新型冠狀病毒肺炎的藥物治療研究進(jìn)展

江晶晶 馮富娟 高春 于曉輝 張久聰

1甘肅中醫(yī)藥大學(xué)（蘭州 730000）；2中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院消化內(nèi)科（蘭州 730050）

由嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARSCoV-2）引起的新型冠狀病毒肺炎（corona-virus disease 2019，COVID-19）在世界范圍內(nèi)的大流行，給全球多個(gè)國家和地區(qū)帶來了極大的危害與挑戰(zhàn)。本文就已在臨床投入使用的可用于治療COVID-19的藥物及其有效性和安全性做一簡要綜述。

1 新型冠狀病毒

引起COVID-19 的SARS-CoV-2 是一種屬于冠狀病毒科的單鏈RNA 病毒，它可編碼四種特異性結(jié)構(gòu)蛋白，即膜蛋白（M）、包膜蛋白（E）、核衣殼蛋白（N）和刺突蛋白（S）［1］。E 蛋白和M 蛋白共同參與病毒的組裝，N 蛋白可被整合到病毒RNA 中，并參與RNA 的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。位于SARS-CoV-2 表面的S 蛋白通過結(jié)合血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE-2）受體使SARS-CoV-2 進(jìn)入宿主細(xì)胞［2-4］。

當(dāng)SARS-CoV-2 侵入宿主細(xì)胞后，病毒脫殼并釋放病毒基因組，隨后結(jié)合到粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，翻譯成病毒復(fù)制酶多聚蛋白（PP1a 和PP1ab）和RNA 依賴的RNA 聚合酶（RdRp），再通過復(fù)制和不連續(xù)轉(zhuǎn)錄，產(chǎn)生單鏈RNA（single-stranded RNA，ssRNA）和病毒蛋白。當(dāng)病毒粒子由結(jié)構(gòu)蛋白和病毒RNA 基因組組裝后，又可以通過胞吐作用將病毒粒子釋放出細(xì)胞，再去感染新的宿主細(xì)胞［1-5］。

2 抗病毒治療

2.1 瑞德西韋 瑞德西韋（remdesivir，RDV），也被稱為GS-5734，是一種腺苷類似物，對RNA 病毒具有廣譜抗病毒活性，RDV 的抗病毒活性源于其與RdRp 的空間相互作用以及誘導(dǎo)病毒RNA 復(fù)制提前終止的能力［6］。2020年10月22日，RDV 成為美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)的首個(gè)用于治療COVID-19 的藥物［7］。

RDV 在體外和體內(nèi)的治療潛力都已得到了實(shí)驗(yàn)證實(shí)。有研究發(fā)現(xiàn)，在體外環(huán)境下RDV 可抑制非常多樣的SARS-CoV 樣2b 組（HKU3、WIV1 和SHC014）和MERS-CoV 樣2c 組（HKU5）蝙蝠冠狀病毒的復(fù)制。僅使用1 μmol∕L RDV，蝙蝠冠狀病毒的感染性病毒產(chǎn)量就會(huì)減少1.5-2 log10，且病毒基因組和亞基因組的轉(zhuǎn)錄水平可降低1-2 log10［8］。WILLIAMSON 等［9］進(jìn)一步證實(shí)了RDV 的治療活性，該研究以感染SARS-CoV-2 的恒河猴為模型，建立了實(shí)驗(yàn)組和對照組，前者給予RDV，負(fù)荷劑量10 mg∕kg，每日維持劑量5 mg∕kg；后者給予等體積的載藥溶液。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，接受RDV治療的恒河猴肺部的病毒載量明顯降低，肺組織損傷明顯減輕，且沒有表現(xiàn)出呼吸道癥狀，這表明RDV 有可能用于治療COVID-19。

