基于腦-腸軸理論闡述中醫(yī)藥治療腸易激綜合征的應(yīng)用進(jìn)展

梁國英，劉金鳳，吳屹波

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040；3.黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150036）

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一種以反復(fù)腹痛，并伴排便異?；蚺疟懔?xí)慣改變?yōu)橹靼Y的慢性功能性腸?。?，2］，臨床上根據(jù)糞便性狀及其所占比重不同將IBS 分為了腹瀉型（IBS-D）、便秘型（IBS-C）、混合型和不定型四個亞型，在我國，臨床上以IBS-D 最為多見［3］。一般認(rèn)為IBS 病理生理學(xué)基礎(chǔ)特征主要是免疫激活、腸道通透性增加、腸神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能異常以及腸道菌群失調(diào)等［4］，涉及到大腦和腸道之間腦-腸軸雙向互動作用，微生物群與腸道和大腦之間通過微生物-腸-腦軸進(jìn)行的通信作用［5］，研究表明，在此過程中，腦腸肽水平的變化與IBS 的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。故本文從腦-腸軸、微生物-腸-腦軸及腦腸肽的角度，對近年IBS 的中醫(yī)藥治療進(jìn)行綜述如下。

1 IBS 與腦-腸軸

胃腸道存在獨(dú)立調(diào)節(jié)腸道消化吸收功能的系統(tǒng)，被稱為腸神經(jīng)系統(tǒng)（enteric nervous system，ENS）。胃腸道與中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）由神經(jīng)纖維和神經(jīng)介質(zhì)相互聯(lián)系，這種相互作用稱為“腦-腸互動”，以神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)機(jī)制“腦-腸軸”為物質(zhì)基礎(chǔ)來實(shí)現(xiàn)，這個軸包括自主神經(jīng)系統(tǒng)的傳出和傳入分支、循環(huán)內(nèi)分泌激素和免疫因子、局部旁分泌和神經(jīng)分泌因子以及微生物代謝物等［6］。ENS 功能障礙引起的胃腸功能紊亂不僅可能導(dǎo)致胃腸功能異常，還可能涉及認(rèn)知和情緒障礙［7］。羅馬Ⅳ［3］標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)了神經(jīng)胃腸病學(xué)和腦-腸互動異常在IBS 的發(fā)病機(jī)制中的重要性。

2 IBS 與微生物-腸-腦軸

IBS 是一種腦-腸-微生物群改變的疾病，腸道菌群失調(diào)日益被認(rèn)為是其發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵部分，IBS 的臨床試驗(yàn)與動物實(shí)驗(yàn)報道，腸道微生物群的改變能夠?qū)Υ竽X的形態(tài)與功能產(chǎn)生影響［8］。通過對腸道微生物群的治療，可明顯調(diào)節(jié)IBS 患者體內(nèi)的腦腸肽水平，影響腦-腸軸的調(diào)控作用，從而改善IBS 的典型臨床癥狀［9］。

3 腦腸肽

腦腸肽（brain-gut peptide，BGP）是一種小分子多肽，在CNS、ENS 及胃腸道均有分布，可作為神經(jīng)遞質(zhì)傳遞信息，也可作為激素發(fā)揮雙重作用，實(shí)現(xiàn)腦-腸互動。近年來運(yùn)用中醫(yī)藥治療IBS 效果較好，且對腦腸肽的水平具有一定調(diào)節(jié)作用。將腦腸肽作為治療本病的參考指標(biāo)，探討中醫(yī)藥干預(yù)IBS的病理生理環(huán)節(jié)，有利于通過此途徑闡明中醫(yī)藥治療IBS 的作用機(jī)制。

3.1 血管活性腸肽（VIP）

VIP 是重要的腦腸肽和肽類神經(jīng)遞質(zhì)之一，因其對周圍和內(nèi)臟血管舒張作用較為強(qiáng)烈，被稱為血管活性肽，VIP 作為胃腸平滑肌的重要調(diào)節(jié)因子，可使胃排空時間延長，參與結(jié)腸擴(kuò)張活動，促進(jìn)胰液和腸液的分泌。多研究表明IBS 患者的血漿及腸黏膜中VIP 表達(dá)均有提高［9］。

