金丹 袁慧書
北京大學(xué)第三醫(yī)院放射科,北京 100191
人體骨骼由鈣、磷等無機(jī)鹽及有機(jī)物構(gòu)成,具有保護(hù)臟器、提供運(yùn)動(dòng)必須的支撐以及參與代謝的功能。骨組織從結(jié)構(gòu)層面可以分為兩型,即皮質(zhì)骨與松質(zhì)骨,兩者具有同樣的基質(zhì)成分,但基質(zhì)含量或孔隙率不同。皮質(zhì)骨是骨外周的骨密質(zhì),主要由90%的骨組織與10%的皮質(zhì)內(nèi)孔隙所組成,孔隙包括哈弗式管、骨細(xì)胞陷窩及骨小管,該結(jié)構(gòu)可以作用于骨骼的抵抗彎曲、扭轉(zhuǎn)及剪切力。松質(zhì)骨由25%的骨組織與75%骨髓成分組成,孔隙率為40%~95%,其微觀結(jié)構(gòu)主要指由板狀或棒狀的骨小梁互相交織構(gòu)成的三維結(jié)構(gòu),骨小梁的走行按照骨所承受的壓力和張力的方向排列,因而具有較強(qiáng)的力學(xué)承載能力[1]。
骨質(zhì)疏松是由于骨密度下降、骨結(jié)構(gòu)改變及骨退行性變所導(dǎo)致骨強(qiáng)度的降低繼而引發(fā)骨折風(fēng)險(xiǎn)增加的全身系統(tǒng)性骨骼疾病[2],現(xiàn)已成為全球性公共健康問題。骨密度指單位面積或體積內(nèi)骨礦物質(zhì)含量,該指標(biāo)從骨量角度反映了骨強(qiáng)度,是臨床上反映骨質(zhì)疏松程度,預(yù)測骨折危險(xiǎn)性的重要依據(jù)。但Wehrli等[7]分析38篇文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn),僅利用骨密度預(yù)測骨質(zhì)疏松相關(guān)脆性骨折風(fēng)險(xiǎn)的特異性以及敏感性較差,其準(zhǔn)確性僅為60%。此外,研究已證明皮質(zhì)骨及松質(zhì)骨骨結(jié)構(gòu)對骨的承載能力具有較大的貢獻(xiàn)。Koester等[3]發(fā)現(xiàn)骨皮質(zhì)孔隙度增加可能導(dǎo)致股骨近端骨強(qiáng)度降低75%,皮質(zhì)孔隙度隨年齡的增長而增大,導(dǎo)致骨強(qiáng)度隨年齡增大而降低。Morgan等[4]發(fā)現(xiàn)當(dāng)骨小梁數(shù)量減少、厚度變薄、間距變小、整體結(jié)構(gòu)的連通性和體積分?jǐn)?shù)下降時(shí)可導(dǎo)致骨強(qiáng)度的下降。因此,除骨密度外,骨結(jié)構(gòu)影像學(xué)評估方法也對骨強(qiáng)度的評價(jià)具有重要的意義。
骨結(jié)構(gòu)指標(biāo)主要分為骨皮質(zhì)形態(tài)測量學(xué)指標(biāo)及松質(zhì)骨骨小梁形態(tài)學(xué)測量指標(biāo),從空間角度亦可分為二維及三維形態(tài)學(xué)指標(biāo)。在皮質(zhì)骨中,具體指標(biāo)包括皮質(zhì)骨總面積(total cortical bone area,Tt.Ar)、皮質(zhì)骨體積(cortical bone volume,Ct.BV)、皮質(zhì)骨厚度(cortical bone thickness,Ct.Th)、皮質(zhì)孔隙度(cortical bone total porosity,Ct.Po)等。骨小梁形態(tài)指標(biāo)包括小梁數(shù)(trabecular number,Tb.N)、骨小梁厚度(trabecular thickness,Tb.Th)和骨小梁分離度(trabecular separation,Tb.Sp)、骨小梁模式因子 (trabecular bone pattern factor,Tb.Pf)、結(jié)構(gòu)模式指數(shù)(structure model index,SMI)、各向異性程度(degree of anisotropy,DA)、骨小梁連接密度(connectivity density,Conn.D)等。
