激素對H型血管的抑制作用與骨質(zhì)疏松癥發(fā)病的探討

張鑫 張曉峰 徐西林 李小冬 李志剛 王政春 張寧

1.黑龍江中醫(yī)藥大學研究生院，黑龍江 哈爾濱 150040 2.黑龍江省中醫(yī)藥管理局，黑龍江 哈爾濱 150040 3.黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040

骨質(zhì)疏松癥是一種成因復雜的慢性代謝性骨病，其特征是骨組織微結(jié)構(gòu)的惡化、骨量減少，導致骨的脆性增加和骨折的易感性[1]。根據(jù)國際骨質(zhì)疏松基金會的最新統(tǒng)計[2]，目前在世界范圍內(nèi)骨質(zhì)疏松癥的患者大約有2億多人。骨質(zhì)疏松癥是一種無聲的疾病，在骨折發(fā)生前癥狀并不明顯，到骨折發(fā)生時就會導致嚴重的繼發(fā)健康問題，甚至死亡[3]，給患者及其家庭乃至社會帶來巨大負擔，逐漸成為一個社會性問題。

骨質(zhì)疏松癥分為原發(fā)性和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥多見于老年人和絕經(jīng)后婦女，而繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥最常見的病因之一則是糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)的使用[4]。使用GC治療疾病的同時其對骨骼的不良反應與骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生密切相關(guān)[5]，雖然人們對糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥(glucocorticoid induced osteoporosis，GIOP)的認識有所增加，但仍然還有很多機制尚未闡明[6]。H型血管的概念及其成骨成血管作用的提出為GIOP發(fā)病機制的研究提供了新的方向。GC通過抑制調(diào)控H型血管形成的因素[7]如血小板衍生生長因子BB (PDGF-BB)、軸突導向分子(SLIT3)、缺氧誘導因子1-α(HIF-1α)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)以及Notch信號通路等，抑制其成骨成血管作用而導致GIOP。故本文將GC抑制H型血管形成進而抑制其成骨成血管作用最終導致骨質(zhì)疏松癥的可能機制系統(tǒng)綜述如下。

1 H型血管的成骨成血管偶聯(lián)作用

2014年Kusumbe等[7]提出一種新的與成骨相關(guān)的毛細血管亞型——H型血管，其主要表現(xiàn)為干骺端柱狀管、弓形和內(nèi)膜內(nèi)皮細胞CD31(也稱為PECAM1)和Emcn強陽性，因此將H型血管定義為CD31和內(nèi)源性黏蛋白的高表達(CD31hiEmcnhi)，其位于干骺端生長板以及骨干骨膜和骨內(nèi)膜附近，被證實具有誘導骨形成的能力，在成骨和成血管偶聯(lián)過程中的作用至關(guān)重要[8]。

H型血管概念的提出將調(diào)控骨代謝的“二元”調(diào)控理論(成骨細胞和破骨細胞)發(fā)展豐富為“三元”調(diào)控理論(新生血管-成骨細胞-破骨細胞)[9]。H型血管是骨內(nèi)特殊亞型，被表達轉(zhuǎn)錄因子Osterix+(一種有效的骨形成啟動子，可分化為成骨細胞和骨細胞)的骨祖細胞密集包圍。H型血管可以通過產(chǎn)生刺激骨髓中骨祖細胞增殖和分化的因子，積極地指導骨形成[10-11]。并且H型血管可以調(diào)節(jié)骨骼的血管密度，維持存在于骨骼血管周圍的骨祖細胞的活性，促進血管新生和骨形成。此外，H 型血管是骨再生重要的調(diào)控因素，具有調(diào)節(jié)成骨細胞分化促進骨形成的功能。骨骼特有的H 型血管將調(diào)節(jié)長骨生長、骨骼動態(tài)平衡的血管生成過程和H 型微血管內(nèi)皮細胞分泌血管因子的過程聯(lián)系起來，這種骨生成和骨血管生成之間在時間與空間上的密切關(guān)系被稱為“成骨成血管偶聯(lián)”[12]，是骨穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)的關(guān)鍵因素之一。Zhu等[13]認為H型內(nèi)皮細胞支持骨成熟和再生，為接近特殊亞型血管的骨祖細胞提供營養(yǎng)，維持骨祖細胞的生長、增殖和骨的發(fā)育。

