膿毒癥相關肝損傷與腸-肝軸研究進展

張杰 李小悅 黃家華 韓靜

1遵義醫(yī)科大學第五附屬（珠海）醫(yī)院重癥醫(yī)學科，急診科（廣東珠海 519100）；2遵義醫(yī)科大學珠海校區(qū)（廣東珠海 519041）

膿毒癥是宿主對感染反應失調(diào)引起的危及生命的多器官功能障礙，是急危重癥患者常見死亡原因之一［1］。膿毒癥相關肝損傷是膿毒癥常見的并發(fā)癥，并且膿毒癥患者并發(fā)肝功能障礙是預后不良的重要指標［2］。據(jù)報道，在膿毒癥患者中膿毒癥相關肝功能不全的發(fā)生率為34%～46%，肝功能衰竭的發(fā)生率為1.3% ～22.0%［3］。膿毒癥相關肝損傷發(fā)病機制復雜，至今尚不清楚，主要包括微循環(huán)功能障礙、氧自由基損傷、腸道菌群和內(nèi)毒素移位、炎癥因子過度產(chǎn)生等機制。近年來，隨著對腸-肝軸和腸道菌群研究的不斷深入，腸道菌群在膿毒癥相關肝損傷發(fā)生發(fā)展中的作用備受關注［4］。如何通過調(diào)節(jié)腸道菌群提高膿毒癥相關肝損傷患者的搶救成功率受到廣大急危重癥醫(yī)生的重視。本文通過對膿毒癥相關肝損傷與腸-肝軸的新近相關研究作一綜述。

1 腸-肝軸

腸-肝軸是指腸道及腸道菌群與肝臟之間的雙向關系［5］。西方“醫(yī)學之父”希波克拉底就曾提出“萬病之源，始于腸道”之說。對于膿毒癥及其并發(fā)癥而言，更是與腸道微生物菌群息息相關［6］。自1998年Marshall 首次提出腸-肝軸假說，關于膿毒癥相關肝損傷與腸-肝軸的研究一直深受廣大學者關注。腸-肝軸是指機體在遭受創(chuàng)傷、感染等打擊后，一方面由于胃腸道供血不足、腸黏膜屏障功能受損，腸道內(nèi)微生物菌群及其代謝產(chǎn)物經(jīng)肝門靜脈移位至肝臟，激活肝內(nèi)庫普弗細胞釋放一系列炎癥因子形成炎癥風暴，進而造成肝臟及遠隔器官功能受損；另一方面，肝臟功能受損后肝臟合成急性時相蛋白的能力、免疫細胞吞噬細菌的能力下降，導致腸黏膜屏障功能進一步被破壞、細菌移位增多［7-8］。

2 膿毒癥相關肝損傷與腸-肝軸

腸道和肝臟“相互交流”對于維持正常人營養(yǎng)物質的新陳代謝、細菌產(chǎn)物的清除是必不可少的。多項臨床研究表明，肝臟疾病的發(fā)生往往都伴隨著腸道微生物菌群的失調(diào)［9］，腸道微生物菌群的改變與肝功能障礙的關系也在多種肝臟疾病中得以證實［10-12］。許多專家和學者認為，膿毒癥和膿毒性休克的患者感染源起源于腸道，一系列腸道微生態(tài)的改變被認為是觸發(fā)膿毒癥以及多器官功能衰竭的關鍵因素之一［13］。對于膿毒癥相關肝損傷而言，由于腸道與肝臟特殊的解剖關系，其發(fā)生發(fā)展更是與腸道菌群移位緊密相關。

2.1 腸道菌群移位與肝臟免疫防御 腸道是防止細菌、內(nèi)毒素移位的重要屏障，也是人體內(nèi)最大的細菌儲存場所。健康人的腸道存在400 余種菌群，包括大腸桿菌、變形桿菌、雙歧桿菌等，這些菌群構成的比例不同對人體健康狀態(tài)的影響也有很大區(qū)別。腸道菌群不僅參與人體內(nèi)營養(yǎng)物質的消化吸收、合成維生素，其分泌的內(nèi)毒素也可以導致多種疾病的發(fā)生。膿毒癥相關肝損傷時患者體循環(huán)中內(nèi)毒素的主要來源是繼發(fā)于革蘭氏陰性細菌感染，這與腸道屏障功能受損與內(nèi)毒素移位有關［14］。腸道屏障的破壞導致內(nèi)毒素的通透性增加，腸源性內(nèi)毒素移位到淋巴系統(tǒng)，或通過門靜脈轉運到肝臟，引起肝細胞發(fā)生免疫反應［15］。研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失調(diào)與腸道上皮細胞的細胞-細胞粘附特性改變有關。膿毒癥相關肝損傷時，腸道菌群、內(nèi)毒素移位導致機體內(nèi)的感染加重，患者體內(nèi)免疫反應失衡，在這種炎癥狀態(tài)下導致腸上皮細胞的緊密連接被破壞，腸道通透性增加［16］。因此，許多學者認為腸道菌群移位可能是觸發(fā)膿毒癥及其肝損傷的關鍵因素。

