基于數(shù)據(jù)挖掘的中藥治療卒中后睡眠障礙的用藥規(guī)律研究

劉 嫻，金佳欣，何麗麗，馬鵬珍，馬蘇蘇，杜雨軒，謝穎楨

（北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100700）

腦卒中具有高發(fā)病率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率等特點(diǎn)［1，2］，嚴(yán)重威脅廣大腦卒中患者的生命健康。睡眠障礙是腦卒中患者常見的并發(fā)癥之一，據(jù)報(bào)道稱卒中后睡眠障礙（post-stroke sleep disorders，PSSD）的發(fā)生率約為76%～82%［3］。其主要表現(xiàn)有入睡困難、總睡眠時(shí)間減少、過度睡眠、睡眠呼吸障礙、夜間入睡后常伴有精神癥狀等［4，5］，對(duì)患者神經(jīng)功能恢復(fù)及預(yù)后產(chǎn)生嚴(yán)重的不良影響［6-8］。中醫(yī)藥對(duì)于卒中后睡眠障礙的治療具有療效好、副作用少、多靶點(diǎn)等優(yōu)勢(shì)［9］，可明顯改善患者的臨床癥狀，提高患者的生活質(zhì)量。本文搜集、整理了近20 年來中藥治療卒中后睡眠障礙的相關(guān)文獻(xiàn)，挖掘其組方用藥配伍規(guī)律，以期為卒中后睡眠障礙的中醫(yī)藥治療提供思路。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源

本研究以Cochrane Library、PubMed、EMbase、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫及維普網(wǎng)等為檢索源，以“stroke”、“apoplexy”、“cerebrovascular disease”、“insomnia”、“Sleep disorders”“traditional Chinese medicine”為 英 文 檢 索 詞，以“中 風(fēng)”、“卒 中”、“腦 血 管病”、“失眠”、“睡眠障礙”、“中 醫(yī)藥”為中文檢索詞。檢索年限為2000 年1 月～2021 年1 月。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究對(duì)象為臨床患者，且具有國際或國內(nèi)公認(rèn)的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）以中醫(yī)藥復(fù)方內(nèi)服為主要干預(yù)措施；（3）研究方式為臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），樣本量≥30 例且療效確切；（4）被選處方中藥味及藥量記載完整。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究對(duì)象無明確診斷標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；（2）以中藥外用、藥氧、注射液等為主要干預(yù)措施的文獻(xiàn)；（3）無明確方劑組成及劑量的文獻(xiàn)；（4）回顧性研究、病例報(bào)道、文獻(xiàn)綜述、動(dòng)物或細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究、醫(yī)案總結(jié)等非臨床研究文獻(xiàn)；（5）未注明隨機(jī)分組；（6）一稿多投或方劑組成藥味完全相同者僅納入其中1 篇。

1.4 數(shù)據(jù)預(yù)處理

1.4.1 數(shù)據(jù)的規(guī)范化 中藥名稱統(tǒng)一參照依據(jù)《中華人民共和國藥典》［10］及全國高等中醫(yī)藥院?！笆濉币?guī)劃教材《中藥學(xué)》［11］對(duì)中藥名稱和功效分類進(jìn)行規(guī)范化處理，例如“桂圓肉”統(tǒng)一為“龍眼肉”，“首烏藤”規(guī)范為“夜交藤”，“丹皮”規(guī)范為“牡丹皮”等；若炮制方式不同而作用相似的中藥，以原名稱進(jìn)行記錄，如炮附子、制附片統(tǒng)一為附子；法半夏、清半夏和姜半夏統(tǒng)一為半夏。

1.4.2 數(shù)據(jù)庫的建立 根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)，由雙人獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，將符合要求的方劑錄入Microsoft Excel 2019 工作表，以此建立方藥數(shù)據(jù)庫。中藥字段采用二值量化處理，此藥物出現(xiàn)記為“1”，沒有出現(xiàn)記為“0”。為保證數(shù)據(jù)的真實(shí)性及可靠性，本研究數(shù)據(jù)由雙人分別錄入，交由第3 方進(jìn)行審核校對(duì)，保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

運(yùn)用Excel 表格對(duì)數(shù)據(jù)里的藥物使用頻次、功效類別、性味歸經(jīng)等進(jìn)行描述統(tǒng)計(jì)分析。運(yùn)用IBM SPSS Modeler 18.0 軟件繪制中藥關(guān)聯(lián)分析網(wǎng)狀圖，并使用Apriori 算法，以支持度≥13%，置信度≥80%為標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行中藥關(guān)聯(lián)分析，挖掘出同時(shí)契合最小支持度閾值和最小信任度閾值的樣本組。運(yùn)用IBM SPSS 22.0 軟件對(duì)使用頻次排名前30 位中藥進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，根據(jù)其所表現(xiàn)的數(shù)量特征，按相似程度的大小加以歸類。