目前已知調(diào)控H型血管形成的因素包括[7]PDGF-BB、SLIT3、HIF-1α、VEGF、Notch信號通路以及其他潛在的因素等。正向刺激這些因素就可能促進H型血管的形成。反之，抑制這些因素就可能抑制H型血管形成，使其成骨成血管偶聯(lián)作用被限制，導致血管和骨生成減少，影響正常的骨代謝平衡而誘發(fā)骨質(zhì)疏松癥。

2 GC抑制H型血管的生成

GC能夠抑制H型血管生成，抑制其成骨成血管偶聯(lián)作用。Peng等[14]發(fā)現(xiàn)GC處理小鼠股骨遠端時，H型血管受到顯著抑制，隨著時間的推移這種抑制作用更加明顯。GC首先損害H型血管成熟，并在長期暴露后損害血管生成。通過CD31hiEmcnhi血管長度的量化發(fā)現(xiàn)，H型血管在GC處理后第2、4和6周分別減少51%、21%和42%，延長GC給藥時間H型血管的生成被抑制的更為嚴重。此外，與對照組相比，GC使H型血管周圍表達轉(zhuǎn)錄因子Osterix+的骨祖細胞數(shù)量明顯減少。H型血管與Osterix+骨祖細胞的緊密結(jié)合使血管生成與骨生成緊密結(jié)合，而GC破壞了H型血管的穩(wěn)定和成熟，抑制骨血管生成，導致骨形成減弱，與GIOP的發(fā)病密切相關(guān)。

至今已經(jīng)確定了幾個因素可以調(diào)節(jié)H型血管的形成和成骨[14]：破骨細胞、成骨細胞、軟骨細胞和內(nèi)皮細胞分泌的誘導內(nèi)皮細胞增殖、血管聚集和穩(wěn)定的因子，如PDGF-BB和SLIT3[9-10]等；ECs分泌的促進血管聚集、穩(wěn)定和骨形成的因子，如HIF-1α、VEGF和Notch等。GC對H型血管的抑制作用已經(jīng)明確，但是其具體機制尚未進行系統(tǒng)闡述，故本文第三部分從GC對調(diào)控H型血管形成因素的影響來闡述GC對H型血管生成的抑制作用。

3 GC對調(diào)控H型血管形成因素的影響

3.1 GC對PDGF-BB的影響

Xie等[9]發(fā)現(xiàn)CD31hiEmcnhi血管亞型(H型血管)的形成能夠被破骨前體細胞(POC)分泌的PDGF-BB誘導。POC是旁分泌PDGF-BB的主要來源，在骨建模和重構(gòu)過程中，PDGF-BB招募內(nèi)皮細胞形成H型血管，刺激1-磷酸鞘氨醇(S1P，鞘氨醇激酶1磷酸化的產(chǎn)物)的分泌，繼而刺激成骨細胞的分化和功能表達，促進骨形成，最終將骨膜環(huán)境中的血管生成與骨形成結(jié)合。

TRAP+細胞系中PDGF-BB的缺失會削弱其對H型血管形成的誘導作用，干擾血管生成與骨形成的耦合，減少骨髓和骨膜中的血管生成，從而減少骨形成[15]。Yang等[16]發(fā)現(xiàn)潑尼松龍給藥后的小鼠初級和次級松質(zhì)骨內(nèi)的H型內(nèi)皮細胞和成骨細胞的數(shù)量均減少。Peng等[17]研究發(fā)現(xiàn)，GC暴露小鼠與對照組小鼠相比，PDGF-BB陽性的TRAP+細胞百分比在GC暴露2周時開始下降，在4周和6周時進一步下降。Jia等[18]認為過量的GC會抑制破骨細胞生成，不僅降低了POC的數(shù)量，而且降低了PDGF-BB的轉(zhuǎn)錄，提示GC可能通過抑制破骨-血管生成耦合因子而影響血管生成。Chung等[19]和Chow等[20]認為NF-kB信號通路與PDGF-BB的產(chǎn)生有關(guān)，是誘導PDGF-BB表達的必要條件。GC與胞漿中的GC受體(GR)結(jié)合，形成GC/GR復合體并轉(zhuǎn)運到細胞核調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄。由于GC/GR的反抑制作用可由NF-kB或激活蛋白1 (AP-1)介導[21]，因此，GR/NF-kB信號通路可能是GC抑制PDGF-BB的潛在機制。過量的潑尼松龍顯著降低核因子NF-kB (P65)與Pdgfb啟動子的結(jié)合和PDGF-BB的合成。POC是PDGF-BB形成內(nèi)皮血管的主要來源，而PDGF-BB的合成被GR/NF-kB反抑制，則會進一步導致H型血管的形成被抑制。