現(xiàn)有影像學(xué)骨結(jié)構(gòu)評估方法主要依靠高分辨率的成像儀器或掃描技術(shù),主要包括高分辨率顯微計(jì)算機(jī)斷層掃描(micro computed tomograghy,Micro-CT)、高分辨率外周定量計(jì)算機(jī)斷層掃描(high-resolution peripheral quantitative computer tomography,HR-pQCT)、高分辨率磁共振成像(high-resolution magnetic resonance imaging,HR-MRI)、超短回波時(shí)間磁共振成像(ultrashort echo time magnetic resonance imaging,UTE-MRI)、雙能X線吸收法骨小梁評分(trabecular bone score,TBS)和臨床應(yīng)用多層螺旋計(jì)算機(jī)斷層掃描(multislice spiral computed tomography,MSCT)等方法。
Micro-CT利用微焦點(diǎn)X線球管和錐形X線束進(jìn)行成像,圖像分辨率可達(dá)10 μm以下,可以清晰地展現(xiàn)皮質(zhì)骨孔隙及松質(zhì)骨骨小梁等骨微觀結(jié)構(gòu),是業(yè)界公認(rèn)的影像學(xué)骨結(jié)構(gòu)分析金標(biāo)準(zhǔn),大量應(yīng)用于骨質(zhì)疏松及相關(guān)脆性骨折的動(dòng)物及人體骨骼標(biāo)本研究中[5-7]。目前,已有研究利用Micro-CT對骨質(zhì)疏松患者的離體標(biāo)本進(jìn)行骨結(jié)構(gòu)測量分析,發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松患者較正常人在骨結(jié)構(gòu)指標(biāo)上有明顯差異,表現(xiàn)為皮質(zhì)孔隙度增加、骨體積分?jǐn)?shù)和骨小梁厚度降低、骨小梁間距增寬、特定骨表面及結(jié)構(gòu)模型指數(shù)差異等[7]。對骨質(zhì)疏松治療效果監(jiān)測方面,Qiu等[8]對骨質(zhì)疏松模型兔進(jìn)行激素治療,同時(shí)觀測骨密度及骨結(jié)構(gòu)的變化,發(fā)現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)第12周時(shí),骨體積分?jǐn)?shù)較基數(shù)增加21.37%,骨小梁分離度較基數(shù)增加71.23%,而骨密度無明顯變化(P>0.05)。但是,Micro-CT因設(shè)備限制,只能應(yīng)用于小動(dòng)物及離體標(biāo)本,無法應(yīng)用于人體內(nèi)的骨結(jié)構(gòu)測量。
HR-pQCT是一種可以定量評估橈骨及脛骨遠(yuǎn)端骨密度及骨結(jié)構(gòu)的影像學(xué)檢查方法,該方法擁有較高的圖像分辨率(可達(dá)80 μm)與相對較低的輻射劑量(單次掃描劑量約為3 qSv),是目前可用于人類在體骨骼測量的分辨率最高的檢查方法,能夠高精度地反映骨皮質(zhì)及骨小梁三維結(jié)構(gòu)改變,近年來較為廣泛地應(yīng)用于評價(jià)骨質(zhì)疏松及相關(guān)脆性骨折風(fēng)險(xiǎn)研究中[9-12]。研究顯示HR-pQCT測量的骨結(jié)構(gòu)與DXA測量的骨密度值高度相關(guān)[13],而HR-pQCT辨別脆性骨折能力卻優(yōu)于DXA[14-15]。大量研究利用HR-pQCT對伴有脆性骨折病史的絕經(jīng)后女性的骨結(jié)構(gòu)進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)這類人群與正常人的骨結(jié)構(gòu)存在明顯差異。