基于關(guān)聯(lián)規(guī)則與k 均值聚類探討中醫(yī)藥治療塵肺病用藥規(guī)律

楊浩婕，吳志松，曹 芳，蔡耀東，謝 潔，焦 揚(yáng)

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京 100078）

塵肺病是由于長期職業(yè)性粉塵暴露，粉塵在肺內(nèi)潴留導(dǎo)致的以慢性彌漫性肺纖維化為主要特征的職業(yè)性間質(zhì)性肺病。流行病學(xué)調(diào)查顯示，隨著職業(yè)病防治相關(guān)政策的制定與實(shí)施，2000 年以后塵肺的發(fā)病雖在部分地區(qū)呈現(xiàn)出下降趨勢，但矽肺、煤工塵肺等新發(fā)病例數(shù)量仍居高不下，發(fā)病年齡趨于年輕化，因此，塵肺病仍為中國最嚴(yán)重的職業(yè)性疾?。?-3］。按照我國《職業(yè)病分類和目錄》分類，塵肺病包括矽肺、煤工塵肺、石墨塵肺、炭黑塵肺、石棉肺、滑石塵肺、水泥塵肺、云母塵肺、陶工塵肺、鋁塵肺、電焊工塵肺、鑄工塵肺共十二種疾病，目前尚無針對塵肺病肺纖維化有效的治療藥物和措施，臨床治療仍以抗感染、氧療、呼吸康復(fù)訓(xùn)練等措施為主，由于肺纖維化的不可逆性以及并發(fā)癥、合并癥的影響，患者在診斷時(shí)往往呼吸困難、胸痛等臨床癥狀已十分明顯，生活質(zhì)量極差，死亡率高，肺移植由于其高昂的費(fèi)用及稀缺的供源也并無法滿足臨床的治療需求。

目前專家共識認(rèn)為，塵肺病的治療原則仍以加強(qiáng)健康管理、綜合治療、減輕患者痛苦、延緩病情進(jìn)展為主［4］。近年來，中藥在控制塵肺病癥狀、提高患者生活質(zhì)量方面取得了良好的臨床療效，關(guān)于中醫(yī)藥治療塵肺的研究亦在逐年增多，然而醫(yī)家處方繁多，多種治療思路尚無規(guī)范整理。本研究通過對各文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫中有關(guān)中醫(yī)藥治療塵肺病的文獻(xiàn)報(bào)道進(jìn)行篩選整理，基于中醫(yī)傳承計(jì)算平臺（V3.0），運(yùn)用聚類分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則等方法對中藥治療塵肺病的組方思路、用藥規(guī)律進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘分析，旨在為中醫(yī)臨床對塵肺病的辨證論治提供一定的參考與思路。

1 資料與方法

1.1 資料來源

在中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫，以“中藥”、“醫(yī)案”、“復(fù)方”、“經(jīng)驗(yàn)”、“塵肺”、“粉塵”、“矽肺”等為主題詞進(jìn)行交叉檢索，檢索截止時(shí)間為2020 年12 月31 日，并對所檢索文獻(xiàn)進(jìn)行合并刪重及篩選。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)包括中藥治療或中西醫(yī)結(jié)合治療塵肺病的隨機(jī)對照研究、醫(yī)案報(bào)道、臨床觀察等研究，文獻(xiàn)中藥物組成明確，受試者或報(bào)道病例均明確診斷為塵肺病。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

文獻(xiàn)中存在以下情況之一者予以剔除：（1）藥物組成不詳或含秘方成分的中藥復(fù)方；（2）體外實(shí)驗(yàn)研究；（3）單味中藥；（4）中藥單體；（5）含西藥成分或提取成分的中成藥，無法判斷是否為中藥療效的臨床研究。

1.4 藥物名稱規(guī)范

中藥藥名具有多樣性的特點(diǎn)，本研究以2015 年版《中國藥典》［5］為參照標(biāo)準(zhǔn)，對篩選納入的文獻(xiàn)中的全部藥物名稱進(jìn)行規(guī)范，例如“仙靈脾”規(guī)范為“淫羊藿”、“赤白芍”規(guī)范為“赤芍、白芍”、“瓜蔞仁”規(guī)范為“瓜蔞子”、“企邊桂”規(guī)范為“肉桂”等。

