兒童結(jié)核性腦膜炎臨床特點(diǎn)及預(yù)后的危險(xiǎn)因素分析*

李貞元 郟繼航 朱渝 廖瓊 萬朝敏

(1. 四川大學(xué)華西第二醫(yī)院兒科，四川 成都 610041；2. 出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川 成都 610041)

世界衛(wèi)生組織(WHO)2020年全球結(jié)核報(bào)告指出，結(jié)核病是損害全球人口健康的主要原因，是世界排名前十的死亡原因之一(2019年全球有140萬人死于結(jié)核病)，同時(shí)也是單一病原體感染致死的首位病因。2019年全球估計(jì)有1000萬人新患結(jié)核病，其中兒童結(jié)核病例占12%，全球三分之二的結(jié)核病患者來自于下八個(gè)國(guó)家：印度(26%)，印度尼西亞(8.5%)，中國(guó)(8.4%)，菲律賓(6.0%)，巴基斯坦(5.7%)，尼日利亞(4.4%)，孟加拉國(guó)(4.4%)和南非(3.6%)[1]。結(jié)核性腦膜炎(Tuberculous meningitis，TBM)發(fā)病率報(bào)道較少，Wilkinson等[2]在2017年的文獻(xiàn)中報(bào)道估計(jì)每年有10萬多例新病例發(fā)生。TBM是最嚴(yán)重的一種肺外結(jié)核病，2019年全球的肺外結(jié)核發(fā)病率為16%，發(fā)病率從西太平洋區(qū)域的8%至東地中海區(qū)域的24%不等[1]，兒童結(jié)核病中肺外結(jié)核病發(fā)病率高(約25%)[3]，其中TBM發(fā)病率比成人高。盡管對(duì)兒童TBM患者進(jìn)行了規(guī)律的抗結(jié)核治療，但仍有一半以上的患者死亡或遺留嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損[4-5]。既往已有較多關(guān)于兒童TBM預(yù)后危險(xiǎn)因素的研究，均納入已進(jìn)行抗結(jié)核治療的病例，由于抗結(jié)核治療會(huì)影響患者的臨床表現(xiàn)及輔助檢查結(jié)果，從而影響患者的診斷及預(yù)后分析，故本研究把初診TMB的患兒作為研究對(duì)象，總結(jié)其臨床特點(diǎn)，分析影響預(yù)后的相關(guān)因素，從而提高臨床醫(yī)生對(duì)兒童TBM的臨床特點(diǎn)的認(rèn)識(shí)，提高診療水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以2011年6月～2019年6月收入四川大學(xué)華西第二醫(yī)院小兒感染科住院治療的出院診斷為“結(jié)核性腦膜炎(包括結(jié)核性腦膜腦炎)”的患兒為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡小于14歲，大于28天的兒童。②符合《2019中國(guó)中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核病診療指南》[6]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。③初次診斷為TBM。排除標(biāo)準(zhǔn)：①外院診斷為結(jié)核病，并已經(jīng)進(jìn)行抗結(jié)核治療的患兒。②臨床資料不全的患兒。③不能排除其他原因的腦膜炎。本臨床研究已通過醫(yī)學(xué)倫理學(xué)審核，研究對(duì)象均已簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 數(shù)據(jù)搜集 通過電子病歷及門診病歷收集TBM患兒的臨床資料及隨訪結(jié)果。根據(jù)《2019中國(guó)中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核病診療指南》進(jìn)行TBM的分期，TBM的第Ⅰ期：格拉斯哥昏迷量表(Glasgow Coma Scale，GCS)為15分且無局灶性神經(jīng)損傷表現(xiàn)。TBM的第Ⅱ期：GCS為11～14分，或GCS為15分伴局灶性神經(jīng)損傷的表現(xiàn)。TBM的第Ⅲ期：GCS≤10分[7-8]。收集患兒臨床資料：① 基本信息：性別、入院時(shí)年齡、民族、結(jié)核接觸史、卡介苗接種史、臨床診斷、診斷分組(根據(jù)《2019中國(guó)中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核病診療指南》[6]，把病例分為確診病例、高度疑似病例、疑似病例)。②臨床表現(xiàn)：入院時(shí)的TBM分期、入院時(shí)的GCS評(píng)分、入院前病程、是否合并顱外結(jié)核、入院時(shí)兒童腦功能分類量表(Pediatric Cerebral Performance Category，PCPC)評(píng)分(參考Dhawan等[9]的標(biāo)準(zhǔn))、癥狀[發(fā)熱、盜汗、頭痛、咳嗽(≥2周)、嘔吐、乏力、腹脹、意識(shí)改變、性格改變、腹瀉、腹痛、體重減輕/不增、抽搐]、體征(Babinski征、腦膜刺激征、外周神經(jīng)功能受損、顱神經(jīng)損害)。③輔助檢查：結(jié)核菌素試驗(yàn)(PPD皮試)、痰/胃液查抗酸桿菌、外周血(紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血白蛋白、血鈉、血鉀)、腦脊液(外觀、蛋白、糖、氯化物、LDH、有核細(xì)胞計(jì)數(shù))、頭顱影像學(xué)征象(腦積水、腦結(jié)核瘤、腦梗死、增強(qiáng)前顱底高密度/高信號(hào)影)。④治療：抗結(jié)核治療方案、糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用、是否手術(shù)治療。