除了臨床前試驗(yàn)外，RDV 可用于治療COVID-19已得到臨床支持。BEIGEL等［10］在一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)中評估了RDV 對1 062 例COVID-19 成年患者的療效，其中實(shí)驗(yàn)組541 例給予RDV，對照組521例給予安慰劑。兩組比較，實(shí)驗(yàn)組中COVID-19患者的病情恢復(fù)時(shí)間更短（10 dvs.15 d，恢復(fù)率為1.29；95%CI：1.12 ～1.49），死亡率更低（第15 天6.7%vs.11.9%；第29天11.4%vs.15.2%；95%CI：0.52～1.03），住院時(shí)間更短（12 dvs.17 d），嚴(yán)重副作用也更少（24.6%vs.31.6%）。

2.2 伊維菌素 伊維菌素（ivermectin，IVM）最初是由微生物學(xué)家SATOSHI 于20 世紀(jì)70年代發(fā)現(xiàn)的，是著名的抗寄生蟲藥物之一［11］。

澳大利亞的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)［12］，IVM 可在SARSCoV-2 感染48 h 內(nèi)抑制其活性，引起了世界范圍內(nèi)的廣泛關(guān)注。隨后，有幾項(xiàng)研究證實(shí)IVM 主要通過以下幾種途徑對SARS-CoV-2 發(fā)揮抗病毒作用：（1）IVM 可干擾SARS-CoV-2 輸入蛋白異質(zhì)二聚體IMPα∕β1；（2）IVM 可通過調(diào)節(jié)STAT3 信號通路抑制細(xì)胞因子風(fēng)暴；（3）IVM 可阻斷SARS-CoV-2 S 蛋白與宿主細(xì)胞ACE2 受體的結(jié)合，進(jìn)而阻斷病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞［13-14］。這就為IVM 可能成為治療COVID-19 的臨床藥物提供了理論基礎(chǔ)。

在黎巴嫩的一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)中，伊維菌素對SARS-CoV-2 陽性的無癥狀受試者顯示出較好的臨床效益［15］。該研究總共納入了100 例SARSCoV-2 陽性的無癥狀感染者，其中50 例對照組中的患者接受了以補(bǔ)充為主的標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防治療，50 例實(shí)驗(yàn)組中的患者在與對照組相同的治療基礎(chǔ)上，給予單劑量（按體重）伊維菌素。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)治療72 h后，實(shí)驗(yàn)組Ct 值由（15.13±2.07）（第0天）增加到（30.14 ± 6.22）（第3 天），而對照組Ct 值僅從（14.20 ± 2.48）（第0 天）增加到（18.96 ± 3.26）（第3天）。Ct值越高，表示病毒殘?bào)w不明顯或病毒無法存活，當(dāng)Ct 值≥30 時(shí)可視為SARS-CoV-2 陰性［16］。此外，與對照組相比，實(shí)驗(yàn)組中出現(xiàn)臨床癥狀的受試者較少。

ELGAZZAR 等［17］進(jìn)行的一項(xiàng)樣本量為400 例COVID-19 住院患者的隨機(jī)對照試驗(yàn)也證實(shí)了IVM的抗SARS-CoV-2 的顯著療效。該試驗(yàn)將400 例患者隨機(jī)分為4 個(gè)治療組，每組100 例患者。組1 和組2 為COVID-19 輕∕中度患者，組1 采用單次IVM（0.4 mg∕kg）+標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理（SOC）治療，組2 給予羥氯喹（第1 天400 mg 2∕日；后200 mg 2∕日，連續(xù)5 d）+SOC 治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，IVM 治療組的病情進(jìn)展率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的降低（1%vs.22%，P=0.001），此外，IVM 治療組的患者無死亡，而對照組有4例患者死亡。第3、4組僅為COVID-19重癥患者，第3 組給予單劑量IVM0.4 mg∕kg + SOC治療，第4 組給予羥氯喹+SOC 治療，在這個(gè)嚴(yán)重疾病亞組中，結(jié)果差異更大，第3 組和第4 組的病情進(jìn)展率分別為4%和30%，死亡率為2%和20%（P＜0.001）。

