益氣活血清利法聯(lián)合西藥治療特發(fā)性膜性腎病的meta 分析

張正媚，申子龍，王梅杰，李 靖

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100700；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院腎病科，北京 100010）

特發(fā)性膜性腎病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）是一種原發(fā)性腎小球疾病［1］，是成人腎病綜合征常見的病理類型之一［2］，其病因未明。在我國，IMN 的發(fā)病率由2003～2006 年的10.4%上升到2011～2014 年的24.1%，呈逐年上升趨勢，好發(fā)于中、老年人［3］。約有50%的IMN 患者具有腎病綜合征的典型表現(xiàn)，約30%成年患者在10 年后進(jìn)展為終末期腎臟?。?］。根據(jù)2012 年改善全球腎臟病預(yù)后組織發(fā)布的《腎小球腎炎的臨床實(shí)踐指南》，建議對(duì)IMN 患者使用降壓、抗凝等基礎(chǔ)治療，符合免疫抑制治療適應(yīng)證者使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺或鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑［4］。臨床研究表明，免疫抑制治療確有療效，但存在停藥后復(fù)發(fā)率高、住院風(fēng)險(xiǎn)增加等問題，并且給患者帶來一定經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［5］。中醫(yī)藥治療IMN 在減輕患者尿蛋白、降低復(fù)發(fā)率等方面具有一定優(yōu)勢，臨床中運(yùn)用益氣活血清利法聯(lián)合西藥治療IMN 的研究較多，但療效不一，本研究采用Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法對(duì)益氣活血清利法聯(lián)合西藥治療IMN 的有效性及安全性進(jìn)行客觀評(píng)估，以期為臨床應(yīng)用提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索數(shù)據(jù)庫：維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、The Cochrane Library、Pub Med、Medline。檢索年限：建庫至2021年10 月。中文數(shù)據(jù)庫檢索詞：特發(fā)性膜性腎病、膜性腎病、氣虛、血瘀、濕、熱、益氣、補(bǔ)氣、活血、化瘀、利濕、化濕、清熱等，其中“特發(fā)性膜性腎病”、“膜性腎病”以主題詞檢索的方式進(jìn)行檢索，“氣虛”、“血瘀”、“濕”、“熱”、“益 氣”、“補(bǔ) 氣”、“活 血”、“化 瘀”、“利濕”、“化濕”、“清熱”以全文檢索的方式進(jìn)行檢索。英文數(shù)據(jù)庫檢索詞包括：IMN、Idiopathic Membranous Nephropathy、Membranous Nephropathy、MN、clinical trials、Traditional Chinese Medicine、randomized controlled trials。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

文獻(xiàn)類型：益氣活血清利法聯(lián)合西藥治療IMN的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，不論是否使用盲法及隱蔽分組。研究對(duì)象：經(jīng)腎活檢病理或血清抗磷脂酶A2 受體抗體檢測確定為MN 的年滿18 歲患者；試驗(yàn)組、對(duì)照組研究對(duì)象的基線水平具有可比性。干預(yù)措施：對(duì)照組為西藥治療，治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上使用中醫(yī)益氣活血利濕清熱法治療，或治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上使用益氣活血利濕清熱類中藥口服治療，藥物的劑型、劑量、療程不限。療效指標(biāo)：主要療效指標(biāo)為24 小時(shí)尿蛋白定量（24-hour urine total protein quantity，24 h UTP）、血 清 白 蛋 白（Albumin，ALB），次要療效指標(biāo)為總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、血肌酐（serum creatinine，Scr）、尿 素 氮（blood urea nitrogen，BUN）。安全性指標(biāo)為不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

非中、英文文獻(xiàn)；觀察性研究、綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、非RCT 研究；會(huì)議論文；研究對(duì)象為自身免疫性疾病、腫瘤、病毒性肝炎、藥物及重金屬等繼發(fā)性因素所致的MN；治療組干預(yù)措施非益氣活血清利法或主要組成不明的研究；重復(fù)發(fā)表的數(shù)據(jù)，取資料更完整的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2 名研究員進(jìn)行獨(dú)立評(píng)價(jià)、提取臨床資料。通過瀏覽題目，閱讀摘要，進(jìn)行初步判斷，對(duì)符合納入條件的文獻(xiàn)全文閱讀，篩選出符合納入標(biāo)準(zhǔn)者。當(dāng)意見分歧時(shí)，須第3 人共同參與討論并解決。資料提取內(nèi)容包括：（1）文獻(xiàn)題目、作者、出處、發(fā)表年份；（2）隨機(jī)分組的方式、樣本量、干預(yù)措施、療程、中醫(yī)治法方藥、結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng)。