1.2.2 預(yù)后評(píng)估 根據(jù)患兒出院時(shí)判斷TBM預(yù)后情況，運(yùn)用PCPC對(duì)預(yù)后進(jìn)行評(píng)估。1～3分為預(yù)后良好；4～6分為預(yù)后不佳。

2 結(jié)果

2.1 患兒的基本信息 納入患兒共計(jì)236例，排除外院診斷為結(jié)核病并進(jìn)行抗結(jié)核治療的病例、臨床資料不全的病例及不能排除其他原因的腦膜炎，本研究共納入94例。男性56例，女性38例，男女比例為1.47:1，發(fā)病年齡中位數(shù)為6.8歲(2.9歲～10.0歲)；漢族40例(42.6%)，藏族39例(41.5%)，彝族15例(16.0%)；80例(85.1%)診斷為結(jié)核性腦膜炎，14例(14.9%)診斷為結(jié)核性腦膜腦炎；1例(1.1%)確診病例，76例(80.8%)高度疑似病例，17例(18.1%)疑似病例。28例(29.8%)TBM的第Ⅰ期，32例(34.0%)TBM的第Ⅱ期，34例(36.2%)TBM的第Ⅲ期。本研究住院期間死亡3例，病死率為3.2%，均為TBM的第Ⅲ期患兒。

2.2 臨床表現(xiàn)及輔助檢查 本研究中入院時(shí)GCS評(píng)分范圍為3分～15分，中位數(shù)為13分。入院前病程范圍為1天～60天，中位數(shù)為14天。入院時(shí)69例(73.4%)PCPC評(píng)分≤3分，25例(26.6%)PCPC評(píng)分>3分。臨床表現(xiàn)中：最常見的癥狀為發(fā)熱，其次為嘔吐、頭痛、意識(shí)改變；最常見的體征為腦膜刺激征陽性，其次為Babinski征陽性。PPD皮試陽性率及痰/胃液抗酸桿菌陽性率均較低。在外周血檢查無明顯異常。腦脊液檢查中：腦脊液外觀無色透明較多，腦脊液蛋白含量、LDH含量及有核細(xì)胞數(shù)升高，腦脊液糖含量、腦脊液氯化物下降。頭顱影像學(xué)征象：腦積水最常見，其次為增強(qiáng)前顱底高密度/高信號(hào)、腦梗死、腦結(jié)核瘤。合并顱外結(jié)核有82例(87.2%)，其中78例(83.0%)合并肺結(jié)核，15例(16.0%)合并腹腔結(jié)核，3例(3.2%)合并結(jié)核性胸膜炎，3例(3.2%)合并淋巴結(jié)結(jié)核，1例(1.1%)合并脊髓結(jié)核，合并脊柱結(jié)核、結(jié)核性心包炎、關(guān)節(jié)結(jié)核各1例(1.1%)。見表1、表2。

表1 TBM兒童的臨床表現(xiàn)[n(×10-2)]Table 1 Clinical manifestations of the children with TBM

表2 TBM兒童的實(shí)驗(yàn)室及頭顱影像學(xué)檢查結(jié)果[n(×10-2)]Table 2 Laboratory studies and brain imaging of the children with TBM

2.3 治療及預(yù)后 本研究中63例(67.0%)采用HRZE抗結(jié)核治療，31(33.0%)例采用HRZS抗結(jié)核治療；84例(89.4%)采用糖皮質(zhì)激素治療，4例(4.3%)行手術(shù)分流治療。所有患兒進(jìn)行預(yù)后評(píng)估，其中59例(62.8%)預(yù)后良好(PCPC評(píng)分≤3分)，35例(37.2%)預(yù)后不良(PCPC評(píng)分>3分)。