3.2 P 物質(zhì)（SP）

SP 是最早發(fā)現(xiàn)的一種神經(jīng)肽，具有強(qiáng)烈收縮平滑肌、收縮腸管、增加腸蠕動、舒張血管、參與內(nèi)臟痛覺感受及傳遞等作用，由于SP 參與腸道調(diào)節(jié)的復(fù)雜形式，有研究發(fā)現(xiàn)SP 在IBS 大鼠血漿、十二指腸及下丘腦中含量偏高［11］，亦有學(xué)者實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果呈現(xiàn)偏低變化［12］，故其含量的具體變化情況，有待進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究。

3.3 5-羥色胺（5-HT）

5-HT 為腦腸肽一種，是人體重要的神經(jīng)遞質(zhì)和血管活性物質(zhì)，人體約90%的5-HT 存在于胃腸道黏膜中，參與調(diào)節(jié)蠕動反射。內(nèi)源性5-HT 與應(yīng)激刺激性胃腸道反應(yīng)關(guān)系密切，可引起內(nèi)臟的超敏反應(yīng)［13］。研究發(fā)現(xiàn)在IBS 大鼠結(jié)腸遠(yuǎn)端存在5-HT，影響著排便的頻率及大便形狀的改變［14］。

3.4 神經(jīng)肽Y（NPY）

NPY 在腸神經(jīng)叢中可與黏膜下神經(jīng)節(jié)中周圍性乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶相結(jié)合，對胃腸道感覺、運(yùn)動、分泌、吸收起抑制作用，在海馬和下丘腦，發(fā)揮中樞拮抗應(yīng)激反應(yīng)與穩(wěn)定情緒的作用［15］。IBS 患者結(jié)腸黏膜中存在NPY 含量的升高，參與疾病的發(fā)生發(fā)展［16］。

3.5 促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（CRF）

CRF 是促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)激素最主要的調(diào)節(jié)因子。應(yīng)激反應(yīng)可促進(jìn)CRF 的合成和分泌，當(dāng)高敏感性的結(jié)腸感覺感受器興奮異常時，下丘腦室旁核和藍(lán)斑的CRF 神經(jīng)興奮，可引起精神行為的改變、結(jié)腸的高度運(yùn)動及水樣腹瀉［17］。

3.6 降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）

CGRP 是一種多肽類物質(zhì)，具有擴(kuò)張內(nèi)源性血管、抑制胃腸道運(yùn)動和調(diào)節(jié)內(nèi)臟疼痛的作用。感覺神經(jīng)元釋放CGRP 可由胃腸黏膜的損傷刺激所引起，CGRP 可直接與胃腸平滑肌表面上的CGRP 受體結(jié)合發(fā)揮作用，最終導(dǎo)致患者腹痛、腹瀉等IBS 癥狀發(fā)生［18］。

3.7 膽囊收縮素（CCK）

CCK 是腦內(nèi)含量最豐富的肽，具有興奮和收縮膽囊、胃腸平滑肌，刺激胰腺、胃和小腸等器官分泌的作用，參與焦慮樣行為的發(fā)生［19］。與維持腸黏膜的完整性相關(guān)，可降低內(nèi)臟痛覺感受閾值，導(dǎo)致出現(xiàn)IBS 典型的腹痛癥狀［20］。

