脂聯(lián)素與女性身體成分和骨密度的研究進(jìn)展

歐陽思維 樊潔 汪玉堂 馬斌 海向軍

西北民族大學(xué)西北民族地區(qū)環(huán)境生態(tài)與人群健康國家民委重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，甘肅 蘭州 730000

脂聯(lián)素最早于1995年被發(fā)現(xiàn)[1]，編碼脂聯(lián)素的區(qū)域與代謝綜合征、2型糖尿病和心血管疾病的易感位點(diǎn)有關(guān)[2]。脂聯(lián)素全長為247個(gè)氨基酸，具有4個(gè)結(jié)構(gòu)域：一個(gè)氨基末端信號(hào)序列、一個(gè)可變區(qū)、一個(gè)膠原結(jié)構(gòu)域和一個(gè)羧基末端球狀結(jié)構(gòu)域。在血液中脂聯(lián)素以不同的分子量形式出現(xiàn)，即低分子量、中分子量和高分子量脂聯(lián)素。在功能上，每種亞型具有不同的生化和生物學(xué)特性[3-4]。低分子量和中分子量脂聯(lián)素作用于外周組織和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，影響能量消耗，并產(chǎn)生抗抑郁樣作用[5]。高分子量脂聯(lián)素與人類的抗炎、胰島素增敏和抗糖尿病特性有關(guān)[1]。

成人身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)和血清脂聯(lián)素水平呈負(fù)相關(guān)[6]，通過生物阻抗和計(jì)算機(jī)斷層掃描直接對(duì)脂肪定量時(shí)，這種負(fù)相關(guān)性更為明顯[7]，節(jié)食和減重手術(shù)已被證明能夠增加血清脂聯(lián)素水平[8-9]。嚴(yán)重肥胖的個(gè)體體重減輕會(huì)導(dǎo)致血清脂聯(lián)素總量增加并且單體形式的脂聯(lián)素比例增加，而尚處于肥胖階段以及患有肥胖相關(guān)疾病的個(gè)體血清脂聯(lián)素水平降低[10]。盡管全身脂肪質(zhì)量和血清脂聯(lián)素水平之間的關(guān)系證據(jù)充分，但不同部位的脂肪分布對(duì)脂聯(lián)素分泌的重要影響還存在爭議。有證據(jù)表明，腹部內(nèi)臟脂肪是血清脂聯(lián)素水平的一個(gè)獨(dú)立的負(fù)預(yù)測(cè)因子[11]，并且腹部內(nèi)臟脂肪與血清脂聯(lián)素水平的相關(guān)性比皮下脂肪更強(qiáng)[12]。但是也有部分證據(jù)表明，皮下脂肪組織也分泌大量脂聯(lián)素[13]，Lee等[14]發(fā)現(xiàn)，皮下脂肪組織在調(diào)節(jié)血清脂聯(lián)素水平方面可能比內(nèi)臟脂肪組織更重要。

脂聯(lián)素對(duì)骨質(zhì)疏松具有促進(jìn)作用[15]，在人成骨細(xì)胞中存在脂聯(lián)素受體以及脂聯(lián)素蛋白的轉(zhuǎn)錄、翻譯和分泌，這表明脂聯(lián)素可能是一種同時(shí)在骨骼和脂肪中發(fā)揮作用的激素[16]。許多臨床研究證實(shí)，脂肪量和骨量之間存在正相關(guān)關(guān)系，肥胖與骨密度的增加有很強(qiáng)的相關(guān)性，但是這種相關(guān)性也可以通過機(jī)體被動(dòng)增加骨密度來抵消體重增加的機(jī)械負(fù)荷來部分解釋。與此相一致的是，體重增加與脆性骨折風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)[17]，而低體重是骨密度過低進(jìn)而導(dǎo)致骨折的主要危險(xiǎn)因素[18]。與低體重人群相比，肥胖人群的血清脂聯(lián)素水平較低，提示肥胖人群低水平的脂聯(lián)素可能具有骨保護(hù)的作用[19]。另外，骨密度的升高也與肥胖相關(guān)的其他因素關(guān)系密切：血清胰島素水平升高亦可促進(jìn)骨形成[17]，而肥胖可增加雄激素向雌激素的外周芳構(gòu)化[20]。脂聯(lián)素在代謝、臨床和藥理特性等方面的作用已經(jīng)得到了廣泛的研究。然而，脂聯(lián)素在生命過程中扮演的角色卻很少受到關(guān)注。本文綜述了女性從出生到絕經(jīng)期的脂聯(lián)素分泌模式，以便追蹤脂聯(lián)素在女性骨密度和身體成分中的調(diào)節(jié)作用。