2 結(jié)果

共檢索出文獻(xiàn)347 篇，將題錄導(dǎo)入Note Express 2.0 軟件，篩選出重復(fù)文獻(xiàn)86 篇，通過閱讀摘要和題目剔除醫(yī)案總結(jié)、動(dòng)物試驗(yàn)、中醫(yī)非內(nèi)服藥物治療等研究145 篇。全文下載剩余符合條件116篇文獻(xiàn)，進(jìn)行全文閱讀，剔除診斷標(biāo)準(zhǔn)不明、非隨機(jī)分組方式、藥味組成不全、多篇文獻(xiàn)運(yùn)用同一方劑等文獻(xiàn)共49 篇，經(jīng)過反復(fù)審核，最終符合要求67 篇。

2.1 藥物頻次分析

在納入的67 篇文獻(xiàn)中，共涉及69 首方劑，涵蓋131 味中藥，藥物總頻數(shù)766 次。按照出現(xiàn)頻率從高到低排序，其中排名前30 位的中藥見表1。

表1 排名前30 位的中藥頻數(shù)統(tǒng)計(jì)Tab 1 Frequency statistics of the top 30 traditional Chinese medicines

2.2 中藥功效頻次統(tǒng)計(jì)

全國高等中醫(yī)院?！笆濉币?guī)劃教材《中藥學(xué)》將中藥功效分類共21 類，按照各類藥物使用頻數(shù)（某類藥物在方劑中出現(xiàn)的次數(shù)總和）和頻率（某類中藥頻數(shù)與中藥總頻數(shù)之比）高低排序。研究結(jié)果顯示，總頻次為766 次，其中使用頻次最多的5 類中藥依次是補(bǔ)虛藥、安神藥、活血化瘀藥、清熱藥、平肝息風(fēng)，累計(jì)使用頻率達(dá)72.72%，見表2。

表2 中醫(yī)藥治療卒中后睡眠障礙藥物類別統(tǒng)計(jì)Tab 2 Statistics on drug categories of traditional Chinese medicine for treating post-stroke sleep disorders

2.3 中藥藥性統(tǒng)計(jì)

中藥按藥性可分為寒、熱、溫、涼、平5 類，每一味中藥對(duì)應(yīng)一種藥性。統(tǒng)計(jì)131 味藥的藥性總頻次為766 次。藥物以寒、平、溫性藥為主，其中寒性藥物頻次252，占比為32.90%，平性藥251 次，占比為32.77%，溫性藥物頻次249，占32.51%，涼性藥8次，占比1.04%，最少的是熱性藥6 次，占比為0.78%。見圖1。

圖1 中藥四氣頻次圖Fig 1 Frequency diagram of the four qi of traditional Chinese medicine

2.4 中藥藥味統(tǒng)計(jì)

中藥按藥味可分為辛、甘、苦、咸、酸、澀、淡7種，每一種中藥可對(duì)應(yīng)多種藥味。統(tǒng)計(jì)131 味中藥藥味總頻次1 199 次。其中以甘味藥為主，頻次445，占比39.77%，其次是苦味藥，頻次280，占比25.02%，辛味藥234 次，占比20.91%，酸味藥112次，占比10.01%，淡味藥48 次，占比4.29%，咸味藥47 次，占比4.20%，澀味藥最少，頻次33，占比2.95%。見圖2。

圖2 中藥五味頻次圖Fig 2 Frequency map of five flavors of traditional Chinese medicine

2.5 中藥臟腑歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

藥物歸經(jīng)以藏象、經(jīng)絡(luò)理論為基礎(chǔ)進(jìn)行劃分，每味中藥可歸屬多條經(jīng)脈。統(tǒng)計(jì)131 味中藥歸經(jīng)總頻次為2 901 次。歸經(jīng)頻率位于前3 位的依次為：肝經(jīng)460 次（22.00%），心經(jīng)398 次（19.03%），脾經(jīng)287次（13.73%），肺經(jīng)262 次（12.53%），其余中藥歸經(jīng)頻率皆小于10%，見圖3。

圖3 中藥歸經(jīng)頻次圖Fig 3 Frequency map of meridian entry traditional Chinese medicine