4 中醫(yī)藥對腦腸肽的調(diào)控作用

腸易激綜合征的中醫(yī)診斷可根據(jù)其癥狀不同多屬“泄瀉”、“便秘”、“腹痛”的范疇。病位在大腸，與心、肝、脾、肺、腎有著密切聯(lián)系。《醫(yī)學(xué)求是》中云“木郁不達(dá)，風(fēng)郁不達(dá)，風(fēng)木沖擊而賊脾土，則痛于臍下”，近代各醫(yī)家根據(jù)經(jīng)典與臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)《腸易激綜合征中醫(yī)診療專家共識意見（2017）》［21］，提出其病機(jī)多屬肝郁脾虛，肝失條達(dá)、肝脾失和；脾氣損傷，則脾胃虛弱；脾胃久困，濕熱滯濁；脾氣不升則腹脹、腹瀉，腑氣不通則腹痛，腸腑傳導(dǎo)失司則便秘，久之脾陽不足，累及腎陽虧虛，疾病纏綿難愈。根據(jù)辨證論治原則治療腸易激綜合征，能有效改善患者的臨床癥狀，且體內(nèi)腦腸肽水平變化，在一定程度上反映出IBS 患者的病情特點(diǎn)［22］。研究發(fā)現(xiàn)VIP、5-HT 與肝郁氣滯證呈正相關(guān)，脾虛肝郁證的物質(zhì)基礎(chǔ)可能是5-HT 與CRH，CGRP 與IBS-D 的脾胃虛弱證、肝郁脾虛證呈正相關(guān)［23，24］。

4.1 中藥復(fù)方湯劑的辨證使用

4.1.1 肝郁脾虛證 對于肝郁脾虛證型的患者，以IBS-D 型為主，腹痛多受情緒影響而加重，腹痛即瀉，瀉后痛減等，各醫(yī)家常以疏肝健脾為原則自擬中藥湯劑，或以經(jīng)方加味，加味痛瀉要方、白術(shù)芍藥散等為臨床常用，陳建林等［25］研究發(fā)現(xiàn)加味痛瀉要方能降低肝郁脾虛證IBS-D 患者的血清VIP 和SP水平。汪正芳等［26］運(yùn)用疏肝健脾湯結(jié)合西藥治療IBS-D 患者，患者臨床癥狀得到改善，血清5-HT、CGRP、SP、NPY 水平明顯下降，疾病復(fù)發(fā)率減低。婁靜等［27］發(fā)現(xiàn)白術(shù)芍藥散加減配合針刺可降低患者血清中的5-HT、CGRP 水平，有效改觀肝郁脾虛證IBS-D 患者臨床癥狀，改善患者生活質(zhì)量。

4.1.2 脾胃虛弱證 脾胃虛弱證型多以肝郁脾虛日久發(fā)展而來，以脾胃虛弱為主，經(jīng)常餐后即瀉，大便時溏時瀉，食少納呆等，治療以健脾益氣為原則，謝燕東等［28］運(yùn)用參苓白術(shù)散聯(lián)合復(fù)方谷氨酰胺腸溶膠囊治療IBS 患者，治療后患者臨床癥狀及炎癥反應(yīng)明顯減輕，腸黏膜屏障功能及5-HT 水平明顯改善，且用藥安全可靠，值得應(yīng)用與推廣。王瑞科等［29］發(fā)現(xiàn)烏梅湯可通過降低血漿SP、CGRP 水平治療IBS 脾胃虛弱證的患者，療效顯著。高斌等［30］發(fā)現(xiàn)在常規(guī)藥物基礎(chǔ)上加健脾合劑治療IBS-D 患者，能更好地提高腸道后韋榮球菌科、纖維桿菌科、彎曲菌科豐度，縮短癥狀改善時間。

4.1.3 脾虛濕熱證 脾胃濕熱型證型特點(diǎn)為大便稀溏、瀉后不爽，常伴肛門灼熱或墜脹感，蔣士生教授認(rèn)為IBS-D 臨床多見脾虛濕熱證型，譚華梁等［31］運(yùn)用蔣士生教授的以益氣健脾、清熱祛濕為治療原則的芪連結(jié)腸寧方作為觀察組治療IBS-D 脾虛濕熱證患者，對照組口服馬來酸曲美布汀膠囊及雙歧桿菌四聯(lián)活菌片，治療后，觀察組患者神疲倦怠、納呆、腹痛、大便性狀及頻次、5-HT、VIP 及SP 水平改善情況均優(yōu)于對照組。