1.5 數(shù)據(jù)錄入與數(shù)據(jù)庫建立

基于“中醫(yī)傳承計(jì)算平臺（V3.0）”軟件（中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所）進(jìn)行數(shù)據(jù)的錄入、建庫及分析。將文獻(xiàn)整理所匯總的處方相關(guān)信息由雙人分別負(fù)責(zé)錄入并進(jìn)行審核，保證數(shù)據(jù)錄入的準(zhǔn)確性，建立中藥治療塵肺病的方劑數(shù)據(jù)庫。

1.6 數(shù)據(jù)分析

運(yùn)用中醫(yī)傳承計(jì)算平臺（V3.0）系統(tǒng)，錄入文獻(xiàn)中的方藥信息，在此基礎(chǔ)上建立數(shù)據(jù)庫，結(jié)合處方數(shù)量以及臨床經(jīng)驗(yàn)，選擇“方劑分析”，設(shè)置支持度為10、置信度為0.7，獲取關(guān)聯(lián)規(guī)則及核心藥物組合。使用平臺數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)，基于k 均值聚類算法（k-means clustering algorithm）及回歸模型對中藥治療塵肺處方進(jìn)行聚類分析，獲得核心類方，進(jìn)一步對中藥治療塵肺病的診療思路進(jìn)行歸納總結(jié)。

2 結(jié)果

依據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)篩選所檢索的相關(guān)文獻(xiàn)條目916條，最終納入中藥復(fù)方共97 個(gè)，中藥共195 味。

2.1 用藥頻次統(tǒng)計(jì)

中藥治療塵肺病97 個(gè)復(fù)方中共使用中藥195味，累計(jì)頻次為1 111 次。其中出現(xiàn)頻次≥20 的中藥有12 味，依次為黃芪、桔梗、半夏、甘草、黨參、丹參、苦杏仁、茯苓、麥冬、當(dāng)歸、川芎、五味子，累計(jì)出現(xiàn)369 次。用藥頻次≥15 的高頻中藥共計(jì)20 味，統(tǒng)計(jì)如表1 所示。

表1 中藥治療塵肺病使用高頻藥物Tab 1 The most frequently used herbs for treating pneumoconiosis

2.2 中藥性味、歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析

參考《中國藥典》［5］對用藥頻次≥5 的中藥進(jìn)行性味、歸經(jīng)的統(tǒng)計(jì)分析。治療塵肺病的中藥四氣分布以溫、寒兩氣為主，四氣出現(xiàn)的頻次（頻率）從高至低依次為溫，432（40.07%）；寒，372（34.51%）；平，232（21.52%）；熱，27（2.50%）；涼，15（1.39%），四氣具體分布如圖1 所示。

圖1 中藥治療塵肺病四氣分布雷達(dá)圖Fig 1 Radar map of the four qi distribution of herbs for treating pneumoconiosis

中藥五味統(tǒng)計(jì)分析以甘（35.07%）、苦（34.10%）、辛（23.32%）三味為主，具體頻次頻率如表2 所示，五味統(tǒng)計(jì)雷達(dá)圖如圖2 所示。

圖2 中藥治療塵肺病五味分布雷達(dá)圖Fig 2 Radar map of the five flavors distribution of herbs for treating pneumoconiosis

表2 中藥治療塵肺病五味使用情況Tab 2 Distribution of five flavors of herbs used for treating pneumoconiosis

中藥歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示，治療塵肺的藥物歸經(jīng)以肺（27.21%）、脾（16.23%）兩經(jīng)為主，肝經(jīng)、心經(jīng)、胃經(jīng)次之，具體中藥歸經(jīng)情況見表3，中藥歸經(jīng)雷達(dá)圖如圖3 所示。

表3 中藥治療塵肺病藥物歸經(jīng)情況Tab 3 Meridian entry of herbs for treating pneumoconiosis

圖3 治療塵肺病藥物歸經(jīng)分布雷達(dá)圖Fig 3 Radar map of meridian entry of herbs for treating pneumoconiosis

2.3 中藥功效統(tǒng)計(jì)分析

參考2015 版《中國藥典》，對治療塵肺病的中藥進(jìn)行藥物功效統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示治療塵肺病處方中，補(bǔ)虛藥出現(xiàn)頻率最高（29.68%），其次為化痰止咳平喘類藥（23.84%）與活血化瘀類藥（11.69%），此外清熱類、解表類、理氣類、利水滲濕類、祛風(fēng)濕類藥物也多被使用，具體藥物功效統(tǒng)計(jì)情況見表4、圖4。