1.5 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

依據(jù)Cochrane 評(píng)價(jià)手冊對(duì)納入的研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隱蔽分組、研究中的盲法實(shí)施、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性結(jié)局報(bào)告、其他偏倚來源。由2 名研究員獨(dú)立對(duì)文獻(xiàn)做出評(píng)價(jià)，其中“Low Risk”表示低風(fēng)險(xiǎn)偏倚，“High Risk”表示高風(fēng)險(xiǎn)偏倚，“Unclear Risk”表示文獻(xiàn)對(duì)偏倚評(píng)估未提供足夠信息［6］。若產(chǎn)生分歧，由第3 名研究員參與討論和評(píng)價(jià)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)分析采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager 5.3 軟件。計(jì)量資料采用權(quán)重的均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）為療效分析統(tǒng)計(jì)量，以95%可信區(qū)間（confidence intervals，CI）表示。采用I2判斷納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性，I2≤50%提示各研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；I2＞50%提示臨床研究間存在異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析［7］。根據(jù)納入文獻(xiàn)中研究對(duì)象的辨證分型，對(duì)主要療效指標(biāo)（24 h UTP、ALB）進(jìn)行亞組分析。采用RevMan 5.3 軟件中的漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)估，若漏斗圖左右大致對(duì)稱，則提示發(fā)表偏倚不明顯，結(jié)論較可靠，反之則提示存在明顯的發(fā)表偏倚。通過逐一剔除研究觀察meta 分析結(jié)果是否變化，對(duì)各結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

檢索中英文數(shù)據(jù)庫，共獲得文獻(xiàn)183 篇，其中中文文獻(xiàn)182 篇，英文文獻(xiàn)1 篇。去除重復(fù)文獻(xiàn)3 篇；經(jīng)閱讀標(biāo)題及摘要，排除與主題不相符文獻(xiàn)125 篇；泛讀全文，排除與主題不符、藥物組成不明、不符合納入標(biāo)準(zhǔn)及數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)38 篇；逐一精讀全文，排除研究對(duì)象年齡小于18 周歲的文獻(xiàn)3 篇。最終納入符合條件的中文文獻(xiàn)14 篇，英文文獻(xiàn)0 篇。見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Flow chart of literature inclusion

2.2 納入文獻(xiàn)特征

14 篇文獻(xiàn)的發(fā)表時(shí)間為2010～2021 年，共836例IMN 患者，其中試驗(yàn)組436 例，對(duì)照組400 例，每篇文獻(xiàn)均提及兩組患者在基線資料方面（性別、年齡、病程、治療前病情等）均衡，具有可比性。其中4篇文獻(xiàn)的研究對(duì)象辨證屬氣虛血瘀濕熱證［8-11］，其余10 篇文獻(xiàn)的研究對(duì)象辨證包括：脾腎兩虛證［12］；脾腎虧虛，濕熱內(nèi)蘊(yùn)證［13］；氣虛濕阻證［14］；濕熱血瘀證［15］；氣 虛 濕 瘀 證［16］；脾 虛 濕 熱 證［17］；脾 腎 陽 虛證［17］；辨證不明者［18-21］。14 篇文獻(xiàn)的試驗(yàn)組均在對(duì)照組基礎(chǔ)上使用益氣活血清利類中藥口服；13 篇文獻(xiàn)的對(duì)照組使用了西醫(yī)基礎(chǔ)治療（低鹽低脂優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食、降壓、抗凝、利尿、調(diào)脂等）；11 篇文獻(xiàn)的對(duì)照組使用了激素和（或）免疫抑制劑。見表1。納入文獻(xiàn)的試驗(yàn)組方劑組成見表2。