3 免疫抑制劑治療

3.1 托珠單抗 托珠單抗（tocilizumab，TCZ）是一種人源化單克隆抗體，能夠干擾IL-6 受體的可溶性和膜結(jié)合位點(diǎn)（IL-6R），從而阻斷病原體與跨膜蛋白激活復(fù)合物的結(jié)合［18］，TCZ 也能夠阻斷IL-6的反信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而減弱IL-6 的促炎作用。該藥物于2000年初被引入，用于治療自身免疫性疾病，如難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎［19］。該藥物于2017年已獲FDA 批準(zhǔn)，用于治療某些形式的免疫療法（如CAR-T）后出現(xiàn)的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）。在國家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第八版）》［20］中，推薦用于雙肺廣泛病變者及重型患者，且實(shí)驗(yàn)室檢測IL-6 水平升高者。

在密歇根州的一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)中［21］，研究者為了評估托珠單抗治療對COVID-19 患者預(yù)后的影響，將154 例SARS-CoV-2 核酸檢測陽性且需要有創(chuàng)機(jī)械通氣的COVID-19 患者納入研究，其中78 例接受托珠單抗治療，76 例未接受托珠單抗治療，中位隨訪時(shí)間為47 d（范圍為28 ～67 d）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與未接受托珠單抗治療的患者相比，接受托珠單抗治療的患者D-二聚體較低（中位數(shù)，2.4vs.6.5 mg∕dL；P=0.005），平均血清白蛋白濃度更 高（3.5vs.3.1 g∕dL；P＜0.001），PaO2∕FiO2較 低（中位數(shù)，155vs.198；P= 0.001），生存率顯著更高（P= 0.018 9），28 d 的病死率較低（18%vs.36%；P= 0.01），出院患者數(shù)量更高（56%vs.40%；P=0.04），但發(fā)生重復(fù)感染的可能性是未接受托珠單抗治療組的兩倍以上（54%vs.26%；P＜0.001）。在隨訪結(jié)束時(shí)，每組均有17 例患者留在醫(yī)院，接受托珠單抗治療的17 例患者中只有3 例（18%）仍在使用呼吸機(jī)，而未接受治療17 例患者中有8 例（47%）仍在使用呼吸機(jī)。結(jié)果表明，托珠單抗治療可有效提高COVID-19患者的生存率，改善預(yù)后，同時(shí)也不能忽視使用該藥物后重復(fù)感染的發(fā)生。

LUO 等［22］回顧性研究了在中國武漢同濟(jì)醫(yī)院接受托珠單抗治療的15 例COVID-19 患者，包括中度2 例（13.3%），重度6 例（40.0%），危重度7 例（46.7%）。其中8例（53.3%）患者采用托珠單抗聯(lián)合MP治療，5例（33.3%）患者給予2次以上托珠單抗，2例患者給予單次托珠單抗治療，患者使用托珠單抗的劑量為80 ～600 mg∕次。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TCZ 治療后CRP 水平迅速改善，托珠單抗治療后第一次檢測CRP 平均值較托珠單抗治療前明顯下降，由126.9（10.7 ～257.9）mg∕L 降 至11.2（0.02 ～113.7）mg∕L（P＜0.01）。托珠單抗治療7 d 后，11 例患者CRP水平降至正常范圍內(nèi)或接近正常范圍，4 例患者死亡。此外，接受托珠單抗治療后，10 例（66.7%）患者IL-6 水平呈先升高后降低的趨勢，1 例患者在托珠單抗聯(lián)合MP 治療后IL-6 持續(xù)下降，而4 例治療失敗的危重患者血清中IL-6 持續(xù)急劇升高。該研究結(jié)果表明，單劑量托珠單抗治療可能對IL-6 升高約10 倍的中度或重度COVID-19 患者有益，對于危重度患者或IL-6 水平極高的COVID-19 患者，應(yīng)給予重復(fù)托珠單抗治療。