2.6 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

運(yùn)用IBM SPSS Modeler 18.0 軟件將所納入中藥進(jìn)行分析，得到中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)狀圖，見圖4。運(yùn)用Apriori 算法，設(shè)置“最低條件支持度”13%，“最小規(guī)則置信度”80%，最大前項(xiàng)數(shù)3，分別進(jìn)行二項(xiàng)、三項(xiàng)、四項(xiàng)關(guān)聯(lián)分析，共得藥對(duì)及藥組關(guān)聯(lián)規(guī)則33 條，見表3～5。

表3 中藥二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果Tab 3 Analysis results of binomial association rules of traditional Chinese medicine

表4 中藥三項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果Tab 4 Analysis results of three association rules of traditional Chinese medicine

表5 中藥四項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果Tab 5 Analysis results of four association rules of traditional Chinese medicine

圖4 中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)狀圖Fig 4 Network diagram of association rules of traditional Chinese medicine

2.7 聚類分析

運(yùn)用SPSS Statistics 22.0 對(duì)頻數(shù)排名前30 位的中藥進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析。聚類情況見圖5，聚類結(jié)果見表6。

表6 排名前30 位的藥物組合的聚類分析Tab 6 Cluster analysis of the top 30 drug combinations

圖5 中醫(yī)藥治療卒中后睡眠障礙高頻藥物聚類分析樹狀圖Fig 5 Cluster analysis tree diagram of traditional Chinese medicine for treating sleep disorders after stroke

3 討論

睡眠障礙屬中醫(yī)學(xué)“不寐”、“嗜眠”等范疇，其病機(jī)多屬營衛(wèi)臟氣失衡、氣血逆亂、神失所司［12］。《靈樞·大惑論》：“衛(wèi)氣……不得入于陰則陰氣虛，故目不瞑矣”?！鹅`樞寒熱病》：“陽氣盛則瞋目，陰氣盛則瞑目”［13］。說明了營衛(wèi)正常運(yùn)行、陰陽調(diào)和是睡眠形成的基礎(chǔ)，若營衛(wèi)運(yùn)行失常，陽不入陰則引發(fā)睡眠障礙。有學(xué)者認(rèn)為，年老體衰、勞逸失調(diào)、情志不合或外感邪氣致臟腑功能受損，營衛(wèi)失和，是腦卒中和卒中后睡眠障礙的共同病因病機(jī)［14］。故相應(yīng)的治療原則為補(bǔ)虛瀉實(shí)、調(diào)和營衛(wèi)、平衡陰陽?，F(xiàn)代研究表明［15-19］，卒中后睡眠障礙的發(fā)生與5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）、褪黑素等神經(jīng)遞質(zhì)分泌失調(diào)及傳遞受阻有關(guān)。此外，卒中后患者出現(xiàn)焦慮、抑郁等社會(huì)心理因素也是影響睡眠的重要原因［20］。

3.1 中藥治療睡眠障礙的藥物頻次、功效、性味及歸經(jīng)分析

中藥治療卒中睡眠障礙的高頻藥物主要有酸棗仁、當(dāng)歸、川芎、甘草、茯苓、白芍、柴胡、夜交藤、生龍骨、合歡皮等。酸棗仁、夜交藤可養(yǎng)心安神，當(dāng)歸、川芎補(bǔ)血活血，甘草、茯苓健脾益氣，柴胡疏肝解郁，白芍?jǐn)筷幦岣?，生龍骨重?zhèn)安神，合歡皮解郁安神。其中，酸棗仁、當(dāng)歸兩味藥頻次最高，且從功效來看，以補(bǔ)虛、安神為主，可見心血虧虛是睡眠障礙的主要內(nèi)在因素，治療上應(yīng)重視養(yǎng)血安神等治法。從藥性來看，多以寒、平、溫并用，三類藥比重大致相當(dāng)［21］?！鹅`樞·大惑論》有云：“衛(wèi)氣不得入于陰，常留于陽則陽氣滿，陽氣滿則陽蹺盛，不得入于陰則陰氣虛，故不得眠也?！敝委熥渲泻笏哒系K以寒溫平并用，根據(jù)陰陽偏勝偏衰選擇相應(yīng)藥物。從藥味來看，多用甘味藥、苦味藥，因甘能補(bǔ)能和能緩，苦能泄能燥能堅(jiān)，二者并用，可奏補(bǔ)虛泄實(shí)之功效。從中藥的歸經(jīng)結(jié)果來看，治療睡眠障礙的藥物多歸肝、心、脾經(jīng)。肝主疏泄，心主藏神，脾主運(yùn)化，若情志不舒，日久可致肝失疏泄，氣機(jī)郁滯；或年老體衰，脾氣虛弱，失于健運(yùn)而生痰濁，久則郁而化熱，上擾心神，發(fā)為不寐［22］。故睡眠障礙可從養(yǎng)心、疏肝、健脾以安神來論治。