表1 納入文獻(xiàn)基本內(nèi)容Tab 1 Basic information of the included literature

表2 納入文獻(xiàn)的中藥方劑組成Tab 2 Composition of Chinese herbal decoction

2.3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

14 篇文獻(xiàn)中有7 篇運(yùn)用了恰當(dāng)?shù)碾S機(jī)方法，屬低風(fēng)險(xiǎn)偏倚；其余7 篇未敘述具體隨機(jī)方法。1 篇文獻(xiàn)實(shí)施盲法，屬低風(fēng)險(xiǎn)偏倚，其余13 篇未描述是否盲法的實(shí)施。14 篇文獻(xiàn)均未敘述隱蔽分組的實(shí)施。5 篇文獻(xiàn)結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)報(bào)告不完整，屬高風(fēng)險(xiǎn)偏倚；其余9 篇結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整，為低風(fēng)險(xiǎn)偏倚；2 篇文獻(xiàn)存在選擇性結(jié)局報(bào)告情況，屬高風(fēng)險(xiǎn)偏倚，其余12 篇文獻(xiàn)屬低風(fēng)險(xiǎn)偏倚。5 篇文獻(xiàn)的研究對(duì)象近1 個(gè)月內(nèi)未使用激素及免疫抑制劑治療，為低風(fēng)險(xiǎn)偏倚。見表3 及圖2。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估圖Fig 2 Assessment of bias risk

表3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab 3 Quality evaluation of included studies

2.4 療效評(píng)價(jià)

2.4.1 24 h UTP 14 項(xiàng)研究對(duì)比了試驗(yàn)組與對(duì)照組降低24 h UTP 的作用［8-21］?？傮w合并后的異質(zhì)性為I2＝92%。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，試驗(yàn)組降低24 h UTP的療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［WMD＝?0.97，95%CI（?1.30，?0.65），Z＝5.86，P＜0.001］。根據(jù)文獻(xiàn)中研究對(duì)象的辨證分型，將納入文獻(xiàn)分為氣虛血瘀濕熱證及非氣虛血瘀濕熱證兩個(gè)亞組，結(jié)果顯示：試驗(yàn)組降低氣虛血瘀濕熱證患者24 h UTP 的作用優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［WMD＝?0.95，95%CI（?1.37，?0.54），Z＝4.50，P＜0.001］；試驗(yàn)組降低非氣虛血瘀濕熱證患者24 h UTP 的作用優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［WMD＝?0.97，95%CI（?1.35，?0.60），Z＝5.06，P＜0.001］。見圖3。

圖3 試驗(yàn)組與對(duì)照組24 h 尿蛋白定量對(duì)比森林圖Fig 3 Forest map of 24-hour urine protein

2.4.2 ALB 14 項(xiàng)研究對(duì)比了試驗(yàn)組及對(duì)照組升高ALB 的作用［8-21］?？傮w合并后異質(zhì)性I2＝90%，提示數(shù)據(jù)間存在異質(zhì)性較大。分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組升高ALB 的作用明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［WMD＝3.83，95%CI（2.10，5.57），Z＝4.33，P＜0.001］。根據(jù)文獻(xiàn)中研究對(duì)象的辨證分型，將文獻(xiàn)分為氣虛血瘀濕熱證及非氣虛血瘀濕熱證兩個(gè)亞組，結(jié)果顯示：試驗(yàn)組升高氣虛血瘀濕熱證IMN 患者ALB 的作用優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［WMD＝3.16，95%CI（1.80，4.51），Z＝4.57，P＜0.001］；試驗(yàn)組升高非氣虛血瘀濕熱證IMN 患者ALB 的作用優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［WMD＝4.10，95%CI（1.83，6.38），Z＝3.53，P＝0.000 4］。見圖4。

圖4 試驗(yàn)組與對(duì)照組血清白蛋白對(duì)比森林圖Fig 4 Forest map of serum albumin

2.4.3 TC 12 項(xiàng)研究對(duì)比了試驗(yàn)組和對(duì)照組對(duì)TC 水 平 的 影 響［8-13，15，16，18-21］?？?體 合 并 后 異 質(zhì) 性I2＝74%，提示數(shù)據(jù)間異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，試驗(yàn)組降低TC 水平的作用明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［WMD＝?0.82，95%CI（?1.08，?0.56），Z＝6.18，P＜0.001］。見圖5。