2.4 影響兒童TBM預(yù)后的單因素分析結(jié)果 納入患者中，59例(62.8%)預(yù)后良好(PCPC評(píng)分≤3分)，35例(37.2%)預(yù)后不良(PCPC評(píng)分>3分)，單因素分析結(jié)果顯示：抽搐、意識(shí)改變、外周神經(jīng)功能受損、腦膜刺激征、Babinski征、顱神經(jīng)損害、腦脊液糖含量、腦積水、是否合并顱外結(jié)核、入院時(shí)GCS評(píng)分、入院時(shí)TBM分期在兩組之間均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見表3～5。

表3 關(guān)于患兒的基本信息影響TBM預(yù)后的單因素分析[n(×10-2)]Table 3 Univariate analysis of the influence of basic information about the patient on the prognosis in children with TBM

表4 關(guān)于臨床表現(xiàn)影響兒童TBM預(yù)后的單因素分析[n(×10-2)]Table 4 Univariate analysis of the influence of clinical manifestations on the prognosis in children with TBM

表5 關(guān)于實(shí)驗(yàn)室檢查、頭顱影像學(xué)檢查及治療影響兒童TBM預(yù)后的單因素分析Table 5 Univariate analysis of the influence of laboratory studies，brain imaging and treatment on the prognosis in children with TBM

2.5 影響兒童TBM預(yù)后的多因素分析結(jié)果 把單因素分析有差異的因素作為自變量納入二元logistics回歸分析發(fā)現(xiàn)，TBM患兒預(yù)后不良的獨(dú)立影響因素為TBM的第Ⅲ期(P<0.05)。見表6。

表6 影響兒童TBM預(yù)后的多因素分析結(jié)果Table 6 Multivariate analysis of prognostic factors in the children with TBM

3 討論

本研究中有確切卡介苗接種史的患兒較少，可能與大多數(shù)患兒來自疫苗接種尚不普及的少數(shù)民族地區(qū)相關(guān)。TBM的第Ⅲ期患兒中少數(shù)民族占大多數(shù)，可能與少數(shù)民族患者地處偏遠(yuǎn)就診不易、經(jīng)濟(jì)條件較差等因素相關(guān)。本研究中預(yù)后不良及良好的患兒入院前病程的中位數(shù)相同，入院時(shí)為TBM的第Ⅲ期的患兒多數(shù)預(yù)后不良，入院時(shí)為TBM的第Ⅰ期的多數(shù)患兒預(yù)后良好，這說明TBM的病情進(jìn)展越快，患兒的預(yù)后越差。本研究中有18例患兒入院時(shí)PCPC評(píng)分≤3分，出院時(shí)PCPC評(píng)分>3分，治療效果欠佳可能與TBM患兒的病情進(jìn)展過快相關(guān)，這也提示在腦膜炎患者中，病情進(jìn)展較快時(shí)應(yīng)考慮TBM可能。本研究中兒童TBM的不良預(yù)后發(fā)生率與既往研究相比較低[10-11]，可能因既往研究中TBM的第Ⅱ及Ⅲ期的患兒較多，TBM分期較晚會(huì)導(dǎo)致預(yù)后較差[7，9，12-15]。

TBM常繼發(fā)于顱外結(jié)核，大多數(shù)為血源播散至腦膜、腦實(shí)質(zhì)等部位[16]。本研究中結(jié)核性腦膜炎的病例明顯多于結(jié)核性腦膜腦炎，說明在兒童TBM中累及腦實(shí)質(zhì)的病例較少，與既往研究一致[17]。本研究中大多數(shù)患兒合并顱外結(jié)核，合并肺結(jié)核最常見，其次為腹腔結(jié)核，這提示當(dāng)兒童存在顱外結(jié)核(特別是存在肺結(jié)核及腹腔結(jié)核)時(shí)應(yīng)該考慮是否合并TBM。本研究中TBM的第Ⅰ期的患兒全部合并顱外結(jié)核，所以為提高TBM早期確診率，當(dāng)兒童出現(xiàn)顱外結(jié)核時(shí)可常規(guī)行腦脊液檢查，也有指南指出兒童存在粟粒性肺結(jié)核時(shí)應(yīng)常規(guī)行腦脊液檢查[18]，另一方面，還有研究指出及時(shí)預(yù)防和減少肺結(jié)核可以降低TBM的發(fā)病率[19]。

