早產(chǎn)預(yù)防》的建議聲明[7]。聲明認(rèn)為，目前可獲得的證據(jù)有：(1)有足夠的證據(jù)表明，對(duì)孕婦進(jìn)行BV篩查和治療(甲硝唑和克林霉素)的危害可控制在很小的范圍內(nèi)。(2)沒有足夠的直接證據(jù)表明對(duì)無癥狀孕婦進(jìn)行BV篩查可減少不良妊娠結(jié)局。(3)有充分的證據(jù)表明，在早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)未增加的孕婦中使用抗生素治療無癥狀性BV，并不能減少不良妊娠結(jié)局。(4)沒有足夠的證據(jù)來確定，對(duì)有早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加孕婦的無癥狀性BV進(jìn)行治療有助于減少不良妊娠結(jié)局?；谝陨献C據(jù)，2020年USPSTF的最終建議為：(1)反對(duì)對(duì)早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)未增加的孕婦進(jìn)行BV篩查(D類建議)；(2)對(duì)于具有早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加的孕婦，目前的證據(jù)不足以評(píng)估BV篩查的益處與危害之間的平衡(I類聲明)。但是，需特別注意的是，USPSTF建議聲明針對(duì)的是沒有BV相關(guān)癥狀及體征的孕婦。

也正是基于2020年USPSTF的建議，2021年中國指南提出的妊娠期BV篩查建議：(1)無需常規(guī)對(duì)無癥狀孕婦進(jìn)行BV篩查；(2)有癥狀的孕婦及無癥狀但既往有感染相關(guān)流產(chǎn)或早產(chǎn)病史等高風(fēng)險(xiǎn)孕婦均需進(jìn)行BV篩查。妊娠期BV的治療指征：(1)有癥狀的孕婦；(2)篩查陽性的無癥狀高風(fēng)險(xiǎn)孕婦[1]。2021年CDC指南則認(rèn)為,由于證據(jù)有限，且結(jié)果相互矛盾，因此不建議對(duì)存在早產(chǎn)高或低風(fēng)險(xiǎn)的無癥狀孕婦進(jìn)行常規(guī)BV篩查以預(yù)防早產(chǎn)[4]。

較早的研究表明,妊娠期間陰道內(nèi)使用克林霉素與新生兒的不良結(jié)局可能有關(guān)，但較新的數(shù)據(jù)表明這種治療方法對(duì)孕婦是安全的。此外，盡管甲硝唑可穿過胎盤，但在對(duì)孕婦進(jìn)行的多項(xiàng)橫斷面、病例對(duì)照和隊(duì)列研究中，沒有報(bào)告對(duì)嬰兒有致畸作用或致突變作用的證據(jù)。因此，妊娠期間使用甲硝唑的風(fēng)險(xiǎn)較低[2,4]。但妊娠期間應(yīng)避免使用替硝唑[1-2,8]。關(guān)于妊娠期間使用塞克硝唑、1.3%甲硝唑陰道凝膠和750mg陰道甲硝唑片的療效和不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)不足，因此應(yīng)避免使用。

2021年CDC指南認(rèn)為，在實(shí)現(xiàn)癥狀性BV的治愈或預(yù)防妊娠的不良后果方面，沒有報(bào)道顯示口服優(yōu)于陰道內(nèi)用藥。因此，除了使用替代方案中的口服克林霉素和克林霉素陰道栓外，孕婦還可使用任何推薦的非孕婦方案進(jìn)行治療[4]。2021年中國指南指出，妊娠期BV的治療可選擇甲硝唑和克林霉素。但是其也強(qiáng)調(diào)，盡管甲硝唑和克林霉素屬于妊娠期相對(duì)安全藥物，但妊娠期使用時(shí)仍建議充分知情告知。妊娠早期盡量避免應(yīng)用硝基咪唑類藥物。由于妊娠期陰道局部用藥可能存在胎膜早破等風(fēng)險(xiǎn)，因此建議口服用藥?？蛇x用的方案有甲硝唑，400mg，口服，2/d，共7d；克林霉素，300mg，口服，2/d，共7d[1]。