近年來發(fā)現(xiàn)了一些化合物對PDGF-BB的合成有積極作用，進而促進H型血管的生成。這些化合物可以用來改善GC對PDGF-BB合成及H型血管生成的抑制作用，達到促進H型血管和骨生成治療GIOP的目的，但距離臨床應用還有待研究。如：核苷(Nuciferine，一種天然來源的生物活性化合物)[22]通過抑制絲裂原活化蛋白激酶保存TRAP+破骨細胞，減少多核破骨細胞的形成，使PDGF-BB 的濃度和H 型血管的數(shù)量增加。Harmine(一種β-卡波林生物堿)[23]可以增強POC分泌PDGF-BB，誘導H型血管的形成。Erk抑制劑NSC-87877[24]可以阻止POC分化為成熟的破骨細胞并增加PDGF-BB的產(chǎn)生，誘導H型血管的形成。此外，GIT1、卵磷脂以及駱駝蓬堿(一種β-Caroline 生物堿)都可以通過直接或間接調(diào)節(jié)破骨細胞以調(diào)控PDGF-BB的生成促進H型血管的成骨成血管偶聯(lián)作用。

3.2 GC對HIF-1α、VEGF的影響

在血管生成-成骨耦合的過程中，HIF-1α及其靶基因VEGF是關(guān)鍵的調(diào)控因子。HIF-1α受缺氧信號調(diào)控，機體缺氧時，HIF-1α表達增加，使促血管生長因子以及VEGF的表達增加，誘導血管內(nèi)皮細胞增殖促進血管生成[25-27]。H型血管內(nèi)皮細胞和骨祖細胞增殖與HIF-1α的表達水平呈正相關(guān)。另外，HIF-1α信號調(diào)控 Gli1+細胞也影響H型血管形成[28]。MSC亞群Gli1+細胞與H型血管形成耦合并調(diào)節(jié)H型血管生成。在骨缺損或骨折愈合早期，愈合區(qū) Gli1+細胞明顯上調(diào)并引導H型血管形成。另一方面，VEGF作為HIF-1α的靶向基因，由HIF-1α直接調(diào)控，是最具特征的促血管生成因子，對血管生成有著不可替代的作用[29]。

HIF-1α在調(diào)節(jié)H型血管和骨形成過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，當HIF-1α的表達被抑制時H 型血管及骨形成同樣被抑制。Weinstein等[30]證明GC過量可抑制HIF-1α和VEGF的表達，影響血管體積和表面積。HIF-1α和VEGF的下調(diào)使特定H型血管亞型對骨細胞的營養(yǎng)和氧供應減少，影響其成血管成骨偶聯(lián)作用。Hata等[31]認為地塞米松對HIF-1α和HIF-1α-DNA結(jié)合活性均有明顯抑制作用，并降低低氧和TNF-α依賴性誘導的透明細胞VEGF的表達。Lim等[32]認為GC誘導亮氨酸鏈(GILZ)的表達，而GILZ抑制缺氧誘導的COX-2和HIF-1α的表達。地塞米松上調(diào)GILZ的表達不僅抑制了缺氧誘導的COX-2表達，而且抑制HIF-1α的表達阻斷了HIF-1通路。另一方面，GC抑制COX-2的表達，抑制了前列腺素E2 (PGE2)的產(chǎn)生。而PGE2是促進VEGF合成的關(guān)鍵物質(zhì)，當PGE2的生成被抑制時VEGF的合成也被抑制[33-34]。因此，GC使HIF-1α及VEGF的表達均被抑制，阻礙了H型血管的生成，其成骨成血管偶聯(lián)的作用難以發(fā)揮而導致GIOP。