圖5 試驗(yàn)組與對(duì)照組血清總膽固醇對(duì)比森林圖Fig 5 Forest map of serum total cholesterol

2.4.4 TG 11 項(xiàng)研究對(duì)比了試驗(yàn)組和對(duì)照組對(duì)TG 水 平 的 影 響［8-13，15，16，18，20，21］?？?體 合 并 后 異 質(zhì) 性I2＝95%，提示數(shù)據(jù)間存在明顯異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，試驗(yàn)組降低TG水平的作用明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［WMD＝?1.22，95%CI（?2.00，?0.44），Z＝6.06，P＝0.002］。見圖6。

圖6 試驗(yàn)組與對(duì)照組血清甘油三酯對(duì)比森林圖Fig 6 Forest map of serum triglyceride

2.4.5 Scr 10 項(xiàng)研究對(duì)比了試驗(yàn)組和對(duì)照組對(duì)Scr 水 平 的 影 響［8，9，11，12，15-18，20，21］?？?體 合 并 后 異 質(zhì) 性I2＝98%，提示數(shù)據(jù)間存在明顯異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示試驗(yàn)組對(duì)Scr 的作用與對(duì)照組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［WMD＝?5.52，95%CI（?18.06，7.03），Z＝0.86，P＝0.39］。見圖7。

圖7 試驗(yàn)組與對(duì)照組血肌酐對(duì)比森林圖Fig 7 Forest map of serum creatinine

2.4.6 BUN 7 項(xiàng)研究對(duì)比了試驗(yàn)組和對(duì)照組對(duì)BUN 水平的影響［9，12，15-18，20］。總體合并后異質(zhì)性I2＝97%，提示數(shù)據(jù)間存在明顯異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示試驗(yàn)組降低BUN 的作用與對(duì)照組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［WMD＝?0.90，95%CI（?2.22，0.41），Z＝1.35，P＝0.18］。見圖8。

圖8 試驗(yàn)組與對(duì)照組尿素氮對(duì)比森林圖Fig 8 Forest map of serum urea nitrogen

2.5 安全性評(píng)價(jià)

6 項(xiàng)研究的試驗(yàn)過程中有不良反應(yīng)發(fā)生［8，10-13，15］。在治療過程中，試驗(yàn)組出現(xiàn)不良反應(yīng)25例，包括感染、消化道反應(yīng)、痤瘡、白細(xì)胞減少、失眠、肝功能異常及柯氏體態(tài)。對(duì)照組出現(xiàn)不良反應(yīng)59 例，包括感染、消化道反應(yīng)、痤瘡、白細(xì)胞減少、失眠、肝功能異常、柯氏體態(tài)、血糖升高、急性腎功能衰竭。異質(zhì)性結(jié)果I2＝0，說明數(shù)據(jù)間異質(zhì)性小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示試驗(yàn)組的不良反應(yīng)明顯低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR＝0.29，95%CI（0.16，0.50），Z＝4.35，P＜0.001］。見圖9。

圖9 試驗(yàn)組與對(duì)照組不良反應(yīng)對(duì)比森林圖Fig 9 Forest map of adverse reaction

2.6 統(tǒng)計(jì)分析

2.6.1 異質(zhì)性分析 益氣活血清利法聯(lián)合西藥治療IMN 患者在降低24 h UTP、TC、TG、Scr、BUN，升高ALB 的meta 分析中異質(zhì)性均大于50%，提示異質(zhì)性較大，因各研究具有臨床同質(zhì)性（性別、年齡、病程等方面基線大致可比），故初步考慮異質(zhì)性可能源于各試驗(yàn)組的中藥組成差異較大，另外各研究的研究對(duì)象辨證分型不一，各研究的納排標(biāo)準(zhǔn)未對(duì)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行明確界定，造成文獻(xiàn)異質(zhì)性較大，故將以上指標(biāo)采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