1 胎兒和新生兒期

在懷孕期間，人細(xì)胞滋養(yǎng)層、合胞滋養(yǎng)層細(xì)胞以及胎盤中存在脂聯(lián)素及其受體[21-22]。脂聯(lián)素在胎盤中以自分泌/旁分泌的方式在母胎界面發(fā)揮重要作用，并在妊娠期間促進(jìn)糖代謝和胎兒發(fā)育[23-24]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，在子宮內(nèi)，胎兒建立自己的脂聯(lián)素生產(chǎn)，獨(dú)立于母體的供應(yīng)[25]。在以往的研究中，新生兒血清脂聯(lián)素水平與母親年齡或孕前BMI之間沒有相關(guān)性，新生兒血清脂聯(lián)素水平在很大程度上與母親帶來的影響無關(guān)[26]。臍帶血脂聯(lián)素水平在出生時(shí)是成人的2～3倍，并且在新生兒期保持高水平[25,27]。出生時(shí)臍帶血脂聯(lián)素水平也與出生體重呈正相關(guān)[28]，胎兒脂肪量對(duì)脂聯(lián)素分泌不具有明顯的負(fù)面影響[29]。

2 嬰兒期

流行病學(xué)研究表明，胎兒期和出生后營養(yǎng)不良、胎兒生長發(fā)育遲緩以及出生后體重過度追趕，都增加了嬰兒肥胖的風(fēng)險(xiǎn)[30]。血清脂聯(lián)素水平在嬰兒期下降[31]，體脂肪率卻迅速增加[32]。研究發(fā)現(xiàn)體重和血清脂聯(lián)素水平之間的正相關(guān)關(guān)系在一個(gè)月至兩歲之間消失[28]，血清脂聯(lián)素水平下降可能是脂肪增加的結(jié)果，證實(shí)了血清脂聯(lián)素水平與體脂率之間的負(fù)相關(guān)關(guān)系[33]。血清脂聯(lián)素水平的降低發(fā)生在體重追趕最大的小胎齡嬰兒中，也被報(bào)道為隨后發(fā)生內(nèi)臟脂肪和胰島素抵抗的危險(xiǎn)因素[34]。

3 兒童期

肥胖及其相關(guān)的代謝性疾病已成為兒童的主要健康問題。兒童時(shí)期的血清脂聯(lián)素水平與體重的正相關(guān)關(guān)系被顯著逆轉(zhuǎn)，年齡較大的兒童BMI和血清脂聯(lián)素水平之間的負(fù)相關(guān)性更為顯著[34]。與肥胖兒童相比，出生時(shí)小于胎齡兒的血清脂聯(lián)素水平較低，這表明肥胖對(duì)這個(gè)年齡段兒童的脂聯(lián)素分泌的影響很小，這很容易讓人推測(cè)宮內(nèi)程序化可能會(huì)永久影響脂聯(lián)素的分泌。出生體重和后期血清脂聯(lián)素水平之間的正相關(guān)關(guān)系與胎兒規(guī)劃假說相一致[35]。然而，一項(xiàng)研究指出，出生體重并不能預(yù)測(cè)青少年血清脂聯(lián)素水平，血清脂聯(lián)素水平與當(dāng)前的體型密切相關(guān)[36-37]。血清脂聯(lián)素水平在高肥胖的青春前期兒童中往往較低[38]。骨量是通過破骨細(xì)胞對(duì)骨的吸收和成骨細(xì)胞對(duì)骨的形成這個(gè)復(fù)雜的動(dòng)態(tài)過程來維持的。脂聯(lián)素已被證實(shí)在體外抑制破骨細(xì)胞活性，在體內(nèi)減少骨吸收和增加骨量。在兒童時(shí)期，有一個(gè)持續(xù)的骨骼建模和重塑過程。血清脂聯(lián)素水平與兒童和成人的脂肪量呈負(fù)相關(guān)關(guān)系[39]。據(jù)報(bào)道，瘦體重是骨量的重要調(diào)節(jié)因子，肌肉量的增加導(dǎo)致骨強(qiáng)度的增加[40]。肥胖和骨代謝之間的相互作用是復(fù)雜的。傳統(tǒng)上，肥胖被認(rèn)為有利于骨骼健康，但極端體重或過度的脂肪積累是否有益于骨骼健康仍存在爭議[41]。據(jù)報(bào)道，雖然肥胖兒童的骨量增加，但根據(jù)體重進(jìn)行調(diào)整后并沒有明顯增加[42]。而肥胖兒童骨折率的增加，被認(rèn)為是由于骨量和體重之間的不匹配造成的[43]。眾所周知，青春前期是骨骼發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，在這個(gè)年齡段進(jìn)行減肥治療可能會(huì)對(duì)骨骼產(chǎn)生長期影響。