3.2 恢復(fù)期血漿 恢復(fù)期血漿（convalescent plasma，CP）治療為一種被動(dòng)免疫療法，通過向患者補(bǔ)充針對特定病原體的中和抗體來達(dá)到治療的目的。除中和抗體外，CP 中還含有其他保護(hù)性成分，包括IgG、IgM、抗炎細(xì)胞因子以及其他蛋白質(zhì)，因此輸注CP 還可以抑制致病性抗體驅(qū)動(dòng)的炎癥級聯(lián)反應(yīng)、補(bǔ)體級聯(lián)反應(yīng)激活導(dǎo)致的細(xì)胞損傷［23］。

邵明等［24］將11 例在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受CP 治療的COVID-19 患者作為研究對象，其中4 例為重型，7 例為危重型，分析了輸注CP 前后相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，4 例重型患者輸注CP 1 ～2 d 后咽拭子核酸檢測結(jié)果全部轉(zhuǎn)陰；7 例危重型患者中，5 例輸注CP 2 ～5 d 后咽拭子核酸檢測結(jié)果轉(zhuǎn)陰，其余2 例咽拭子核酸檢測結(jié)果未轉(zhuǎn)陰者分別于輸注CP 后第3 天和第6 天死亡。此外，所有患者在輸注CP 24 和（或）48 h 后，動(dòng)脈氧分壓和氧合指數(shù)升高，白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C 反應(yīng)蛋白、降鈣素原、D-二聚體、N 端腦鈉肽前體水平均降低，淋巴細(xì)胞絕對值增高。該研究結(jié)果表明，輸注CP 可以使COVID-19 患者的咽拭子核酸檢測結(jié)果轉(zhuǎn)陰，并改善氧合，減輕炎癥反應(yīng)。

O'DONNELL 等［25］在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對照試驗(yàn)中，將美國紐約市和巴西里約熱內(nèi)盧的223 例COVID-19 重癥和危重癥住院患者按2∶1 隨機(jī)分組，實(shí)驗(yàn)組中的150 例接受CP 輸注治療，對照組中的73 人接受正常血漿輸注治療，主要觀察治療28 d 后兩組患者的臨床狀態(tài)，并使用比例優(yōu)勢模型進(jìn)行分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，第28 天，與對照組相比，實(shí)驗(yàn)組患者的臨床癥狀沒有顯著改善（OR=1.50，95%CI：0.83 ～2.68，P=0.180），但28 d 內(nèi)的死亡率顯著降低（19∕150（12.6%）vs.18∕73（24.6%），OR 0.44，95%CI：0.22 ～0.91，P= 0.034）。由此可見，輸注CP 雖不能顯著改善COVID-19 患者的臨床癥狀，但可以有效提高COVID-19 患者的生存率。

4 糖皮質(zhì)激素治療

4.1 地塞米松 地塞米松（dexamethasone，DEX）作為長效糖皮質(zhì)激素類藥物，在抗炎以及免疫抑制方面均可起到重要的反式阻隔抑制效果，該藥可穿過宿主細(xì)胞膜與細(xì)胞質(zhì)中的糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合，從而啟動(dòng)一系列免疫細(xì)胞反應(yīng)；還可通過減少促炎性細(xì)胞因子IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、TNF 和IFN-γ 等的基因轉(zhuǎn)錄發(fā)揮抗炎作用。