4.3 哺乳期BV的治療 哺乳期BV治療的主要考慮因素是用藥對(duì)嬰兒的安全性。甲硝唑、替硝唑和克林霉素均可分泌至乳汁中。盡管沒有證據(jù)表明母乳中的甲硝唑暴露對(duì)嬰兒有不良反應(yīng)，但臨床醫(yī)生多建議母親在接受甲硝唑治療后停止哺乳12～24h。目前關(guān)于替硝唑安全性的數(shù)據(jù)有限，建議單次口服2g替硝唑后應(yīng)停止哺乳72h?？肆置顾匾部煞置谥寥橹?，其在哺乳期使用的安全性并未得到很好的評(píng)估，各大指南中未對(duì)其進(jìn)行特殊說明，故建議盡量避免使用[2,8]。2021年中國指南還特別強(qiáng)調(diào)，哺乳期BV應(yīng)選擇局部用藥，避免全身用藥?？蛇x用的方案有0.75%甲硝唑凝膠5g，陰道用藥，1/d，共5d；甲硝唑陰道栓(片)200mg，陰道用藥，1/d，共5～7d[1]。

需特別強(qiáng)調(diào)的是，目前我國甲硝唑及替硝唑的說明書仍描述為妊娠期及哺乳期禁用，因此臨床使用時(shí)需充分知情告知，建議獲得患者的簽字同意。

4.4 復(fù)發(fā)性BV的治療 盡管推薦的治療方案有較高的治愈率，但很多研究顯示BV治療后仍有較高的復(fù)發(fā)率。2021年中國指南提到，BV的初始治愈率為70%～90%。BV治療后1個(gè)月的復(fù)發(fā)率為20%，治療后3個(gè)月的復(fù)發(fā)率可達(dá)40%，治療后12個(gè)月的復(fù)發(fā)率可高達(dá)60%[1]。2015年加拿大的陰道炎指南中首次提出了復(fù)發(fā)性BV(recurrent BV)的概念，但并未給出具體的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。2015年和2021年CDC指南中都在BV的治療中對(duì)癥狀復(fù)發(fā)者進(jìn)行了說明，并將其稱之為持續(xù)性或復(fù)發(fā)性BV(persistent or recurrent BV)[4,8]。2021年中國指南中也首次對(duì)復(fù)發(fā)性BV進(jìn)行了解釋說明。

目前復(fù)發(fā)性BV尚無公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)和最佳治療方案。2021年CDC指南指出，關(guān)于復(fù)發(fā)性BV最佳治療策略的數(shù)據(jù)有限。對(duì)于復(fù)發(fā)女性，可考慮使用不同的推薦方案治療；然而，對(duì)于首次發(fā)生的復(fù)發(fā)性BV，使用相同的推薦方案進(jìn)行再治療也是一種可接受的方法。對(duì)于完成推薦方案后多次復(fù)發(fā)的女性，據(jù)報(bào)道，0.75%甲硝唑凝膠或750mg甲硝唑陰道栓劑每周兩次，持續(xù)使用3個(gè)月以上可減少復(fù)發(fā)，盡管停止治療后這種益處不會(huì)持續(xù)。有限數(shù)據(jù)表明，對(duì)于多次復(fù)發(fā)的女性，口服硝基咪唑類藥物(甲硝唑或替硝唑500mg，2次/d，共7d)，然后陰道內(nèi)使用硼酸600mg/d，共21d，再然后每周兩次的0.75%甲硝唑凝膠，共4～6個(gè)月，對(duì)于復(fù)發(fā)性BV來說可能是一個(gè)選擇。也可采用每月口服甲硝唑2g和氟康唑150mg，該方案能降低BV的復(fù)發(fā)率并促進(jìn)正常陰道菌群的定植[4]。