表4 中藥治療塵肺病功效分類情況Tab 4 Functions of herbs for treating pneumoconiosis

圖4 中藥治療塵肺病藥物功效統(tǒng)計(jì)分布圖Fig 4 Analysis of functions of herbs for treating pneumoconiosis

2.4 處方核心藥物組合及用藥規(guī)律分析

2.4.1 關(guān)聯(lián)分析 應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則的數(shù)據(jù)挖掘方法，設(shè)定支持度為10，對中藥治療塵肺處方中的藥物關(guān)系進(jìn)行分析，共計(jì)獲得用藥頻次≥10 的藥對共64對，其中頻次≥15 的關(guān)聯(lián)藥對有13 對，如表5所示。

表5 中藥治療塵肺處方中高頻藥對組合（頻次≥15）Tab 5 Most frequently used herb pairs for treating pneumoconiosis（frequency ≥15）

設(shè)定置信度為0.7，共獲得關(guān)聯(lián)規(guī)則14 條，中藥治療塵肺病的核心藥物組合包括茯苓-陳皮-半夏、甘草-黨參-黃芪、苦杏仁-茯苓-半夏、黨參-五味子-黃芪、浙貝母-桔梗等，具體信息如表6 所示。使用中醫(yī)傳承計(jì)算平臺中“網(wǎng)絡(luò)展示”功能，對藥物-藥物關(guān)系進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)可視化操作，如圖5 所示。

表6 中藥治療塵肺藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則Tab 6 Association rules for combining use of herbs for treating pneumoconiosis

圖5 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的中藥治療塵肺核心藥物組合網(wǎng)絡(luò)圖Fig 5 Network diagram of core herb combinations for treating pneumoconiosis

2.4.2 聚類分析 基于k 均值聚類算法與回歸模型對藥物進(jìn)行聚類分析，將治療塵肺病的藥物分為5類，常用的配伍組合包括黃芪-五味子-黨參-甘草-熟地黃-半夏、南沙參-百合-黃芪-玉竹-桔梗-麥冬等，具體聚類分析結(jié)果如表7 所示。

表7 中藥治療塵肺用藥聚類分析Tab 7 Cluster analysis of herbs for treating pneumoconiosis

3 討論

關(guān)于塵肺病的中醫(yī)病名，在中醫(yī)古籍中無明確記載，宋代孔平仲《孔氏談苑》有言：“賈谷山采石人，石末傷肺，肺焦多死”，表述了塵肺病的病因以及地域性、職業(yè)性的特點(diǎn)，清代肖琢如《醫(yī)案》中亦有“礦山窿工咳嗽病”的描述。后世醫(yī)家多認(rèn)為塵肺 病 屬 中 醫(yī)“肺 痹”、“肺 痿”、“肺 脹”、“喘 證”等 范疇。金石致病，其性燥烈，耗陰傷氣，阻塞肺絡(luò)，氣滯血瘀，且患者多勞作日久，氣陰俱虛，故見咳痰喘反復(fù)發(fā)作，遷延不愈。有醫(yī)者認(rèn)為塵肺病因?yàn)椤霸锒尽保蹓m燥毒燥津成痰，燥血成瘀，頑痰死血灼煉積聚，進(jìn)而損傷肺絡(luò)，毀損臟真，久之肺脾腎虛損，外邪侵襲，內(nèi)外合邪而致病。亦有分期論治者，認(rèn)為塵肺初期實(shí)證居多，熱毒壅肺，塵濁邪實(shí)，治宜清熱解毒，涼血活血；隨著疾病進(jìn)展，中期多見熱毒閉肺，治療當(dāng)以瀉火解毒，潤肺養(yǎng)陰為主；在合并癥期，病屬虛實(shí)夾雜，應(yīng)在辨證論治的基礎(chǔ)上宣肺化痰，解毒化瘀，活血通絡(luò)；在塵肺后期，塵濁痹阻日久，肺腎兩虛，治療以補(bǔ)益肺腎為主［6，7］。中藥在改善塵肺臨床癥狀、提升患者生活質(zhì)量、延緩病情進(jìn)展方面起到的作用不可忽視。