2.6.2 發(fā)表偏倚與敏感性分析 對(duì)益氣活血清利法聯(lián)合西藥治療IMN 的24 h UTP 做出漏斗圖，進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。結(jié)果顯示漏斗圖大致對(duì)稱，存在發(fā)表偏倚的可能性較小。見圖10。逐一剔除文獻(xiàn)觀察分析結(jié)果是否變化，以對(duì)meta 分析中各結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析。結(jié)果顯示各結(jié)局指標(biāo)相對(duì)穩(wěn)定，meta 分析結(jié)果基本可靠。

圖10 24 h 尿蛋白定量漏斗圖Fig 10 Funnel plot of 24-hour urine protein

3 討論

目前認(rèn)為，IMN 是器官特異性自身免疫性足細(xì)胞病，循環(huán)中的免疫復(fù)合物沉積在腎小球基底膜，可激活補(bǔ)體系統(tǒng)，使基底膜通透性增加，形成蛋白尿，而大量蛋白尿又進(jìn)一步加重了腎小球損害［22］。免疫抑制治療可減輕蛋白尿，但存在停藥后易復(fù)發(fā)、住院風(fēng)險(xiǎn)增加等問題，成為本病治療的難點(diǎn)［5］。

為系統(tǒng)評(píng)價(jià)益氣活血清利法聯(lián)合西藥治療IMN 的療效及安全性，本研究納入益氣活血清利法聯(lián)合西藥治療IMN 的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)研究進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。Meta 分析結(jié)果顯示，較單用西藥治療，基礎(chǔ)治療或激素聯(lián)合免疫抑制治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用益氣活血清利法能顯著降低IMN 患者的24 h UTP、TC、TG，升高IMN 患者的ALB，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究將主要療效指標(biāo)24 h UTP、ALB進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，益氣活血清利法聯(lián)合西藥治療氣虛血瘀濕熱證及非氣虛血瘀濕熱證的IMN 患者，在降低24 h UTP 及升高ALB 方面均優(yōu)于單純西藥治療，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外，Meta 分析中安全性評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，6 項(xiàng)研究試驗(yàn)組（益氣活血清利法聯(lián)合激素及免疫抑制劑）的不良反應(yīng)發(fā)生情況顯著低于對(duì)照組（激素聯(lián)合免疫抑制劑），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此可見，中醫(yī)治療可減輕激素及免疫抑制劑的毒副作用。但在改善腎功能方面，與對(duì)照組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。可能與納入文獻(xiàn)中研究對(duì)象的腎功能水平不一、觀察時(shí)間偏短有關(guān)，對(duì)于該結(jié)果，還需要高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)來證實(shí)。