2021年中國指南對(duì)BV反復(fù)發(fā)作患者給予了四個(gè)可參考的治療策略：(1)甲硝唑400mg，口服，2次/d，連用14d；(2)0.75%甲硝唑凝膠5g，晚睡前陰道內(nèi)用藥，1次/d，共10d，停藥3～5d，BV治愈后，繼續(xù)使用0.75%甲硝唑凝膠5g，每周2次，連用16周；(3)口服硝基咪唑類藥物(甲硝唑或替硝唑400mg，2次/d)7天，再用陰道內(nèi)使用硼酸制劑(600mg/d)21天，BV治愈后，繼續(xù)使用0.75%甲硝唑凝膠5g，每周2次，連用16周；(4)每月口服甲硝唑2g聯(lián)合氟康唑150mg。此外，指南還指出微生態(tài)制劑對(duì)于預(yù)防BV復(fù)發(fā)具有一定的效果[1]。

此外，在藥物治療復(fù)發(fā)性BV的同時(shí)，應(yīng)尋找并糾正導(dǎo)致BV復(fù)發(fā)的高危因素；注意排除并治療其他混合感染?？赏瑫r(shí)使用微生態(tài)制劑等，協(xié)助正常陰道微生態(tài)的恢復(fù)。

5 性伴的管理

BV的發(fā)生與性生活密切相關(guān)，而且在男性生殖器上也可檢測(cè)到與BV相關(guān)的細(xì)菌，但大部分研究表明對(duì)男性性伴進(jìn)行治療并不能減少BV的復(fù)發(fā)。因此，2021年中國指南中明確指出，男性性伴無需常規(guī)治療[1]。

2015年CDC指南中也指出，由于臨床試驗(yàn)已表明女性對(duì)藥物治療的反應(yīng)及復(fù)發(fā)率并不受其性伴治療與否的影響，因此不推薦對(duì)性伴常規(guī)進(jìn)行治療。但是2021年CDC指南中提到，盡管目前尚不建議對(duì)性伴進(jìn)行常規(guī)治療，但對(duì)男性性伴治療的必要性及價(jià)值尚需進(jìn)一步的研究[4,8]。

6 隨訪

BV不是由于某種明確的微生物感染所致，因此治療后隨訪的意義不大。2021年中國指南及2021年CDC指南均建議，如果治療后癥狀消失，無需隨訪。但由于持續(xù)性或復(fù)發(fā)性BV很常見，如癥狀持續(xù)存在或反復(fù)發(fā)作，應(yīng)建議對(duì)女性再次評(píng)估[1,4]。此外，2021年中國指南還提及，對(duì)于有條件者，治療后可復(fù)查陰道微生態(tài)檢測(cè)，以評(píng)估陰道菌群的恢復(fù)情況及療效[1]。

7 其他特殊考慮因素

2021年CDC指南對(duì)BV的診治還有3點(diǎn)其他的特殊考慮：(1)患有BV的女性都應(yīng)接受HIV和其他STI檢測(cè);(2)對(duì)甲硝唑或替硝唑過敏或不耐受者，首選陰道用克林霉素軟膏;(3)HIV陽性與HIV陰性BV患者的治療方案相同[4]。

綜上所述，BV是以陰道內(nèi)正常乳桿菌減少或消失，而以兼性厭氧菌及厭氧菌增多為主導(dǎo)致的陰道感染。BV的臨床表現(xiàn)無特異性，Amsel臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)及革蘭染色Nugent評(píng)分診斷標(biāo)準(zhǔn)仍是其診斷的主要方法。抗厭氧菌的硝基咪唑類(甲硝唑和替硝唑)及克林霉素是治療BV的主要藥物。建議根據(jù)患者情況將BV分為單純性BV、妊娠期BV、哺乳期BV及復(fù)發(fā)性BV四大類，治療時(shí)需進(jìn)行分層管理。復(fù)發(fā)性BV仍是目前治療的難點(diǎn)，尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療方案，在強(qiáng)化治療后應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步的鞏固(抑制)治療。BV患者的男性性伴無需常規(guī)治療。治療后癥狀消失者，無需進(jìn)行隨訪；癥狀持續(xù)存在或反復(fù)發(fā)作者，應(yīng)進(jìn)行再次評(píng)估。