安羅替尼單藥在晚期食管鱗癌患者后線治療中的療效及安全性

王靜 楊雅閣 鄭曉永 郭長青

1河南省直第三人民醫(yī)院消化內(nèi)科（鄭州 450006）；2鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科（鄭州 450052）

食管癌是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，在我國每年新發(fā)病例為32.4 萬，死亡病例為30.1 萬［1］。在組織學(xué)類型方面，東西方存在較大的差異，西方國家主要以食管腺癌為主，而我國的食管癌患者95%左右都是食管鱗癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）［2］。目前對于頸段食管鱗癌患者首選放療，對于可切除的其他類型的食管鱗癌患者，手術(shù)切除仍然是最主要的治療方式。然而，對于無手術(shù)切除機(jī)會(huì)的食管鱗癌患者，同步放化療和化療方案也可為患者帶來了一定的生存獲益［3］。對于轉(zhuǎn)移性的食管鱗癌患者，放療的作用已經(jīng)非常有限，目前臨床上主要是順鉑聯(lián)合5-FU 或紫杉醇的化療方案［4］。一線化療方案中的順鉑聯(lián)合5-FU 的方案在轉(zhuǎn)移性食管鱗癌中可以取得33%左右的客觀緩解率（objective response rate，ORR），5.5 個(gè)月左右的中位無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）和10個(gè)月左右的中位總生存期（overall survival，OS）［5］。而紫杉醇和順鉑的方案在轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者中ORR 約為42.5%，中位PFS 為7 個(gè)月左右，中位OS 為13 個(gè)月左右［6］。雖然靶向治療藥物比如尼妥珠單抗等也在一線治療中聯(lián)合化療取得一定的結(jié)果，但是較高級別的循證醫(yī)學(xué)尚且有限［7］。

晚期食管鱗癌一線治療進(jìn)展后標(biāo)準(zhǔn)治療為單藥化療方案。伊立替康、多西他賽或紫杉醇均為二線可用的化療方案。這些單藥方案的有效率為7.4%左右，中位PFS 為3 個(gè)月左右，中位OS 為7.1 個(gè)月左右［8］。此外，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在二線中也取得了陽性的結(jié)果，其中pembrolizumab、nivolumab 和卡瑞利珠單抗均在晚期食管鱗癌二線治療中進(jìn)一步給患者帶來生存獲益［9］。然而，在晚期食管鱗癌后線治療中目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，患者既往接受前線治療進(jìn)展后急需有效的治療藥物。鹽酸安羅替尼作用于VEGFR、PDFGR、FGFR 和c-Kit 等靶點(diǎn)的抗血管生成小分子TKI，于2018年上市用于晚期非小細(xì)胞肺癌患者三線治療。此外，ALTER1102 研究結(jié)果表明安羅替尼在晚期食管鱗癌二線治療中可以取得7.34%的ORR，3.02個(gè)月的中位PFS 和6.11 個(gè)月的中位OS［10］。因此，在免疫治療數(shù)據(jù)公布之前，安羅替尼可以成為晚期食管鱗癌患者后線治療的可選方案。然而，目前真實(shí)世界中安羅替尼在晚期食管鱗癌患者后線治療中的療效及安全性數(shù)據(jù)尚且缺乏。

因此，本研究旨在探討真實(shí)世界中安羅替尼單藥在晚期食管鱗癌患者中的療效及安全性。另外，針對安羅替尼治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)和預(yù)后進(jìn)行關(guān)聯(lián)性分析。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究設(shè)計(jì)為回顧性分析。整理隨訪了從2018年6月至2020年10月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化科和腫瘤科接受治療的晚期食管鱗癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的食管鱗癌，為轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)的食管鱗癌患者；（2）東部腫瘤協(xié)作組（eastern cooperative oncology group，ECOG）評分在0 ～2 分；（3）按照RECIST 1.1 標(biāo)準(zhǔn)具有可測量的病灶；（4）既往接受過至少一次系統(tǒng)性的治療方案出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不耐受，包括同步放化療或系統(tǒng)化療方案；（5）接受安羅替尼單藥的治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有癥狀或癥狀控制時(shí)間少于3 個(gè)月的腦轉(zhuǎn)移患者；（2）原發(fā)病灶2 個(gè)月內(nèi)有活動(dòng)性出血的食管鱗癌患者；（3）吞咽功能障礙的患者；（4）合并其他的惡性腫瘤或者嚴(yán)重疾病的患者。本研究的研究流程圖見圖1，最終符合研究篩選標(biāo)準(zhǔn)的食管鱗癌患者63 例。研究的主要終點(diǎn)為PFS，次要終點(diǎn)為ORR，DCR，OS和針對不良反應(yīng)的PFS 預(yù)后分析。本研究已獲鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