3.2 中藥治療睡眠障礙的高頻藥對(duì)分析

關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果顯示，二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則以“酸棗仁-夜交藤”“酸棗仁-遠(yuǎn)志”“酸棗仁-合歡皮”中藥組合支持度最高，三項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則以“當(dāng)歸-柴胡-白芍”中藥組合支持度最高，四項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則以“當(dāng)歸-柴胡-白芍-川芎”為主要組合。酸棗仁、夜交藤、合歡皮、遠(yuǎn)志均入心經(jīng)，具有寧心安神之功效，可用于陰血虧虛所致失眠；當(dāng)歸入心、肝經(jīng)，可養(yǎng)血活血，柴胡、白芍入肝經(jīng)，可疏肝柔肝，諸藥相伍，共奏養(yǎng)心疏肝以安神之效，可用于肝郁氣滯所致失眠。

此外，其他關(guān)聯(lián)規(guī)則中健脾養(yǎng)心安神組合“酸棗仁-茯苓-甘草”、重鎮(zhèn)安神組合“生龍骨-生牡蠣”、養(yǎng)血活血組合“當(dāng)歸-紅花-川芎”等亦比較常用。綜上，藥對(duì)分析可見酸棗仁湯、歸脾湯、逍遙散等結(jié)構(gòu)。可見，酸棗仁是治療睡眠障礙中的核心藥物?，F(xiàn)代研究［23-25］表明，酸棗仁皂苷類成分在鎮(zhèn)靜安神、抗焦慮、抗抑郁等方面表現(xiàn)出顯著的活性。夜交藤提取物有神經(jīng)抑制作用，并可改善線粒體超微結(jié)構(gòu)，可使睡眠潛伏期明顯縮短，從而改善睡眠［26，27］。合歡皮、遠(yuǎn)志等提取物具有鎮(zhèn)靜催眠、抗焦慮抑郁等作用［28，29］。

3.3 中藥治療睡眠障礙的聚類分析

經(jīng)聚類分析可將用藥頻次前30 的中藥聚類為7組。C1：紅花、桃仁、赤芍、川芎、地龍、牛膝、當(dāng)歸養(yǎng)血活血化瘀，白芍、柴胡疏肝柔肝，甘草健脾益氣，諸藥合用，共奏疏肝柔肝、養(yǎng)血活血之效，寓血府逐瘀湯之意加減，可用于氣滯血瘀之睡眠障礙；C2：茯神、黃芪、合歡皮、夜交藤、酸棗仁、遠(yuǎn)志，五藥均有養(yǎng)心安神之功效，寓歸脾湯之意加減，適用于心脾兩虛者；C3：生龍骨、生牡蠣為平肝潛陽、重鎮(zhèn)安神之藥物，大棗養(yǎng)血安神，黃芩清熱，寓柴胡龍牡湯之意加減，有安神泄熱之效，適用于肝陽上擾者；C4：半夏、石菖蒲、郁金，三藥合用具有行氣化痰之功，適用于氣滯痰阻者；C5：茯苓健脾安神，黃連清心熱，二藥合用可補(bǔ)虛瀉實(shí)，具有清熱健脾安神之效，適用于脾虛兼有心火者；C6：山茱萸、熟地黃，二藥可滋陰養(yǎng)血，補(bǔ)益肝腎，適用于肝腎陰虛者；C7：丹參、生地黃清心涼血、除煩安神，五味子補(bǔ)益心腎、寧心安神，諸藥合用可清心涼血，養(yǎng)陰安神，適用于心陰虧虛，虛火擾心所致失眠。

綜上所述，本研究通過數(shù)據(jù)挖掘方法探析中藥治療卒中后睡眠障礙的規(guī)律，較為符合歷代醫(yī)家對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。中醫(yī)藥治療本病以寧心安神為治療大法，同時(shí)根據(jù)證型不同兼以相應(yīng)的治法，這為臨床治療提供了一定的參考。

作者貢獻(xiàn)度說明：

劉嫻：確定檢索詞，文獻(xiàn)檢索、篩選、數(shù)據(jù)收集處理及論文寫作；金佳欣：檢索、篩選、數(shù)據(jù)的收集、采集和分析；何麗麗、馬鵬珍：數(shù)據(jù)的采集和分析，文章內(nèi)容的完善與修改；馬蘇蘇、杜雨軒：檢索、篩選、數(shù)據(jù)收集及核對(duì)信息；謝穎楨：選題、設(shè)計(jì)與審閱。