Sornay-Rendu等[16]發(fā)現(xiàn)與非骨折組對比,骨折組Tb.N、Tb.Sp和BV/TV減低與骨折明顯相關(guān),ORs值范圍為2.00~2.47;調(diào)整BMD后發(fā)現(xiàn)兩組間骨折風(fēng)險(xiǎn)差異仍顯著,ORs范圍為1.80~2.09,因此認(rèn)為骨結(jié)構(gòu)改變是絕經(jīng)后女性椎體壓縮骨折的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Liu等[17]發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后女性椎體壓縮骨折患者較正常人群橈骨及脛骨遠(yuǎn)端骨小梁體積減少10%、骨小梁連通性降低28%、板狀骨小梁數(shù)量減少、桿狀骨小梁數(shù)量增多,板桿比(P-R比值)降低了21%,并且結(jié)合有限元分析證實(shí)骨小梁結(jié)構(gòu)的破壞與骨強(qiáng)度減低相關(guān)。Graeff等[18]也發(fā)現(xiàn)HR-pQCT測量的骨結(jié)構(gòu)結(jié)合有限元分析能夠較DXA更好地評估骨折風(fēng)險(xiǎn)。但HR-pQCT也有其局限性:它主要用以測量人體外周骨(橈骨遠(yuǎn)端或脛骨遠(yuǎn)端)骨結(jié)構(gòu),不能直接反映人體內(nèi)發(fā)揮主要承重作用的中軸骨(脊柱及股骨近端)的骨結(jié)構(gòu)變化。并且該方法掃描時(shí)間相對較長,掃描中出現(xiàn)的運(yùn)動(dòng)偽影可影響測量指標(biāo)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。
HR-MRI通過高場強(qiáng)磁共振成像儀器及多通道線圈的使用,結(jié)合快速自旋回波及梯度回波序列,可以提供百微米級分辨率圖像,進(jìn)而清晰地顯示低信號的骨小梁結(jié)構(gòu)及高信號的骨髓組織。目前,隨著3.0 T、7.0 T高場強(qiáng)磁共振成像儀的問世,研究者們已經(jīng)成功實(shí)現(xiàn)股骨近端及股骨頸等人體近端骨骼的骨結(jié)構(gòu)測量[19-22]。Chang等[23]利用HR-MRI成功獲得體內(nèi)股骨近端骨結(jié)構(gòu)成像及相關(guān)指標(biāo),發(fā)現(xiàn)骨結(jié)構(gòu)參數(shù)可以較好地區(qū)分脆性骨折組與無骨折組(AUC=0.66~0.73,P<0.05),而髖關(guān)節(jié)和脊柱BMD不能區(qū)分脆性骨折組與無骨折組(AUC=0.58~0.64,P≥0.08),證實(shí)了股骨骨小梁細(xì)微結(jié)構(gòu)對鑒別無骨折和脆性骨折的能力優(yōu)于DXA[24]。以上研究說明HR-MRI可以敏感地發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松患者骨結(jié)構(gòu)的變化,并且在骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)評估方面優(yōu)于單一骨密度評價(jià)體系。但是,目前由于HR-MRI圖像采集時(shí)間長,易受運(yùn)動(dòng)偽影的干擾,對磁共振場強(qiáng)均勻性、脈沖序列及體素大小等要求較高,且中軸骨等較深部骨骼結(jié)構(gòu)圖像信噪比較差,難以準(zhǔn)確反映在體中軸骨骨結(jié)構(gòu),因此在臨床應(yīng)用中比較局限。
UTE-MRI可通過超短回波時(shí)間采集短T2的骨組織信號,并且可以利用UTE技術(shù)得到的骨皮質(zhì)與外部參考物信號強(qiáng)度之比,測量哈弗氏管及骨小管等皮質(zhì)骨孔隙內(nèi)的游離水含量,間接反映骨皮質(zhì)孔隙度,同時(shí)可以測量與骨基質(zhì)膠原結(jié)合的水含量,間接反映皮質(zhì)骨基質(zhì)。國內(nèi)外學(xué)者利用UTE-MRI技術(shù)結(jié)合多種成像序列,發(fā)現(xiàn)骨皮質(zhì)孔隙及骨基質(zhì)等微觀結(jié)構(gòu)可作為較好的脆性骨折預(yù)測指標(biāo)[25-28]。