Whitaker等[35]發(fā)現(xiàn)甲磺酸去鐵胺(DFM)可以抑制脯氨酰-4-羥化酶對HIF-1α的降解，維持體內(nèi)HIF-1α的水平，對H型血管生成有間接的促進作用。Gao等[36]通過研究發(fā)現(xiàn)川芎嗪局部給藥通過AMPK-mTORC-HIF-1α信號通路直接誘導衰老小鼠H型血管形成及改善骨穩(wěn)態(tài)；Yang等[37]研究發(fā)現(xiàn)miR-497～195通過增強內(nèi)皮Notch和HIF-1α活性誘導H型血管形成。Peng等[38]研究結(jié)果表明缺氧模擬劑二甲基草酰甘氨酸激活了HIF-1α信號通路，進一步激活了Wnt/β-catenin 信號通路，并增強了MSC成骨分化，促進血管生成和成骨作用。這些藥物及信號通路的發(fā)現(xiàn)對調(diào)控H型血管生成有重要意義，將來有可能是臨床治療GIOP新的藥物靶點。

3.3 GC對SLIT3的影響

SLIT3的主要來源仍有爭議，骨髓微環(huán)境中可能存在多種來源的SLIT3。成熟的成骨細胞和破骨細胞均可分泌SLIT3[7]。成骨細胞來源的SLIT3是誘導H型血管和骨形成強有力的調(diào)節(jié)因子，可以間接增加H型血管內(nèi)皮細胞數(shù)量，是促進H型血管和骨形成的重要因素[15,39]。SLIT3基因缺失時骨骼H型血管內(nèi)皮細胞減少，成骨細胞活性降低，骨形成減弱。

GC對SLIT3有無直接抑制作用繼而抑制H型血管的成骨成血管偶聯(lián)作用尚不明確。成骨細胞和破骨細胞均可分泌SLIT3，根據(jù)GC影響成骨細胞和破骨細胞分化的作用，有充分理由提出假設(shè)：GC通過抑制成骨細胞和破骨細胞的分化而抑制SLIT3的分泌，阻礙了H型血管的形成。但是該假設(shè)需要相關(guān)實驗進行驗證。GC對成骨細胞信號通路：如過氧化物酶體增殖激活受體γ2 (PPARγ2)、kruppel樣因子15 (KLF15)、CCAAT/增強子結(jié)合蛋白-α(C/EBPα)、脂肪細胞蛋白2 (aP2)和典型WNT信號通路等，有幾種直接影響[40-41]：GC上調(diào)PPARγ2、KLF15、C/EBPα和aP2導致多能前體細胞向脂肪細胞而不是成骨細胞分化，減少了成骨細胞數(shù)量。并且，高于生理劑量的GC不僅導致成骨細胞相關(guān)基因表達喪失和凋亡增加[42]，也會抑制破骨細胞生成[20,43-44]。GC雖然可以提高破骨細胞的壽命，但是卻會使破骨細胞的骨架被破壞，導致破骨細胞的活性降低而影響其分泌SLIT 3。

直接注射SLIT 3的重組片段-LRRD 2，可以通過提高SLIT 3的表達進而調(diào)控H型血管的生成[7]。此外，對成骨細胞及破骨細胞的生成及活性進行靶向調(diào)控促進SLIT3的表達也有可能成為調(diào)控H型血管生成的有效途徑，但是仍需進一步研究。