在英國的一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)中［26］，研究者將6 425 例COVID-19 患者隨機(jī)分為兩組，其中實(shí)驗(yàn)組共有2 104 例患者接受DEX 治療（劑量為6 mg，每日一次，持續(xù)10 d），對照組共有4 321 例患者接受常規(guī)治療，研究的主要終點(diǎn)是分組后28 d 內(nèi)的全因病死率。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組中的482 例（22.9%）患者和常規(guī)護(hù)理組中的1 110 例（25.7%）患者在隨機(jī)分組后28 d 內(nèi)死亡，與對照組相比，實(shí)驗(yàn)組中接受有創(chuàng)機(jī)械通氣患者的病死率更低（29.3%vs.41.4%；比率為0.64；95%CI為0.51 ～0.81），接受無創(chuàng)吸氧患者的病死率也更低（23.3%vs.26.2%；比率為0.82；95%CI為0.72 ～0.94），而兩組中未接受呼吸支持患者的病死率無明顯差異（17.8%vs.14.0%；比率為1.19；95%CI為0.91～1.55）。該研究結(jié)果表明，給予DEX 治療可降低需要機(jī)械通氣或無創(chuàng)吸氧的COVID-2019 患者的病死率。

在巴西進(jìn)行的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)臨床試驗(yàn)中［27］，共納入了299例COVID-2019患者，其中151例患者接受DEX 加標(biāo)準(zhǔn)治療，148 例患者接受單獨(dú)標(biāo)準(zhǔn)治療，觀察兩組患者治療28 d 內(nèi)的無呼吸機(jī)時(shí)間（存活且無機(jī)械通氣時(shí)間）、治療28 d 后的全因死亡率、治療15 d 后的臨床狀態(tài)（采用6 分順序評分法）、治療28 d 內(nèi)的無ICU 時(shí)間、機(jī)械通氣持續(xù)時(shí)間以及治療48、72 h 和7 d 后的序貫器官衰竭評分（SOFA）（范圍為0-24，評分越高，表明器官功能障礙越嚴(yán)重）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，DEX 組的患者在治療28 d 內(nèi)的平均無呼吸機(jī)時(shí)間為6.6 d（95%CI，5.0 ～8.2），而標(biāo)準(zhǔn)治療組的平均無呼吸機(jī)時(shí)間為4.0 d（95%CI，2.9 ～5.4）；治療7 d 后，DEX 組患者的平均SOFA 評分為6.1（95%CI，5.5 ～6.7），而標(biāo)準(zhǔn)治療組的平均SOFA 評分為7.5（95%CI，6.9 ～8.1）；兩組患者接受治療28 d 后的全因死亡率、治療28 d 內(nèi)的無ICU 時(shí)間、機(jī)械通氣持續(xù)時(shí)間以及治療15 d 后的臨床狀態(tài)均沒有顯著差異。該結(jié)果表明，與單純標(biāo)準(zhǔn)治療相比，DEX 加標(biāo)準(zhǔn)治療可顯著增加COVID-19 患者治療28 d 內(nèi)的生存時(shí)間及無機(jī)械通氣時(shí)間。

4.2 甲基潑尼松龍 甲基潑尼松龍（methylprednisolone）是一種臨床上較常用的糖皮質(zhì)激素類藥物，其抗炎效果理想，見效速度快，可以在肺組織內(nèi)產(chǎn)生高濃度，從而抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸功能；還能夠利用激素對炎癥反應(yīng)產(chǎn)生的高效抑制效果，盡快緩解臨床癥狀［28］；此外，其能夠促使肺組織內(nèi)部炎癥病灶的快速吸收，減少后遺癥，同時(shí)預(yù)防肺組織間質(zhì)性改變，降低并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。