本研究納入的中藥治療塵肺病的文獻(xiàn)中，出現(xiàn)頻次≥15 的中藥共計(jì)20 味，高頻藥味包括黃芪、桔梗、半夏、甘草、黨參、丹參等，以補(bǔ)虛藥、化痰止咳平喘藥、活血化瘀藥為主，這與塵肺病“肺虛絡(luò)痹”的基礎(chǔ)病機(jī)認(rèn)識是一致的。對治療塵肺病處方中的藥物性味歸經(jīng)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，中醫(yī)治療塵肺病用藥以溫性藥、寒性藥為主，中藥五味統(tǒng)計(jì)分析以甘、苦、辛三味居多，其中甘味藥、苦味藥的使用比例超過半數(shù)。綜合分析，中藥治療塵肺病以甘溫藥、辛溫藥及苦味藥為主，甘溫之品功可補(bǔ)氣助陽，如黃芪補(bǔ)氣固表，行滯通痹；苦能降泄，苦味藥能泄能堅(jiān)，應(yīng)用于塵肺病能夠降泄肺氣，止咳平喘，活血通經(jīng)，如苦杏仁善于降氣，止咳平喘，丹參可活血祛瘀，通經(jīng)止痛；辛溫之品功擅發(fā)散，行氣行血，如川芎活血行氣，祛風(fēng)止痛。諸藥合用，既可益肺健脾，扶本固原，又可祛邪清熱，化瘀通痹。在藥物歸經(jīng)方面，以肺（27.21%）、脾（16.23%）兩經(jīng)為主，同時(shí)涉及肝、心、胃、腎、大腸等經(jīng)，肺作為外邪侵襲首當(dāng)其沖之臟，是塵肺病的核心病位所在，脾為后天氣血化生之源，又主水液運(yùn)化，治療塵肺所用藥物近半數(shù)均入于肺脾二經(jīng)，既可宣清本臟之邪，又可培補(bǔ)化生之源，同時(shí)兼顧心、肝、腎等，《素問·咳論》曰：“五臟六腑，非獨(dú)肺也”，五臟同調(diào)，也印證了中醫(yī)整體論治的用藥特點(diǎn)。

對治療塵肺病的藥物進(jìn)行功效分析，結(jié)果顯示藥物功效以補(bǔ)虛類、化痰止咳平喘類、活血化瘀類、清熱類為主，塵肺病屬本虛標(biāo)實(shí)，金石粉末侵襲肺臟，留滯肺間，耗傷肺氣，治療宜補(bǔ)虛益肺，降氣平喘；另一方面，塵肺病久痰瘀內(nèi)生，阻于肺絡(luò)，郁而化熱，進(jìn)一步耗氣傷陰，故治宜益氣活血，化痰清熱。因此，針對塵肺病的治療，補(bǔ)肺益氣、化痰止咳、活血祛瘀、清熱平喘等治法與用藥功效統(tǒng)計(jì)的結(jié)果是一致的。

本研究基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的方法對中藥治療塵肺處方中的藥物關(guān)系進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，高頻次的藥對組合涉及到的中藥功效包括益肺健脾，養(yǎng)血生津，例如黃芪-黨參、黃芪-甘草、黃芪-五味子等；益氣活血，開痹通絡(luò)，例如黃芪-丹參、桔梗-丹參；健脾化痰，利濕降逆，例如半夏-茯苓；祛痰止咳，益氣宣肺，例如桔梗-甘草等。核心藥物組合體現(xiàn)出的治法和功效與塵肺病肺虛絡(luò)痹的基礎(chǔ)病機(jī)是契合的，也提示在臨床中，塵肺患者病程多長，病機(jī)復(fù)雜，在辨證施治的同時(shí)需注意把握肺氣不足，肺絡(luò)痹阻的病理本質(zhì)?，F(xiàn)代研究也證實(shí)了上述藥物對塵肺的治療作用。蔡莉萍等［8］進(jìn)行了丹參、黃芪注射液聯(lián)合使用輔助治療塵肺病合并感染的臨床療效觀察，研究結(jié)果顯示觀察組在癥狀改善、影像學(xué)特征、實(shí)驗(yàn)室檢查等方面的顯效率均高于對照組，呼吸系統(tǒng)感染復(fù)感率明顯低于對照組。李祎等［9］研究甘草酸對博萊霉素誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)性肺纖維化干預(yù)作用的結(jié)果顯示，甘草酸能夠減輕炎性細(xì)胞浸潤與膠原沉積，糾正單核巨噬細(xì)胞表型偏移，并且可以下調(diào)TGFβ1 在肺組織中的表達(dá)水平，從而減輕肺纖維化程度。隋美嬌等［10］研究發(fā)現(xiàn)桔?？傇碥站哂锌寡鬃饔?，可能通過上調(diào)SP-A 的表達(dá)促進(jìn)肺組織修復(fù)，從而有效改善肺炎支原體感染大鼠肺組織的炎癥情況。本研究設(shè)定置信度為0.7，共計(jì)獲得14 條關(guān)聯(lián)規(guī)則，例如其中茯苓、陳皮、半夏組合的置信度為1.0，提示在中藥治療塵肺病處方中，這一藥物組合常相伴出現(xiàn)，半夏燥濕化痰，降逆止嘔，與陳皮、茯苓同用，可增健脾化痰之功，尤善治痰濕蘊(yùn)肺之證。甘草益氣補(bǔ)脾，祛痰止咳，黨參健脾益肺，養(yǎng)血生津，與黃芪同用，可益肺健脾，行滯通痹，方可解肺虛絡(luò)痹之虞?；陉P(guān)聯(lián)規(guī)則分析得出的核心藥物組合，提示了中藥治療塵肺病的基本思路。