圖1 安羅替尼單藥在晚期ESCC 患者后線治療的回顧性分析研究流程圖Fig.1 The flow chart of the retrospective study of anlotinib monotherapy as the further line treatment for patients with advanced esophageal squamous cell carcinoma

1.2 治療方案 納入研究的晚期食管鱗癌患者均為安羅替尼單藥治療，不過可以接受非靶病灶的局部治療。安羅替尼的用法用量為：根據(jù)患者的體質(zhì)狀態(tài)由研究者綜合決定患者的安羅替尼的起始劑量，大部分為12 mg，另一小部分為10 mg，早餐前口服，每日1 次，連續(xù)用藥兩周，停藥一周，三周為一治療周期。直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可耐受的不良反應(yīng)。結(jié)合治療過程中出現(xiàn)的血液學(xué)或者非血液學(xué)不良反應(yīng)下調(diào)安羅替尼的用藥劑量。

1.3 療效評價(jià) 采用RECIST（1.1 版本）進(jìn)行療效評估［11］。每兩個(gè)周期或者根據(jù)患者實(shí)際的臨床癥狀通過影像學(xué)的計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）或核磁共振成像（MRI）方法對靶病灶的變化進(jìn)行評價(jià)。ORR為患者治療中出現(xiàn)的最佳療效中的完全緩解（CR）和部分緩解（PR）的比例。DCR 為最佳療效中的CR 和PR 及疾病穩(wěn)定（SD）患者的比例。接受安羅替尼單藥治療過程中出現(xiàn)的藥物相關(guān)不良反應(yīng)通過美國國立癌癥研究所的常見毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE v4.02 版本）進(jìn)行評價(jià)。記錄高血壓的發(fā)生情況，根據(jù)治療過程中是否出現(xiàn)高血壓將患者分為高血壓組和非高血壓組。

1.4 隨訪 患者接受安羅替尼治療進(jìn)展后的隨訪主要通過電話方式進(jìn)行，每1 個(gè)月和患者進(jìn)行一次電話訪視獲取患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展及后續(xù)的治療情況，電話隨訪主要獲取患者的死亡狀態(tài)及死亡發(fā)生的具體日期。最后一次隨訪時(shí)間為2020年12月28日。PFS 定義為患者開始接受安羅替尼治療的日期到出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或者死亡的日期，OS 定義為患者開始接受安羅替尼治療的日期到因任何原因?qū)е滤劳龅娜掌凇?/p>

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用SPSS 25.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料表示為例（%），比較用χ2檢驗(yàn)。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料表示為M（P25，P75），比較用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。利用Stata 軟件（14.0 版本）繪制Kaplan-Meier 曲線展示患者的PFS 和OS 數(shù)據(jù)。高血壓對PFS 影響的分析采用Log-rank 的方法進(jìn)行比較。研究最后一次隨訪日期時(shí)尚未出現(xiàn)疾病進(jìn)展或死亡的，則按照刪失數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 晚期食管鱗癌患者的基線臨床資料 入組患者的中位年齡為61 歲（范圍25 ～81 歲）。其中男46 例，女17 例。ECOG 評分為0 分41 例，1 ～2 分22 例。發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者57 例（90.5%）。既往只接受了一線系統(tǒng)治療的患者8 例，后線治療的患者55 例。既往接受過手術(shù)治療的44 例，接受過靶向藥物治療的患者只有8 例。然而，既往接受過免疫治療（PD-1 抑制劑）的患者11 例。大部分患者未接受過靶向治療和免疫治療。安羅替尼的起始劑量為12 mg 的患者48 例（76.2%），10 mg 的患者15 例（23.8%）。治療過程中35 例出現(xiàn)高血壓，28 例未出現(xiàn)高血壓。高血壓組和非高血壓組患者的基線臨床資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 根據(jù)高血壓發(fā)生狀態(tài)的63 例晚期ESCC 患者的基線臨床資料Tab.1 Baseline characteristics of the 63 patients with ESCC according to hypertension status 例（%）