LIN 等［29］回顧性分析了70 例COVID-19 患者的臨床資料，其中有38 例患者接受低、中劑量甲基潑尼松龍治療（治療組），32 例患者接受阿比多爾治療（對照組），并對兩組患者接受7 ～10 d 治療后復(fù)查的胸部CT 結(jié)果，SARS-CoV-2 核酸檢測結(jié)果轉(zhuǎn)陰率，治療前后外周血指標(biāo)，以及治療后出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)等做了評估比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組所有患者均有不同程度的胸部CT 下病灶吸收，明顯優(yōu)于對照組（CT 明顯吸收率：89.47%vs.12.5%，P＜0.05）；用藥前實(shí)驗(yàn)組和對照組SARSCoV-2 核酸檢測結(jié)果轉(zhuǎn)陰率分別為73.68%和65.62%，用藥后分別為97.37%和93.75%，兩組之間沒有顯著差異；兩組患者外周血中淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血沉、超敏C 反應(yīng)蛋白、IL-6 水平無明顯差異，但同一組患者在給藥前后的上述指標(biāo)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（給藥后淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)較給藥前有所升高，其余指標(biāo)較給藥前有所降低）；治療過程中，所有患者均未出現(xiàn)胃腸道出血、繼發(fā)性嚴(yán)重感染、糖尿病酮癥酸中毒、精神障礙等嚴(yán)重不良反應(yīng)，治療組中有11 例（28.95%）患者出現(xiàn)了高血糖表現(xiàn)。該結(jié)果表明，短期低、中劑量甲基潑尼松龍治療可促進(jìn)COVID-19 患者胸部CT 下病灶的吸收，改善臨床癥狀，避免COVID-19 重癥階段，但在使用甲基潑尼松龍治療COVID-19 期間，應(yīng)密切監(jiān)測患者血糖，避免出現(xiàn)高滲性高血糖昏迷、酮癥酸中毒等危及生命的情況。

在哥倫比亞進(jìn)行的一項(xiàng)隊(duì)列研究中［30］，總共納入216 例COVID-19 患者，其中105 例患者接受甲基潑尼松龍治療（用大劑量甲基潑尼松龍治療3 d 后，口服甲基潑尼松龍治療14 d），111 名患者接受DEX 治療（靜脈滴注地塞米松6 mg，QD，連續(xù)7 ～10 d）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與DEX 組相比，接受甲基潑尼松龍治療組患者進(jìn)展為嚴(yán)重急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）的比例較低（17.1%vs. 26.1%），治療4 d 后的臨床嚴(yán)重性指標(biāo)顯著降低，轉(zhuǎn)移到重癥監(jiān)護(hù)室的患者較少（4.8%vs. 14.4%），死亡率較低（9.5%vs. 17.1%），病情恢復(fù)時(shí)間較短（3 ～4 dvs. 5 ～8 d），30 d 后隨訪時(shí)的存活率較高（92.6%vs.63.1%）。該研究結(jié)果表明，給予甲基潑尼松龍治療COVID-19 有明顯療效，且更優(yōu)于DEX。

5 小結(jié)與展望

目前，COVID-19對世界多個(gè)國家和地區(qū)的社會(huì)生活和經(jīng)濟(jì)發(fā)展構(gòu)成了前所未有的威脅與挑戰(zhàn)，因此，有效的藥物對癥治療是預(yù)防SARS-CoV-2 傳播和控制該疾病進(jìn)展的關(guān)鍵措施。本文中我們總結(jié)了幾種已在臨床投入使用的可用于治療COVID-19的藥物，并對其有效性和安全性做了簡要分析。

瑞德西韋和伊維菌素通過不同的抗病毒途徑可顯著降低COVID-19 患者的死亡率，并能延緩該疾病的進(jìn)展。托珠單抗和恢復(fù)期血漿等免疫抑制劑治療可改善COVID-19 患者的臨床癥狀，并提高生存率。甲基潑尼松龍和地塞米松等糖皮質(zhì)激素的治療對于COVID-19 也具有一定的療效。

盡管本文所綜述的幾種可用于治療COVID-19的藥物中，大部分具有良好的療效，但它們的臨床應(yīng)用仍需更多的證據(jù)。因此，面對COVID-19 疫情的反復(fù)性以及SARS-CoV-2 病毒的快速傳播，仍迫切需要研發(fā)針對COVID-19 的特效藥物。