肝臟不僅是營養(yǎng)物質代謝、凝血因子產(chǎn)生、蛋白質合成和解毒的重要場所，也是抵御病原體與毒素傳播的重要防線。肝臟通過門靜脈、膽道系統(tǒng)與腸道“交流”，其特殊的解剖學結構揭示了這兩種器官在保護腸道菌群及內(nèi)毒素移位方面有著千絲萬縷的聯(lián)系。已有研究發(fā)現(xiàn)［17］，門靜脈中內(nèi)毒素的濃度顯著高于外周靜脈血，這表明內(nèi)毒素經(jīng)門靜脈系統(tǒng)移位可能是全身性感染的一種重要方式。膿毒癥相關肝損傷時，移位至肝臟的腸道菌群及內(nèi)毒素可以引發(fā)肝內(nèi)庫普弗細胞、肝星狀細胞、樹突狀細胞和肝竇內(nèi)皮細胞等發(fā)揮免疫防御反應。在膿毒癥患者中，已經(jīng)證實了肝臟的細菌清除對降低血漿內(nèi)毒素水平的重要性，同時降低了機體的炎癥反應程度，改善了患者的預后［18］。

2.2 腸道菌群與膽汁酸 膽汁酸不僅參與脂類物質的消化吸收，也是機體內(nèi)重要的信號傳導分子，與腸道菌群相互調(diào)節(jié)［19-20］。在肝實質細胞中膽汁酸以膽固醇為原料合成，經(jīng)膽道系統(tǒng)排入腸道，并經(jīng)腸道菌群化學修飾后發(fā)揮生物學作用。其中95%的膽汁酸可在回腸遠端被重吸收，通過肝門靜脈返回肝臟，這一過程稱為膽汁酸的腸肝循環(huán)。研究發(fā)現(xiàn)，farnesoid X 受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）可介導膽汁酸合成。據(jù)VERBEKE 等［21］報道，膽汁酸可通過FXR 信號傳導機制抑制某些腸道微生物的生長，其作用機制主要是破壞細菌的細胞膜。據(jù)KOELFAT 等［22］研究，當FXR 介導的膽汁酸分泌代謝紊亂時可引起腸道屏障失調(diào)，細菌移位增多。FXR 的激動劑能降低腸道菌群移位，并改善了肝硬化小鼠腸屏障相關蛋白occludin 及ZO-1 的表達水平，減少腸道免疫細胞的浸潤程度［23］。將來或許通過調(diào)節(jié)膽汁酸的分泌調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，為膿毒癥相關肝損傷的治療提供新篇章。

3 糾正腸道菌群失調(diào)的措施

臨床中糾正患者腸道菌群紊亂最常用的方法是抗生素的應用。然而，由于抗生素的不合理使用導致臨床中多重耐藥菌的產(chǎn)生等一系列問題。因此需要嚴格掌控抗生素使用的適應證，并根據(jù)藥敏試驗更換敏感抗生素調(diào)節(jié)腸道菌群平衡。除此之外，近些年糞便微生物群移植、微生態(tài)制劑等治療手段在膿毒癥及其并發(fā)癥中展現(xiàn)出了長足的發(fā)展。在GRASPEUNTNER 等［24］一項200 多例早產(chǎn)兒的前瞻性隊列研究中，通過增加新生兒腸道微生物的細菌多樣性和厭氧菌定植可以防止膿毒癥的發(fā)生。在GONG 等［25］一項動物實驗中，特定的腸道微生物組成可以減少膿毒癥相關肝損傷的損傷程度。以上研究提示，通過增加腸道菌群的多樣性、改變腸道菌群的組成可能會降低膿毒癥相關肝損傷的病損程度，甚至減少膿毒癥相關肝損傷的發(fā)生。