4.1.4 脾腎陽虛證 脾腎陽虛證型特點(diǎn)為腹部冷痛，得溫痛減，伴形寒肢冷等，多為病程較長或?yàn)樗伢w陽虛引起，治療以溫補(bǔ)先天與后天之陽氣為要，何群芳等［32］應(yīng)用四神丸治療腎陽虛IBS-D 患者，治療后臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，血清VIP、SP、5-HT 水平明顯改善。賀娜等［33］運(yùn)用健脾化濕方治療脾腎陽虛型IBS-D 患者，治療后研究組VIP 水平明顯較對照組低，NPY 水平明顯較對照組高，患者的臨床表現(xiàn)明顯改善，對焦慮、抑郁等心理情緒有一定緩解作用。

4.2 單味中藥及其提取物的應(yīng)用研究

許多學(xué)者發(fā)現(xiàn)復(fù)方湯劑中的某類中藥成分的劑量加減會影響湯藥的藥效，因此針對單味中藥及其提取物在治療IBS 方面的作用機(jī)制進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗(yàn)，包括與腦腸肽的相關(guān)性研究，梁瑞峰等［34］發(fā)現(xiàn)防風(fēng)的適當(dāng)加量，可增強(qiáng)痛瀉要方抑制IBS-D 的內(nèi)臟高敏感狀態(tài)，調(diào)節(jié)血漿、下丘腦、結(jié)腸中的5-HT及SP 水平，但防風(fēng)的具體某種有效成分發(fā)揮作用，有待進(jìn)一步研究。金蕎麥具有清熱解毒、健脾利濕等作用，嚴(yán)晶等［35］發(fā)現(xiàn)金蕎麥提取物的鎮(zhèn)痛作用優(yōu)于酮替芬，其機(jī)制可能與降低IBS 模型大鼠體內(nèi)SP水平，降低大鼠內(nèi)臟敏感性相關(guān)。

4.3 中醫(yī)傳統(tǒng)外治法的作用機(jī)制

中醫(yī)傳統(tǒng)外治療法因其經(jīng)濟(jì)方便、不良反應(yīng)較小，在治療腸易激中得到了良好的應(yīng)用，具有一定的優(yōu)勢。其中包括針灸、穴位貼敷、耳穴壓豆和推拿等外治方法。并且對于單純運(yùn)用藥物治療，無論中藥與西藥，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合運(yùn)用中醫(yī)外治方法，治療效果更為顯著，并對于腦腸肽的水平的調(diào)節(jié)得到更為積極的幫助，其機(jī)制可能通過刺激穴位、經(jīng)絡(luò)傳導(dǎo)、藥物滲透等多種作用，干預(yù)內(nèi)臟過敏反應(yīng)、胃腸道活動、微生物-腸-腦軸等發(fā)揮治療作用相關(guān)。

4.3.1 針灸療法 在外治療法當(dāng)中屬針灸的應(yīng)用與研究最為廣泛，能夠發(fā)揮緩解腸道痙攣，抗炎定痛，調(diào)節(jié)神經(jīng)與內(nèi)分泌功能等功效。司原成等［36］針刺天樞、中脘、關(guān)元、足三里四穴治療IBS-D，治療后大鼠體重顯著增加，糞便中水的含量、腸推進(jìn)率及NPY 水平均較模型組低，并有效改善模型大鼠的腹瀉癥狀。陳素華等［37］運(yùn)用子午流注刺法治療IBS-D患者，治療后患者血清5-HT、VIP、SP 水平及臨床癥狀得到顯著改善，治療總有效率高于靈龜八法組和空白對照組。俞蕾敏等［38］發(fā)現(xiàn)臍針治療效果與地衣芽孢桿菌相當(dāng)，能有效改善IBS-D 患者的臨床癥狀及精神心理狀態(tài)，調(diào)節(jié)腦鈉肽5-HT、CGRP、SP、VIP 分泌水平。裴麗霞等［39］發(fā)現(xiàn)針刺可降低IBS-C 患者血漿5-HT、NPY、CGRP 水平，改善IBS的典型腹痛及腹部不適的臨床表現(xiàn)，較西藥組治療效果更好。仝理等［40］艾灸IBS-D 大鼠天樞和上巨虛穴位，發(fā)現(xiàn)其可能是通過對結(jié)腸組織中5-HT 信號通路的多靶點(diǎn)協(xié)同作用來治療IBS-D。