4 青春期

內(nèi)脂素、脂聯(lián)素和瘦素是由脂肪細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子樣激素，與肥胖相關(guān)。與健康青少年相比，肥胖青少年的血清脂聯(lián)素水平較低，而血清內(nèi)脂素和瘦素水平較高[44]。盡管Krause等[45]報(bào)告肥胖少女血清脂聯(lián)素水平下降，而且與男性相比，肥胖和脂聯(lián)素之間的關(guān)系更強(qiáng)，但在健康少女中，血清脂聯(lián)素水平在青春期過程中變化不大。從青春期中期開始，女性的血清脂聯(lián)素水平顯著高于男性，且較瘦女性個(gè)體的雌二醇水平與脂聯(lián)素相關(guān)[46-47]。總之，隨著青春期的發(fā)展，脂聯(lián)素和人體測(cè)量變量之間的聯(lián)系在兩性中增強(qiáng)，并保持相反[48]。在青春期，骨含量的增加與這一時(shí)期特定的激素變化有關(guān)[49]。有證據(jù)表明，骨參數(shù)隨著年齡的增長而逐漸增加，在青春期早期階段觀察到女性骨密度和骨含量的快速增加[41]。Polito等[50]的研究發(fā)現(xiàn)，青春期女性的血清脂聯(lián)素水平與骨密度呈負(fù)相關(guān)。在之前的報(bào)告中，內(nèi)臟脂肪含量可預(yù)測(cè)血清脂聯(lián)素水平，而脂聯(lián)素可以增加破骨細(xì)胞活性，似乎對(duì)BMD有負(fù)面影響。由于脂肪組織產(chǎn)生不同的脂肪細(xì)胞因子，而脂肪量是14～16歲健康女性骨密度的決定因素[51]，這些發(fā)現(xiàn)表明內(nèi)臟脂肪含量可能是肥胖女性骨密度的一個(gè)負(fù)預(yù)測(cè)因子[52]。

5 成年期和絕經(jīng)后期

成年人出現(xiàn)肥胖或中心性肥胖以及代謝紊亂時(shí)，血清脂聯(lián)素水平與肥胖程度呈負(fù)相關(guān)[53]，2型糖尿病、冠狀動(dòng)脈疾病和代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)增加[54]。但多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，處于正常月經(jīng)周期的健康女性血清脂聯(lián)素水平與性激素或胰島素敏感性程度無顯著關(guān)聯(lián)，血清脂聯(lián)素水平在月經(jīng)周期中保持穩(wěn)定，提示脂聯(lián)素可能與成年女性的生殖功能無關(guān)[55-56]。然而，Wyskida等[57]報(bào)道，健康排卵期婦女排卵后血清脂聯(lián)素水平較低。關(guān)于絕經(jīng)后的血清脂聯(lián)素水平有一些相互矛盾的報(bào)告，一些報(bào)告下降[58]，而另一些發(fā)現(xiàn)沒有變化[59]，甚至檢測(cè)到血清脂聯(lián)素水平升高[60]。此外，與正常體重的女性相比，絕經(jīng)后肥胖女性的血清脂聯(lián)素水平顯著降低，而血清瘦素水平升高[61]。在絕經(jīng)后早期，體重正常的女性的脂聯(lián)素水平似乎高于體重超重的女性[56]。綜上所述，這些證據(jù)支持雌激素和體脂成分在脂聯(lián)素分泌中都有抑制作用的觀點(diǎn)。

據(jù)估計(jì)，50歲以后，50%的女性會(huì)發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折[62]。體重、身體組成和脂肪因子也被認(rèn)為在調(diào)節(jié)骨量和代謝中發(fā)揮重要作用，體重增加會(huì)阻礙絕經(jīng)后的骨質(zhì)流失，這可能是體重增加帶來的唯一積極結(jié)果[63]。但也有研究發(fā)現(xiàn)肥胖個(gè)體骨髓脂肪沉積不利于骨骼健康，認(rèn)為肥胖可能不被認(rèn)為對(duì)骨質(zhì)有保護(hù)作用[15]。瘦體重被廣泛認(rèn)為是骨量的主要預(yù)測(cè)因子，與年齡、性別和(或)絕經(jīng)狀態(tài)無關(guān)[64]。有研究表明，血清脂聯(lián)素水平的變化可能是代謝綜合征、女性低骨密度和骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)重要預(yù)后參數(shù)[17]。在一項(xiàng)關(guān)于激素替代療法和血清脂聯(lián)素水平之間關(guān)系的橫斷面研究中，使用雌激素替代療法的絕經(jīng)后女性的血清脂聯(lián)素水平低于未使用雌激素的女性，而雌二醇水平與血清脂聯(lián)素水平呈負(fù)相關(guān)[65]。在絕經(jīng)后的女性中，脂肪組織成為雌激素的主要來源，因此，低BMI的女性雌激素水平低，脂聯(lián)素水平高[66]。

總之，一生中不斷增加的體脂肪量似乎影響了女性脂聯(lián)素水平，隨著體脂肪量增加，血清脂聯(lián)素水平下降，骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加。但需要進(jìn)一步研究來闡明脂聯(lián)素與胎兒/新生兒發(fā)育的相關(guān)性，以及這些脂肪因子與胎兒/新生兒生長和能量穩(wěn)態(tài)之間可能的相互作用。此外，脂聯(lián)素和生殖之間可能的相互作用也尚未闡明。盡管體脂肪量與更高的骨密度相關(guān)，但其對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)的保護(hù)作用仍存在爭議。進(jìn)一步從分子和細(xì)胞水平探索骨與脂肪之間的聯(lián)系，可能有助于更好地了解一些危險(xiǎn)因素和發(fā)病基礎(chǔ)，并在未來開發(fā)雙重機(jī)制藥物防治骨質(zhì)疏松和肥胖。