Techawiboonwong等[29]利用UTE-MRI方法對絕經(jīng)前女性、絕經(jīng)后女性及腎性骨病患者等三組人群進(jìn)行骨結(jié)構(gòu)分析,發(fā)現(xiàn)骨密度指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但腎性骨病患者總水含量值分別高于另外兩組人群(比絕經(jīng)前女性高135%,比絕經(jīng)后女性高43%,P<0.05),證明UTE-MRI測量的皮質(zhì)骨總水含量增高可能是腎性骨病患者脆性骨折發(fā)生率較高的危險(xiǎn)因素之一。但是由于骨皮質(zhì)總水含量中包括孔隙水及結(jié)合水,兩者在骨質(zhì)疏松發(fā)生過程中變化規(guī)律不同。因此,Manhard等[30]在UTE序列基礎(chǔ)上利用雙絕熱全通道及絕熱反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列,成功測量正常人橈骨遠(yuǎn)端及脛骨遠(yuǎn)端骨皮質(zhì)孔隙水(分別為6.14±1.97、7.32±1.15)及結(jié)合水含量(分別為34.86±2.59、27.86±2.00),發(fā)現(xiàn)孔隙水馳豫時(shí)間較長于結(jié)合水。同時(shí),Li等[31]、Rajapakse等[32]分別提出通過測量骨皮質(zhì)信號抑制率及孔隙指數(shù)的方法,間接測量皮質(zhì)孔隙度,發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)孔隙度與年齡呈強(qiáng)正相關(guān)(r=0.87,95%CI:0.62~0.96;P<0.001),認(rèn)為皮質(zhì)孔隙度增大可能是脆性骨折風(fēng)險(xiǎn)隨年齡而增加的原因之一。盡管UTE-MRI在評估骨皮質(zhì)的基質(zhì)及孔隙方面具有一定優(yōu)勢,但是由于該方法受到設(shè)備硬件、掃描時(shí)長、圖像信噪比較低等制約,使得該方法在定量骨皮質(zhì)研究中長期處于“臨床前”階段。
目前,WHO建議采用雙能X線吸收法(dual-energy X-ray absorptiometry,DXA)測量中軸骨面積骨密度(aBMD,g/cm2),進(jìn)行骨質(zhì)疏松診斷。該方法已被廣泛應(yīng)用于臨床預(yù)測骨折風(fēng)險(xiǎn)[33-34]。然而,多項(xiàng)研究表明骨密度預(yù)測脆性骨折風(fēng)險(xiǎn)存在局限性。Sanders等[35]發(fā)現(xiàn)女性脆性骨折患者中,有50%~60%的患者骨密度檢查僅診斷為骨量減少(即T-Score評分為-1.0 SD至-2.4 SD),而不是骨質(zhì)疏松(即T-Score評分≤-2.5 SD)。這可能是由于DXA為二維骨密度測量工具,不能區(qū)分皮質(zhì)骨與松質(zhì)骨,并且其測量值易受到骨質(zhì)增生硬化及周圍結(jié)構(gòu)重疊等影響,易導(dǎo)致假陽性結(jié)果。骨小梁評分(trabecular bone score,TBS)是通過評估脊柱DXA二維灰階圖像的紋理變化,進(jìn)行三維結(jié)構(gòu)重建而計(jì)算的整體得分,進(jìn)而反映骨小梁結(jié)構(gòu)的生物力學(xué)和微結(jié)構(gòu)的信息。多項(xiàng)研究[36-38]證明TBS與椎體及股骨頸骨質(zhì)疏松相關(guān)脆性骨折相關(guān)。Briot等[36]在一項(xiàng)多中心前瞻性研究中發(fā)現(xiàn),TBS在預(yù)測腰椎脆性骨折性能方面明顯優(yōu)于DXA測量的面積骨密度(NRI=16.3%,P=0.007)。