本研究使用k 均值聚類算法與回歸模型對治療塵肺病的藥物進(jìn)行聚類分析，歸納出五個(gè)類方組合，第一類：半夏、陳皮、茯苓、苦杏仁、丹參、桔梗，這一組合內(nèi)蘊(yùn)二陳湯之方義，燥濕化痰，理氣和中，加用苦杏仁止咳平喘，丹參、桔梗理氣活血，適合化裁應(yīng)用于塵肺病痰濕內(nèi)蘊(yùn)之證。第二類：黨參、黃芪、茯苓、半夏、陳皮、桔梗，為六君子湯一方化裁，益氣健脾，和中化痰，加用黃芪入肺脾二經(jīng)，更添補(bǔ)氣升陽開痹之效，適用于塵肺病肺脾氣虛之證。第三類：桔梗、甘草、黃芪、瓜蔞、苦杏仁、當(dāng)歸，內(nèi)涵桔梗湯之方義，功可清熱解毒，宣肺平喘，在清利肺熱的同時(shí)，用黃芪兼顧肺氣不足之本，故可標(biāo)本同治，扶正祛邪。這一類方組合適用于塵肺病痰熱內(nèi)郁之證。第四類：南沙參、百合、玉竹、麥冬、桔梗、黃芪，這一組合蘊(yùn)含沙參麥冬湯之方義，粉塵石末其性燥烈，易傷津液，諸藥甘寒生津，養(yǎng)陰潤肺，適用于塵肺病肺陰虧虛之證。第五類：五味子、黃芪、黨參、熟地黃、甘草、半夏，為補(bǔ)肺湯之化裁，功可補(bǔ)益肺氣，止咳平喘，適用于塵肺病證見肺氣虧虛者。通過聚類分析可見，各類方藥組合雖功效有所不用，但都包含了補(bǔ)肺健脾、益氣化痰止咳之品，這也為中醫(yī)臨床治療塵肺病提供了一定的參考。

4 小結(jié)

本研究通過對中國知網(wǎng)、萬方、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫所收錄的文獻(xiàn)進(jìn)行檢索整理，基于中醫(yī)傳承計(jì)算平臺（V3.0）采用頻次統(tǒng)計(jì)、關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類分析等方法對中藥治療塵肺病的相關(guān)處方數(shù)據(jù)進(jìn)行了挖掘分析，結(jié)果顯示出的用藥規(guī)律與中醫(yī)對塵肺病“燥毒傷肺”、“肺氣不足為標(biāo)，痰瘀痹阻為實(shí)”的病因病機(jī)認(rèn)識是一致的，中藥治療塵肺總體以益氣補(bǔ)虛、化痰止咳、活血化瘀為治療原則，并結(jié)合辨病、辨證依據(jù)進(jìn)行隨證加減化裁，本研究在總結(jié)用藥規(guī)律的同時(shí)，也為中醫(yī)藥治療塵肺病的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)以及新藥的研發(fā)提供了一些思路。

作者貢獻(xiàn)度說明

楊浩婕、焦揚(yáng)：數(shù)據(jù)挖掘方案設(shè)計(jì)；楊浩婕、吳志松、曹芳：方案實(shí)施；蔡耀東、謝潔：數(shù)據(jù)錄入及審核；楊浩婕：執(zhí)筆；焦揚(yáng)：審校。