2.2 安羅替尼單藥后線治療晚期食管鱗癌患者的療效 63 例食管鱗癌患者的最佳療效中無CR 患者，PR 患者6 例，SD患者35例，疾病進(jìn)展（PD）患者22 例。接受安羅替尼單藥治療的晚期食管鱗癌患者的ORR 為9.5%（95%CI：3.6%～19.6%），疾病控制率（DCR）為65.1%（95%CI：52.0%～76.7%）。針對靶病灶大小的最佳百分比變化的瀑布圖見圖2。此外，其中1 例典型的食管鱗癌伴肝轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者接受安羅替尼單藥治療4 個(gè)周期后的肝部靶病灶和淋巴結(jié)靶病灶CT 變化見圖3，患者接受安羅替尼治療后效果較為明顯，肝轉(zhuǎn)移靶病灶和淋巴結(jié)靶病灶顯著縮小。

圖2 63 例接受安羅替尼單藥治療的晚期ESCC 患者靶病灶的最大變化的瀑布圖（靶病灶直徑總和的變化）Fig.2 The waterfall plot of best change（reductions in sum of target lesion diameters）from baseline in the 63 patients with advanced ESCC who received anlotinib monotherapy

圖3 食管鱗癌伴肝轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者接受4 個(gè)周期安羅替尼治療后的肝部和淋巴結(jié)靶病灶CT 變化圖Fig.3 The CT scan results of the changes for target lesions at liver and lymph nodes in one patient with advanced ESCC after 4 cycles of treatment with anlotinib

2.3 安羅替尼單藥后線治療晚期食管鱗癌患者的預(yù)后 入組患者從納入研究到最后一次隨訪的中位隨訪時(shí)間為7.1 個(gè)月（隨訪時(shí)間范圍：0.3 ～25 個(gè)月）。有54 例患者出現(xiàn)PFS 事件，PFS 數(shù)據(jù)成熟度為85.7%。63 例接受安羅替尼治療的晚期食管鱗癌患者的中位PFS 為3.6 個(gè)月（95%CI：2.45 ～4.75）。有45 例患者出現(xiàn)OS 事件，OS 數(shù)據(jù)成熟度為71.4%。63 例患者的中位OS 為7.5 個(gè)月（95%CI：5.05 ～9.95）。見圖4。

圖4 63 例接受安羅替尼單藥治療的晚期ESCC 患者的無進(jìn)展生存期和總生存期Fig.4 The progression-free survival and overall survival of the 63 patients with advanced ESCC who received anlotinib monotherapy

2.4 安羅替尼單藥后線治療晚期食管鱗癌患者的不良反應(yīng)情況 安羅替尼單藥的治療整體安全可控，研究過程中未觀察到5 級不良反應(yīng)的發(fā)生。安羅替尼單藥引起的常見的不良反應(yīng)主要有高血壓、疲勞、食欲下降、手足綜合征（HFS）、AST∕ALT升高、腹瀉、蛋白尿、惡心嘔吐、血液學(xué)毒性和出血。其中，3 ～4 級的不良反應(yīng)有高血壓、乏力、食欲下降、HFS、AST∕ALT 升高、蛋白尿、血液學(xué)毒性和出血，發(fā)生率分別為14.3%、3.2%、4.8%、7.9%、4.8%、6.3%、3.2%和1.6%。