Masayuki等[37]則在一項(xiàng)單中心大樣本量前瞻性研究中發(fā)現(xiàn),當(dāng)TBS下降一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差,未經(jīng)調(diào)整的椎體骨折危險(xiǎn)比將增加1.98倍(95%CI:1.56~2.51),調(diào)整aBMD后仍有意義(1.64,95%CI:1.25~2.15),與單獨(dú)的aBMD相比,TBS和aBMD組合明顯提高了風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測的準(zhǔn)確性。但是,TBS主要依據(jù)圖像的灰度變化值,并不是真實(shí)測量骨微結(jié)構(gòu),其很難精確鑒別正常骨質(zhì)與骨質(zhì)疏松癥骨質(zhì)骨小梁結(jié)構(gòu)的幾何形態(tài)及成分等方面的改變。同時(shí)TBS受患者體型影響較大,對肥胖患者其值準(zhǔn)確性可能降低。
臨床常規(guī)胸部、腹部及脊柱的MSCT檢查,也是一種機(jī)會性骨質(zhì)疏松的篩查方法。定量計(jì)算機(jī)斷層掃描(quantitative computed tomography,QCT)是在MSCT檢查的基礎(chǔ)上將校準(zhǔn)體模一同進(jìn)行掃描,測量脊柱及髖關(guān)節(jié)的三維體積骨密度的方法。由于該方法在檢測過程中可以選擇特定的松質(zhì)骨區(qū)域進(jìn)行骨密度測量,減少了骨質(zhì)增生、硬化、周圍血管鈣化等對骨密度的影響,因此較DXA更加準(zhǔn)確、敏感地反映了骨質(zhì)疏松程度[39],同時(shí)QCT圖像結(jié)合有限元分析進(jìn)行骨強(qiáng)度生物力學(xué)建模,可以更精確地預(yù)測骨質(zhì)疏松相關(guān)脆性骨折風(fēng)險(xiǎn)[40-41]。此外,臨床應(yīng)用MSCT檢查方法可應(yīng)用于日常臨床骨肌系統(tǒng)疾病影像診斷中,無需借助特殊設(shè)備或頻繁校正掃描參數(shù),即可以直接獲得椎體影像,這使得國內(nèi)外學(xué)者開始探索應(yīng)用臨床常規(guī)MSCT掃描方法直接獲得椎體骨結(jié)構(gòu)指標(biāo),并且取得了一定的成果。Thomas等[42]利用MSCT掃描小樣本量人椎體標(biāo)本獲得骨小梁骨結(jié)構(gòu)參數(shù),結(jié)果與HR-pQCT測得參數(shù)具有中、強(qiáng)相關(guān)(r=0.60~0.90,P<0.05)。Issever等[43]利用MSCT掃描人尸體標(biāo)本,測量椎體骨結(jié)構(gòu)及骨密度指標(biāo),與Micro-CT測得指標(biāo)中等相關(guān)(BMD,r=0.86,P<0.01;BV/TV,r=0.64,P<0.01)。同時(shí),Ito等[44]從腰椎MSCT圖像中測得骨小梁結(jié)構(gòu)參數(shù),比DXA測得骨密度值更好地預(yù)測了骨質(zhì)疏松相關(guān)脆性骨折,具體表現(xiàn)為BV/TV(13.6)、Tb.Sp(7.4)、Tb.N(6.6)、Tb.Th(5.5)與脆性骨折的OR值均高于骨密度的OR值(4.8),P<0.05。Graeff等[45]通過MSCT獲得的脊柱結(jié)構(gòu)參數(shù)比骨密度值更好地監(jiān)測了骨質(zhì)疏松藥物的治療效果。但是由于MSCT圖像分辨率較低,易導(dǎo)致部分容積效應(yīng),側(cè)重于顯示整體骨骼宏觀結(jié)構(gòu)及周圍軟組織,無法提供精確的骨結(jié)構(gòu)相關(guān)量化指標(biāo)信息,導(dǎo)致用該方法測量的骨結(jié)構(gòu)指標(biāo)與金標(biāo)準(zhǔn)Micro-CT測量的骨結(jié)構(gòu)指標(biāo)一致性較低,因此限制了MSCT在評估椎體骨結(jié)構(gòu)中的應(yīng)用。