3.1 IMN 的中醫(yī)病因病機(jī)探討

中醫(yī)學(xué)根據(jù)IMN 水腫、泡沫尿的癥狀，多將本病歸屬于“水腫”、“尿濁”范疇。IMN 好發(fā)于中、老年人?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗份d，女子“五七，陽明脈衰”，男子“五八，腎氣衰”。故脾腎氣虛是中、老年人的體質(zhì)特點(diǎn)。當(dāng)飲食失宜，可損傷脾胃，房勞、神勞過度，可損傷腎中精氣，患者雖未及中老，亦可出現(xiàn)脾腎氣虛的體質(zhì)狀態(tài)［23］。《素問·刺法論》強(qiáng)調(diào)“正氣存內(nèi)，邪不可干”，《靈樞·百病始生》載“風(fēng)雨寒熱，不得虛，邪不能獨(dú)傷人”，均強(qiáng)調(diào)人體正氣的保護(hù)作用。有研究發(fā)現(xiàn)，IMN 的發(fā)病與長期暴露于PM2.5 有關(guān)［24］。PM2.5 常與霧霾天氣同時(shí)出現(xiàn)，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，霧霾屬特殊的外感邪氣，因霧中含有較多的水汽，具濕邪之性，而霧霾中含有多種有毒成分，可由口鼻犯肺，進(jìn)而損傷人體臟腑［25］。《金匱要略》載“五邪中人，各有法度……濕傷于下，霧傷于上……”當(dāng)人體肺衛(wèi)虛弱，可導(dǎo)致“正不勝邪”而發(fā)病，正如《素問·評(píng)熱論》載“邪之所湊，其氣必虛”。霧傷于上，霧挾有毒有害之物經(jīng)口鼻而入，壅塞于肺，阻滯肺氣，可致肺失宣肅，水濕內(nèi)聚。濕為陰邪，重濁趨下，易襲陰位，雖從口鼻犯肺，卻易傷及中下二焦，犯及脾腎，損傷脾腎之陽氣?！端貑枴つ嬲{(diào)論》載“腎者水臟，主津液”。清·唐容川言：“脾土能制水，所以封藏腎氣也……脾不制水則腎水泛……”腎為水火之宅，當(dāng)腎氣虧虛，氣不化水，或脾氣虧虛，運(yùn)化無力，水無所制，可致水液代謝失常而出現(xiàn)水腫?！端貑枴の迮K別論篇》載“所謂五臟者，藏精氣而不瀉也”，《素問·六節(jié)藏象論》載“腎者，主蜇，封藏之本，精之處也”。蛋白質(zhì)作為人體的“精微物質(zhì)”運(yùn)行周身，有賴于脾之運(yùn)化升清以及腎之封藏作用。當(dāng)腎氣虧虛，失于封藏，脾氣虧虛，失于固攝，可出現(xiàn)蛋白尿。另一方面，霧為濕邪，其性粘滯，易化生濕熱，正如徐靈胎云“有濕則有熱，雖未必盡然，但濕邪每易化熱”，當(dāng)濕熱合邪，可致使疾病遷延反復(fù)，濕熱郁蒸于上可致胸悶、頭重如裹，濕熱阻滯脾胃可致納呆脘痞。濕性粘滯，極易阻遏氣機(jī)，可使血行不暢，且氣虛無力推動(dòng)血液運(yùn)行，均可致腎絡(luò)瘀痹。故肺、脾、腎氣虛是IMN 的發(fā)病基礎(chǔ)，而外邪侵襲是IMN 的發(fā)生發(fā)展條件，虛、濕、熱、瘀為IMN 的病機(jī)關(guān)鍵。本meta 結(jié)果顯示，對(duì)于辨證非氣虛血瘀濕熱證的IMN 患者，益氣活血清利法在降低24 h UTP 及升高ALB 方面，均顯著優(yōu)于對(duì)照組。在一定程度上可說明，IMN 患者存在虛、濕、熱、瘀的基本病機(jī)。