63 例患者接受安羅替尼治療過程中，共有9 例（14.3%）患者由于高血壓等不良反應(yīng)進(jìn)行了劑量下調(diào)。此外，也有3例（4.8%）患者分別因?yàn)楦哐獕?、AST∕ALT 升高和血液學(xué)毒性導(dǎo)致治療中斷。治療過程中，共35 例患者出現(xiàn)安羅替尼引起的高血壓，其中既往有高血壓病史的患者22例（62.9%），無高血壓病史患者9 例（25.7%），無法評價(jià)的患者4 例（11.4%）。見表2。

表2 接受安羅替尼單藥治療的63 例晚期ESCC 患者中不良反應(yīng)發(fā)生情況Tab.2 The safety profile of the 63 patients with advanced ESCC who received anlotinib monotherapy 例（%）

2.5 高血壓組和非高血壓組的PFS 高血壓組合非高血壓組的中位PFS 分別為4.8 個(gè)月（95%CI：3.2 ～7.0）和2.8 個(gè)月（95%CI：1.41 ～3.6），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.70，P=0.03）。見圖5。

圖5 63 例接受安羅替尼單藥治療的晚期食管鱗癌患者中根據(jù)高血壓發(fā)生情況的無進(jìn)展生存期對比Fig.5 The Progression-Free Survival of the 63 patients with advanced ESCC who received anlotinib monotherapy according to hypertension status

2.6 Cox 回歸分析PFS 影響因素 高血壓、ECOG評分是PFS 的獨(dú)立影響因素（HR=1.67、1.51，P=0.035、0.021）。

表3 針對PFS 的多變量Cox 回歸分析Tab.3 Multivariate Cox Regression Analysis for PFS

3 討論

近年來在晚期食管鱗癌領(lǐng)域相關(guān)的研究進(jìn)展不算太多，經(jīng)典的鉑類聯(lián)合5-FU 或紫杉醇的方案在臨床上已經(jīng)使用超過20年，靶向藥物在晚期食管鱗癌中的探索均未取得陽性結(jié)果［12-13］。不過從2019年開始免疫檢查點(diǎn)抑制劑在晚期食管鱗癌中逐步取得了突破性研究進(jìn)展。最早的Keynote181研究和Attraction 3 研究分別奠定了pembrolizumab和nivolumab 在晚期食管鱗癌患者二線治療中的地位，不過這兩個(gè)研究納入的并不完全是食管鱗癌患者，價(jià)值相對有限［14］。ESCORT 研究則在中國食管鱗癌患者中開展，證實(shí)了卡瑞利珠單抗在晚期食管鱗癌患者二線治療中的地位［9］。然而，在晚期食管鱗癌后線治療中目前尚無標(biāo)準(zhǔn)方案。安羅替尼作為小分子TKI 逐步填補(bǔ)了這方面的空白［10］。