盡管應(yīng)用雙能X線吸收儀對中軸骨骨密度進(jìn)行測量是診斷骨質(zhì)疏松公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn),但是僅利用骨密度預(yù)測骨質(zhì)疏松相關(guān)脆性骨折風(fēng)險(xiǎn)敏感性較低。多項(xiàng)研究表明骨結(jié)構(gòu)是骨質(zhì)疏松脆性骨折的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,可能較骨密度更為敏感地反映了骨強(qiáng)度的改變。隨著高分辨成像儀器及成像方法的問世及發(fā)展,已成功利用多種定量影像學(xué)方法評估骨結(jié)構(gòu)。這有助于更全面地了解諸多因素在骨質(zhì)疏松發(fā)展過程中的綜合作用,為骨強(qiáng)度評價(jià)提供新的參考依據(jù),在臨床研究及應(yīng)用方面具有廣闊的前景。但是由于目前的影像學(xué)設(shè)備和方法存在一定局限性,導(dǎo)致骨結(jié)構(gòu)定量分析影像學(xué)方法多數(shù)處于實(shí)驗(yàn)研究階段。骨結(jié)構(gòu)影像學(xué)分析方法仍需平衡諸多因素,從技術(shù)角度上講,不僅要保證測量數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性,同時(shí)要兼顧圖像分辨率、信噪比、輻射暴露及采集時(shí)間等因素的合理配置。從臨床角度來講,首先,由于現(xiàn)有方法側(cè)重周圍骨骨結(jié)構(gòu)測量,因此周圍骨與中軸骨的骨結(jié)構(gòu)差異及生物學(xué)力學(xué)性能差異有待進(jìn)一步闡明與研究。其次,現(xiàn)有骨結(jié)構(gòu)研究主要為小樣本量的骨折與非骨折組間橫向?qū)Ρ妊芯?,如果能利用大樣本量患者進(jìn)行骨質(zhì)疏松相關(guān)的縱向前瞻性研究,可能會更好地闡明骨結(jié)構(gòu)變化在骨質(zhì)疏松發(fā)生、發(fā)展及療效監(jiān)測中的作用。最后,未來需要大量研究總結(jié)出將骨結(jié)構(gòu)與骨密度指標(biāo)有效結(jié)合的方法,為骨質(zhì)疏松相關(guān)脆性骨折預(yù)測及骨質(zhì)疏松藥物療效監(jiān)測等方面提供有效支撐。
在臨床應(yīng)用方面,現(xiàn)有的骨結(jié)構(gòu)影像學(xué)定量分析方法中,MSCT的臨床普及率較高,是一種機(jī)會性的骨結(jié)構(gòu)測量方法,可以實(shí)現(xiàn)中軸骨的影像采集,已逐步成為骨結(jié)構(gòu)研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域。同時(shí),隨著近年來人工智能的飛速發(fā)展,使得計(jì)算機(jī)影像學(xué)圖像自動(dòng)分割、檢測、描述及測量骨肌系統(tǒng)復(fù)雜病變的能力得到了極速提升。人工智能輔助診斷對骨質(zhì)疏松癥的應(yīng)用包括:基于紋理分析技術(shù)定量測量高分辨CT及MRI圖像中脊柱及股骨的骨結(jié)構(gòu)[46],全自動(dòng)評估骨密度及骨質(zhì)疏松相關(guān)脆性骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測[47-48],自動(dòng)檢測和定位胸腰椎椎體壓縮性骨折并確定骨折的分類等方面,均具有較好的評估效果[49]。此外,利用深度學(xué)習(xí)方法實(shí)現(xiàn)影像圖像細(xì)節(jié)增強(qiáng),突出圖像的整體或局部特征,獲得更豐富的圖像信息,進(jìn)行疾病診斷方面也有相應(yīng)的進(jìn)展[50]。該方法可以提升圖像分辨率,獲得更高分辨率圖像的視覺效果,進(jìn)而提高疾病的檢出率[51]。這種技術(shù)的發(fā)展為評估骨質(zhì)疏松骨質(zhì)的改變提供了新思路,如將深度學(xué)習(xí)技術(shù)應(yīng)用于MSCT圖像分辨率的提升,可以獲得更豐富的骨結(jié)構(gòu)信息,進(jìn)而可以增加在體骨結(jié)構(gòu)測量精度,實(shí)現(xiàn)中軸骨骨結(jié)構(gòu)的在體評估,在未來具有較高的研究前景和臨床應(yīng)用價(jià)值。