3.4 GC對Notch信號通路的影響

Notch信號通路對血管發(fā)育和重構(gòu)有重要的調(diào)節(jié)作用，其在成骨成血管偶聯(lián)中的重要作用也被Ramasamy等[11]證實。Notch 信號通路在體內(nèi)骨骼系統(tǒng)成骨和血管生成過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[45]，也是調(diào)控MSC向成骨細胞分化的重要機制。Notch信號除了通過VEGF受體調(diào)節(jié)血管生成之外[46]，還作用于H 亞型血管內(nèi)皮細胞，使其增殖并分泌形態(tài)蛋白拮抗劑(Noggin)。Noggin能促進骨祖細胞的增殖、分化以及軟骨細胞的成熟、肥大。骨祖細胞和軟骨細胞均可分泌大量的VEGF誘導血管出芽，促進內(nèi)皮細胞的成熟和血管形成。當Notch 信號增強時，H型血管、Runx+骨祖細胞的數(shù)量以及Noggin的分泌隨之增加。反之，在Notch 信號減弱時，H型血管、Runx+骨祖細胞的數(shù)量以及Noggin的分泌也隨之減少。因此，Notch 信號通路在連接H 型血管內(nèi)皮細胞和成骨作用之間有著關(guān)鍵作用[46]。

任廣軍等[47]發(fā)現(xiàn)，Notch 受體和配體突變的小鼠骨內(nèi)血管構(gòu)建和軟骨細胞會發(fā)生異常。這些模型小鼠還會出現(xiàn)骨生成減少，骨小梁減少以及骨量缺失等變化。MSC的成骨分化可以被Notch 信號通絡所激活，但是細胞內(nèi)成骨相關(guān)基因的表達在Notch 信號通路被阻斷后也隨之減弱[48]。徐瑩等[45]則通過實驗驗證了GC對Notch 信號通路的表達具有明顯的抑制作用。Notch 信號通路被抑制后，其連接H型血管內(nèi)皮細胞和成骨分化的關(guān)鍵作用難以發(fā)揮而成為GIOP發(fā)生的潛在機制之一。

Notch信號可以被血流調(diào)節(jié)，H型血管直徑小，血流速度高，可刺激Notch信號的表達，而血流減少會降低對Notch信號的刺激使其表達降低，導致骨體積減少和血管生成缺陷[49]。以該理論作為基礎(chǔ)，可以通過探討GC對血流的影響從另一方面間接證明GC對notch信號的影響。GC導致骨內(nèi)壓升高、脂肪栓塞、血管內(nèi)皮細胞損傷、血液高凝狀態(tài)；誘導BMSC向脂肪細胞分化，導致骨內(nèi)脂肪堆積，造成髓內(nèi)血竇、毛細血管及靜脈受壓使血流受阻，引發(fā)微循環(huán)障礙，導致組織血流減少[50]，血流速度減慢等。據(jù)此，可以科學地提出假設(shè)：GC導致血流減少和血流速度減慢等可能是導致notch信號減弱的另一原因。但該假設(shè)能否成立以及與GIOP的發(fā)病是否相關(guān)還需要進一步的研究來證實。

3.5 GC對其他影響H型血管形成潛在因素的影響

除了上述影響H型血管生成的因素外，還有一些潛在的因素對H型血管的生成有一定的影響。如糖原合成激酶3β(GSK-3β)通過其激酶活性作用，參與 Wnt信號通路，對成骨成血管進行調(diào)節(jié)[51]；H型血管通過RANKL-RANK信號支持血管相關(guān)破骨細胞，而RANKL-RANK信號反過來調(diào)節(jié)H型血管的吻合[7]；此外，基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)可調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)，調(diào)節(jié)血管生長或退行，從H型ECs中釋放出來的MMP-9對于骨縱向生長過程中軟骨的吸收至關(guān)重要。已經(jīng)可以明確的是GC可以抑制Wnt信號通路抑制GSK-3β對H型血管形成的促進作用而抑制H型血管的形成。但是，GC對上述其他可以調(diào)控H型血管形成因素的影響以及這些因素與GIOP的發(fā)病是否有關(guān)還需要進一步研究來明確。

4 GC抑制H型血管與骨質(zhì)疏松癥

生理狀態(tài)下，機體內(nèi)的骨形成與骨吸收處于微妙的動態(tài)平衡中，而骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生則是由于多種原因削弱了骨形成，增加了骨吸收，使骨形成與骨吸收的代謝失衡[52]。本文第一部分詳述了H型血管在血管和骨生成中的重要作用；第二部分說明了GC抑制H型血管的形成；第三部分詳述了與GC抑制H型血管形成相關(guān)的可能機制。將第一、二部分和第三部分結(jié)合起來，可以得出GC抑制H型血管形成，抑制其成骨成血管偶聯(lián)作用，使血管和骨生成減少，破壞骨代謝平衡導致骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的結(jié)論。見圖1。