3.2 益氣活血清利法治療IMN 的臨床運(yùn)用與實(shí)驗(yàn)研究

益氣活血清利法治療IMN 在多位醫(yī)家的學(xué)術(shù)思想及遣方用藥中均有體現(xiàn)。國醫(yī)大師呂仁和教授［26］認(rèn)為，MN 的發(fā)病以腎本虛為基礎(chǔ)，在疾病進(jìn)展過程中，氣滯、血瘀、痰濕等病理產(chǎn)物積聚腎絡(luò)，日久可形成“腎絡(luò)微型癥瘕”，臨床表現(xiàn)有水腫、泡沫尿外，常有納呆，脘腹不舒，痞塞滿悶等濕熱之邪阻滯氣機(jī)的表現(xiàn)，應(yīng)治以清熱利濕、益氣活血通絡(luò)，選用蒼術(shù)、黃柏、牛膝、生黃芪、白術(shù)、川芎、丹參、丹皮等。陳以平教授認(rèn)為IMN 存在著“虛、濕、瘀、熱”四大病機(jī)，指出濕熱、瘀血相互膠著?？蓪?dǎo)致水腫、蛋白尿的加重，使病情反復(fù)發(fā)作、纏綿難愈；甚至出現(xiàn)下關(guān)閉塞，溺毒內(nèi)聚，中焦氣逆之“關(guān)格”危候［27］，提出了“腎小球基底膜免疫復(fù)合物沉積屬中醫(yī)學(xué)濕熱膠著成瘀”的觀點(diǎn)［28］，并以益氣活血、利濕清熱作為IMN 的治療大法，臨床中重用半枝蓮、白花蛇舌草以清熱利濕，加當(dāng)歸、水蛭以活血化瘀，以促進(jìn)免疫復(fù)合物的消散。相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)［29-31］表明，該治法可降低膜性腎病經(jīng)典模型大鼠的24 h UTP，加速腎小球原位免疫復(fù)合物清除，減輕大鼠足細(xì)胞足突融合、腎小球基底膜增厚等病理損傷，且具有一定的足細(xì)胞保護(hù)作用，其機(jī)制可能與上調(diào)部分足細(xì)胞功能蛋白的mRNA 表達(dá)量，下調(diào)裂孔膜蛋白表達(dá)有關(guān)。臨床研究［32］發(fā)現(xiàn)，IMN 患者血清中抗磷脂酶A2受體抗體滴度高者，其病情的嚴(yán)重程度更高，而該治法可持續(xù)降低氣虛血瘀濕熱證IMN 患者血清中抗體的水平。葉傳蕙教授十分重視濕邪對(duì)腎小球腎炎的影響，其認(rèn)為濕邪纏綿，黏滯重濁，日久易化生濕熱，可致腎性蛋白尿反復(fù)發(fā)作、遷延不愈。而腎炎進(jìn)入慢性期后，病理變化主要為腎小球及腎小管硬化、腎小球萎縮、間質(zhì)纖維化，葉傳蕙教授認(rèn)為此屬血瘀之象。故治療慢性腎炎蛋白尿，葉氏在辨證論治的基礎(chǔ)上，均加以活血化瘀之法，藥用丹參、川芎、桃仁、紅花等［33］。本研究納入的文獻(xiàn)中，試驗(yàn)組所應(yīng)用的方藥中均含黃芪，現(xiàn)代藥理研究［34］表明，黃芪具有調(diào)節(jié)免疫、抑制血小板聚集等作用，其成分黃芪甲苷可緩解Heymann 腎炎大鼠足細(xì)胞損傷，起到減少24 h UTP、升高ALB 的作用；而川芎、丹參、水蛭、三七、紅花等活血化瘀類中藥可通過抗血栓、抗血小板聚集、降血脂等作用，不同程度的改善IMN 高凝狀態(tài)，可起到預(yù)防性抗凝作用，改善患者預(yù)后［35］。

5 結(jié)論

本研究結(jié)果顯示，益氣活血清利法聯(lián)合西藥治療IMN 在降低患者24 h UTP、升高血清白蛋白、降低血脂水平方面的作用優(yōu)于單純西藥治療，且治療安全性更高，可減輕激素及免疫抑制劑的副作用。其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)免疫、糾正高凝狀態(tài)，以減輕腎小球毛細(xì)血管病變、加速原位免疫復(fù)合物清除、促進(jìn)基底膜電荷屏障的恢復(fù)有關(guān)。故在臨床診治IMN 的過程中，要重視益氣活血清利法的應(yīng)用。但是，此法聯(lián)合西藥對(duì)于IMN 患者的腎功能影響與西藥治療組效果相當(dāng)，可能與本研究中納入的文獻(xiàn)及病例數(shù)偏少、各研究間研究對(duì)象的腎功能水平不一，部分研究治療時(shí)間較短有關(guān)。同時(shí)，本研究仍存在局限與不足之處：（1）納入的文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，如缺乏對(duì)分配隱藏及盲法的實(shí)施情況的說明，使得最終的治療效果有較實(shí)際情況擴(kuò)大的可能；（2）納入的研究隨訪時(shí)間較短，無法說明益氣活血清利法聯(lián)合西藥治療IMN 的長期療效；（3）本研究納排標(biāo)準(zhǔn)未對(duì)研究對(duì)象的腎功能指標(biāo)進(jìn)行界定，無法說明益氣活血清利法聯(lián)合西藥治療IMN 對(duì)患者腎功能的影響。因此，該研究結(jié)論的證據(jù)強(qiáng)度有待提高，若想得出更具說服力的結(jié)論，還需要進(jìn)一步開展設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亩嘀行摹⒋髽颖?、隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)。

作者貢獻(xiàn)度聲明：

張正媚負(fù)責(zé)文獻(xiàn)的收集篩選、資料的提取及文章的撰寫；王梅杰參與文獻(xiàn)收集篩選及資料提??；申子龍參與文獻(xiàn)的篩選；李靖對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作出審閱并給予指導(dǎo)性意見。