本研究中63 例接受安羅替尼治療的晚期食管鱗癌患者的ORR 為9.5%，DCR 為65.1%，中位PFS為3.6 個(gè)月。研究結(jié)果和HUANG 等［10］的Alter1102研究結(jié)果基本一致。HUANG 等［10］納入109 例二線或后線接受安羅替尼治療的轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者，結(jié)果表明安羅替尼組患者的ORR 為7.3%，DCR為64.2%，中位PFS 為3.02 個(gè)月。此外，邵嵐等［15］入組了22 例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者接受安羅替尼單藥的治療［15］，結(jié)果表明ORR 為9.1%，DCR 為77.3%，該研究的結(jié)果和本研究的結(jié)果基本一致。然而，邵嵐等［15］發(fā)現(xiàn)22 例食管鱗癌患者的中位PFS 為4.13 個(gè)月，高于本研究的中位PFS。原因可能和邵嵐等［15］的研究樣本量相對較小有關(guān)，PFS數(shù)據(jù)可能存在一定的偏倚，而且由于隨訪時(shí)間不夠，未能評價(jià)患者的OS。然而，由于本研究為回顧性分析，在真實(shí)世界中患者失訪比例相對較高，本研究的PFS 數(shù)據(jù)成熟度為85.7%，而Alter1102 研究中數(shù)據(jù)成熟度超過90%，這在一定程度上也會(huì)影響患者預(yù)后的數(shù)據(jù)［16］。由于隨訪時(shí)間相對較長，本研究也進(jìn)行了OS的評價(jià)。研究結(jié)果表明63 例接受安羅替尼單藥治療的晚期食管鱗癌患者的中位OS 為7.5 個(gè)月。這要長于Alter1102 研究中的中位OS（安羅替尼組OS=6.1 個(gè)月）。可能的原因是近兩年來隨著免疫治療藥物陸續(xù)上市，更多的食管鱗癌患者在前線或后線治療中都可以有機(jī)會(huì)接受PD-1∕PD-L1 抑制劑的治療。本研究中有11例患者既往曾接受過免疫抑制劑的治療。此外，也有患者接受其他的抗血管生成小分子TKI 比如阿帕替尼的治療。這也可以給晚期食管鱗癌患者帶來生存獲益［17］。實(shí)際上，本研究中的部分患者在安羅替尼治療進(jìn)展后又接受了免疫藥物和其他的抗血管生成小分子藥物的治療，這在一定程度上都給患者帶來了生存獲益。

安全性分析方面，本研究結(jié)果表明安羅替尼單藥治療過程中常見的不良反應(yīng)主要有高血壓、疲勞、食欲下降、手足綜合征（HFS）、AST∕ALT 升高、腹瀉、蛋白尿、惡心嘔吐、血液學(xué)毒性和出血，沒有出現(xiàn)非預(yù)期的不良反應(yīng)。這和之前Alter1102研究中的常見不良反應(yīng)類型基本一致［10］。不過整體的發(fā)生率要略低于Alter1102 研究，另外本研究記錄到的不良反應(yīng)大部分是不需要進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查的不良反應(yīng)。需要生理生化檢查的包括AST∕ALT 升高以及血液學(xué)毒性發(fā)生率也略低于臨床研究中的發(fā)生率。CHENG 等［18］的安羅替尼在晚期NSCLC 肺癌中的回顧性研究的結(jié)果也發(fā)現(xiàn)了真實(shí)世界中記錄到的不良反應(yīng)發(fā)生率低于Ⅲ期研究的情況。主要是因?yàn)榛仡櫺苑治鰧τ诓涣挤磻?yīng)的記錄相對簡單。此外，Alter1102 研究發(fā)現(xiàn)有20%左右的患者在接受12 mg 安羅替尼治療后需要調(diào)整為10 mg 或8 mg。因此，本研究中有23.8%的患者經(jīng)過研究者的綜合評估將安羅替尼的起始劑量定為10 mg。起始劑量的差異是否會(huì)影響到患者后續(xù)的療效差異尚需要大樣本臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。此外，本研究結(jié)果表明安羅替尼引起的高血壓的患者PFS 優(yōu)于未出現(xiàn)高血壓的患者，這和之前SONG 和CHENG 團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果基本一致，他們也發(fā)現(xiàn)了安羅替尼引起的高血壓和手足綜合征可以預(yù)測患者的PFS［18-19］。高血壓是抗血管生成藥物治療中常見的不良反應(yīng)，高血壓的出現(xiàn)也提示了抗血管生成藥物治療的有效性［20］。

本研究也存在一定的局限性。首先，研究入組的患者相對較少，結(jié)果尚需要在大樣本的研究中進(jìn)行驗(yàn)證。此外，回顧性分析中一些PFS 及OS數(shù)據(jù)的成熟度相對不高，不良反應(yīng)的記錄也相對較差，這造成了一些研究的偏倚。不過，本研究總體上探討了安羅替尼單藥在晚期食管鱗癌患者中的療效及安全性，研究結(jié)論對于晚期食管鱗癌患者標(biāo)準(zhǔn)治療方案失敗后的藥物選擇具有一定的臨床指導(dǎo)意義。