3.1 糞便微生物群移植 糞便微生物群移植（fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）是指將健康捐贈者糞便中的功能性細菌移植到患者的消化道中，以恢復腸道微生態(tài)平衡，用于治療與腸道微生物失衡有關的疾?。?6］。早在東晉時期，我國就有記載用糞清治療食物中毒和嚴重腹瀉，“絞糞汁，飲數(shù)合至一二升，謂之黃龍湯，陳久者佳”。隨著美國使用FMT 治療耐抗生素梭狀芽孢桿菌感染所致的頑固性腹瀉取得較好的療效，該項治療已被納入梭狀芽孢桿菌感染治療指南。目前，研究人員越來越多地將FMT 作為一種潛在的治療方式治療腸道性疾病，如炎癥性腸病、腸易激綜合征等［27］。腸道細菌作為膿毒癥相關肝損傷感染的重要來源，由此引發(fā)思考是否可通過FMT 重建腸道微生態(tài)平衡，從而降低全身性感染與多器官功能衰竭的發(fā)生。2015年，LI 等［28］描述了一位患者在迷走神經(jīng)切斷術后持續(xù)性膿毒癥伴有水樣腹瀉長達30 d，盡管有抗生素和支持性治療，但膿毒癥狀態(tài)仍持續(xù)存在。進一步分析顯示該患者的腸道菌群構成已經(jīng)嚴重紊亂。他們通過捐贈者的FMT 后，病人的膿毒癥和腹瀉癥狀很快消失了。WEI 等［29］報道了2 例因中風住院治療的患者發(fā)生了膿毒癥休克伴水樣腹瀉，用FMT成功的改善了患者癥狀。以上研究表明，膿毒癥期間通過FMT 重建腸道菌群，可以平衡腸道菌群失調(diào)，誘導腸道微生物屏障恢復，從而可能改善膿毒癥患者預后［30］。在動物實驗中，F(xiàn)MT 已被證明可以增加腸道菌群的豐富性，減少致病性腸道菌群的數(shù)量，通過抗炎效應可以減輕膿毒癥相關腦?。?1］。由此可見，F(xiàn)MT 在膿毒癥相關肝損傷的臨床治療中應用前景很大。然而，臨床中由于供體糞便的復雜性和變異性，細菌菌株以及代謝產(chǎn)物對膿毒癥患者獲益的具體作用機制仍不清楚，有些報道FMT 并沒有改善膿毒癥患者預后，反而增加了患者腸道菌群移位的可能。總的來說，在膿毒癥相關肝損傷治療中FMT 的目標是重建一個正常的腸道微生態(tài)，以促進膿毒癥相關肝損傷患者提高對病原體的免疫力，但FMT 的療效仍需臨床試驗進一步驗證。

3.2 微生態(tài)制劑 微生態(tài)制劑是利用正常微生物或促進微生物生長的物質制成的活的微生物制劑。微生物制劑包括益生菌、益生元與合生元。補充益生菌已被證明可以調(diào)節(jié)腸道微生物組成，并對宿主產(chǎn)生有益的效果［32-33］。其作用機制是促進有益菌生長發(fā)育，抑制有害菌，從而維持腸道菌群的平衡。20 世紀50年代，微生物制劑就開始應用于臨床治療腸道性疾病并獲得成功。目前臨床中，微生物制劑主要應用于治療各種胃腸道、肝臟等疾病。益生菌是通過提供健康的細菌菌落，改變患者腸道菌群構成，維持腸道菌群平衡。在一項印度農(nóng)村地區(qū)健康新生兒的研究中，患有膿毒癥的新生兒通過服用含有植物乳桿菌的益生菌后死亡率顯著下降［34］。一項隨機對照試驗顯示，添加益生菌可以增加早期膿毒癥患者的糞便細菌多樣性［35］。合生元也被證明可以降低膿毒癥患者的腸炎和呼吸機相關性肺炎的發(fā)病率［36］。KVAKOVA等［37］認為益生菌和合生菌治療是一種很有前途的維持和修復腸道菌群和腸道微生態(tài)的療法。臨床中也有報道，服用益生菌對患者并無益處，反而會增加通過益生菌傳播到血液中造成菌血癥的風險［38］。總之，這些微生物制劑療法旨在平衡患者的腸道菌群紊亂，以幫助患者改善對感染的反應，但具體的作用機制以及療效仍需臨床研究證實。

4 小結

越來越多的學者認為在膿毒癥相關肝損傷的發(fā)病過程中，腸道屏障失調(diào)伴腸道菌群移位發(fā)揮著重要作用。腸道、腸道菌群、肝臟三者之間的相互“對話”是維持機體腸道菌群穩(wěn)態(tài)、肝臟正常代謝的關鍵，若此平衡被破壞后將會引起機體炎癥反應失控、免疫紊亂，甚至走向死亡。未來，通過調(diào)節(jié)腸道微生物菌群可能在膿毒癥相關肝損傷的治療中具有很大的應用潛力。然而，目前臨床上對于膿毒癥相關肝損傷腸-肝軸、FMT 治療等研究甚少，進一步了解其作用機制可能為膿毒癥相關肝損傷腸道微環(huán)境調(diào)節(jié)提供思路，從而提高膿毒癥患者的搶救成功率。