圖1 GC影響H血管導致GIOP發(fā)病的機制Fig.1 The mechanism of GC affecting H-type vessels leading to GIOP

H型血管調(diào)控的血管生成與成骨耦合對骨穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。Nakashima等[53]認為H型內(nèi)皮細胞可能有利于骨質(zhì)疏松癥的治療。但是當H型內(nèi)皮細胞被抑制時，其成骨成血管偶聯(lián)的作用難以發(fā)揮，隨之導致骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。因此，GC對H型內(nèi)皮細胞的抑制可能是GIOP發(fā)生的重要機制。王亮等[54]發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松組患者的 H 型血管 CD31和 EMCN染色陽性極弱，且其H型血管分布呈點狀、竇狀，明顯較正常組稀疏、凌亂。骨質(zhì)疏松組患者骨切片中H 型血管的面積與總血管面積的比值較對照組明顯降低。這些結(jié)果均能表明 H 型血管的面積與骨密度存在著密切關(guān)系，也進一步證明了 H 型血管的生成被抑制與骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病有著重要聯(lián)系。Kusumbe等[7]和Xie等[9]還發(fā)現(xiàn)，H 型血管與骨代謝之間存在著密切聯(lián)系，即“偶聯(lián)關(guān)系”。H 型血管減少后會使骨形成與骨吸收的代謝失衡，導致骨量下降，繼而引發(fā)骨質(zhì)疏松癥，這被認為是對以往“骨量變化與成骨細胞和破骨細胞動態(tài)平衡、鈣丟失、維生素 D 減少相關(guān)”等骨質(zhì)疏松發(fā)病理論的重大補充[55]。Wang等[56]報道，H型血管的豐度是老年人和骨質(zhì)減少患者骨丟失的一個重要指標[13]。骨質(zhì)疏松癥患者H型血管被骨祖細胞包圍，數(shù)量減少，這些發(fā)現(xiàn)具有直接的臨床意義。H型血管的豐度是骨丟失的早期標志，是通過誘導H型血管改善骨質(zhì)量的潛在靶點。GC抑制了H型血管的形成，其成骨成血管偶聯(lián)作用被削弱，骨生成減弱，骨代謝的平衡被破壞，造成骨量丟失，最終誘發(fā)GIOP。

綜上所述，GC可以抑制破骨前體細胞釋放PDGF-BB、抑制HIF-1α、VEGF的表達以及抑制Notch信號通路等直接影響H型血管的生成。另外，通過閱讀大量文獻基于現(xiàn)有理論可以有根據(jù)地認為GC通過抑制成骨細胞和破骨細胞的分化抑制SLIT3的分泌，最終導致了在該通路上H型血管的生成被抑制。此外，還有一些其他影響H型血管生成的潛在因素如GSK-3β、RANKL-RANK信號、MMPs等，GC對這些影響H型血管生成潛在因素的作用以及這些因素被抑制與GIOP的發(fā)病是否相關(guān)仍需要進一步研究。

GIOP是使用GC治療疾病過程中一個棘手的并發(fā)癥，GC對H型血管生成的抑制作用，影響到其成骨成血管偶聯(lián)，導致血管生成和骨生成受到干擾，骨代謝的動態(tài)平衡被打破，是GIOP發(fā)病的重要因素。本文將GC對調(diào)控H型血管生成因素的作用進行了系統(tǒng)綜述，得出了GC抑制H型血管形成導致骨質(zhì)疏松癥的結(jié)論。但是GIOP的機制復雜，目前還存在諸多假說，還需要進行更多的研究來明確。

目前大多數(shù)用于治療骨質(zhì)疏松癥的藥物是骨吸收抑制劑和骨量穩(wěn)定劑，存在著一定的局限性，難以達到理想的治療效果。因此，研究H型血管在GIOP中的作用是一個很有前途的方向。H 型血管可以促進成骨，對其成骨成血管耦聯(lián)的深入研究可以為血管-骨骼代謝相關(guān)疾病提供新的治療靶點，也為治療GIOP提供新的思路。