4.3.2 穴位貼敷及推拿療法 傳統(tǒng)療法中包括穴位貼敷、耳穴壓豆、推拿按摩、熱敷及具有一定特色的音樂療法均在IBS 的治療當(dāng)中有所應(yīng)用，且具有一定治療效果，但具體與腦腸肽相關(guān)性的治療機(jī)制研究集中在穴位貼敷。曹國武等［41］發(fā)現(xiàn)在常規(guī)西藥基礎(chǔ)上附加穴位貼敷治療IBS-D 患者，效果較單純運(yùn)用西藥治療療效更好，能夠更好地改善患者腹痛、腹瀉、腹脹等臨床表現(xiàn)，調(diào)節(jié)腦腸肽5-HT、VIP、SP、CGRP 水平。張瑋等［42］行腹部推拿治療IBS-C患者，發(fā)現(xiàn)IBS 致病的因素為血漿CGRP、SP、VIP、CCK 等腦腸肽，且腹部推拿可顯著改善這些指標(biāo)。

4.3.3 外治聯(lián)合療法 聯(lián)合運(yùn)用各類中醫(yī)傳統(tǒng)治療方法，可以更好地發(fā)揮療效作用，各司其職，相得益彰。張星星等［43］發(fā)現(xiàn)健脾疏肝方聯(lián)合針灸可通過提高患者腸道雙歧桿菌、乳酸桿菌數(shù)量，下調(diào)腸桿菌數(shù)量，提升腸道定植抗力，有效緩解肝郁脾虛證IBS-D 患者臨床癥狀。陳茜等［44］運(yùn)用針刺配合隔鹽灸治療脾虛型IBS-D，效果顯著，其可能機(jī)制與調(diào)節(jié)血清5-HT、CGRP、CRF 水平相關(guān)。顧文等［45］行穴位貼敷治療IBS，同時針刺太沖、三陰交、天樞、上巨虛、中脘等穴，治療后發(fā)現(xiàn)穴位貼敷聯(lián)合針刺使腸道炎癥反應(yīng)減輕，內(nèi)臟高敏感性減弱，腦-腸軸的紊亂得到調(diào)節(jié)，其機(jī)制與降低患者血清5-HT 水平相關(guān)。

5 不足及展望

雖然基于腦腸肽研究中醫(yī)藥治療IBS 動物與臨床試驗(yàn)較多，但仍然存在諸多不足與值得進(jìn)一步研究的必要性。（1）目前以IBS-D、肝郁脾虛證型的研究較為廣泛，其他類型和證型研究相對較少；（2）外治法的臨床應(yīng)用研究較多，但對于其具體機(jī)制的研究探索較為缺乏；（3）基于微生物-腸-腦軸的中醫(yī)藥研究尚不夠充分；（4）單味中藥及其提取物的應(yīng)用研究多處在動物試驗(yàn)階段，對于其臨床療效性有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，腦-腸軸、微生物-腸-腦軸理論為IBS的治療提供了新的見解，但因其復(fù)雜關(guān)系，西醫(yī)治療上仍存在一定的局限性，西藥治療在于解痙、促進(jìn)胃腸動力、止痛等對癥治療方法，但長期使用存在不穩(wěn)定性和一定的副作用。近年來無論中藥的內(nèi)服湯劑還是中醫(yī)的外治療法，在調(diào)治IBS 中的作用逐漸顯現(xiàn)優(yōu)勢，但其現(xiàn)代作用機(jī)制尚處在不斷研究過程中，隨著基于腦-腸軸、微生物-腸-腦軸理論的基礎(chǔ)和臨床研究的不斷加強(qiáng)，為IBS 的中醫(yī)藥治療及其機(jī)制的研究開拓思想，將為IBS 患者提供更加完善的治療方法。