本研究中腦脊液中結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性率極低，僅1例2歲患兒培養(yǎng)陽性，可能由于本研究中大多數(shù)為學(xué)齡前期、學(xué)齡期、青春期患者，免疫系統(tǒng)發(fā)育較完善，結(jié)核分枝桿菌難以進(jìn)入腦脊液中所致[16]，可以通過改良培養(yǎng)方法及多次進(jìn)行腦脊液結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)來提高陽性率[12]。近年相關(guān)研究表明，腦脊液中GeneXpert MTB/RIF檢查相較于結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)敏感性更高，同時(shí)具有很高的特異性及很快的檢驗(yàn)速度[20-21]，GeneXpert MTB/RIF檢查可提高患者早期病原學(xué)搜尋的陽性率，縮短診斷時(shí)間。有研究表明把現(xiàn)有的結(jié)核免疫學(xué)檢查(如干擾素-γ釋放實(shí)驗(yàn))與腦脊液培養(yǎng)及腦脊液GeneXpert MTB/RIF相結(jié)合可提高陽性診斷率[22]。為提高兒童中確診率及縮短確診時(shí)間，兒童TBM的確診條件應(yīng)適當(dāng)調(diào)整，同時(shí)應(yīng)該降低兒童TBM經(jīng)驗(yàn)性治療的標(biāo)準(zhǔn)以推進(jìn)早期治療。根據(jù)WHO2020年結(jié)核病報(bào)告，由于兒童結(jié)核病的診斷標(biāo)準(zhǔn)在各個(gè)地區(qū)的診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致，導(dǎo)致結(jié)核病過度診斷或漏診[1]，這不利于正確評(píng)估全球兒童結(jié)核病負(fù)擔(dān)，也不利于治療，這提示需要修訂一個(gè)全球通用的兒童TBM的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

單因素分析結(jié)果顯示，患兒的性別、入院時(shí)年齡、種族、卡介苗接種史、PPD皮試、結(jié)核接觸史等因素不能影響預(yù)后，既往已有相關(guān)研究證實(shí)本結(jié)論[10]。但也有一些研究結(jié)果存在不同，Duque-Silva等[7]在兒童中回顧性研究發(fā)現(xiàn)年齡小于4歲是不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與本研究不同，可能是由于本研究把年齡作為連續(xù)型變量而未劃分年齡段所致。Rodrigues等[23]回顧性研究顯示，PPD皮試陰性與預(yù)后不良相關(guān)，可能與患者因?yàn)闋I(yíng)養(yǎng)不良、免疫力低下等原因出現(xiàn)假陰性相關(guān)，但本研究未得出此結(jié)論，目前原因不明。本研究顯示接種卡介苗不能影響預(yù)后，與 Israni等[3]的研究相違背，可能與接種者是否完成結(jié)核分枝桿菌的免疫建立相關(guān)，可進(jìn)一步檢查患兒卡疤以明確接種是否有效。患兒出現(xiàn)抽搐、意識(shí)改變、外周神經(jīng)功能受損、腦膜刺激征陽性、Babinski征陽性、顱神經(jīng)損害、腦脊液糖含量下降、腦積水、合并顱外結(jié)核、入院時(shí)GCS評(píng)分低、入院時(shí)TBM的分期晚與預(yù)后不良相關(guān)。既往已有較多研究證實(shí)TBM的分期是預(yù)后的危險(xiǎn)因素[7，9，12-15]。姚雪華等[24]、任斐等[25]在回顧性研究中發(fā)現(xiàn)腦積水是預(yù)后的危險(xiǎn)因素，喬凱等[26]發(fā)現(xiàn)腦膜刺激征陽性與預(yù)后不良相關(guān)；姚雪華等[24]的回顧性研究發(fā)現(xiàn)意識(shí)障礙是預(yù)后的危險(xiǎn)因素。Israni等[3]所做的回顧性研究發(fā)現(xiàn)低GCS評(píng)分為預(yù)后不良的影響因素。

TBM的分期取決于意識(shí)狀態(tài)及神經(jīng)系統(tǒng)體征，它能評(píng)估疾病的嚴(yán)重程度，本研究中的多因素分析發(fā)現(xiàn)TBM的第Ⅲ期是預(yù)后不良的影響因素。

4 結(jié)論

本研究發(fā)現(xiàn)，兒童臨床表現(xiàn)不具特征性，病情進(jìn)展越快的患兒預(yù)后越差，TBM預(yù)后不良的比例較高。TBM的第Ⅲ期是影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素，早期診治可改善預(yù)后。我們可以采用更多新型的免疫學(xué)及病原學(xué)檢查以及對(duì)發(fā)現(xiàn)顱外結(jié)核(特別是肺結(jié)核及腹腔結(jié)核)的患兒積極完善腦脊液檢查等方式提高早期確診率，也可以通過對(duì)懷疑診斷為TBM且病情進(jìn)展快的兒童積極進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗結(jié)核治療推進(jìn)早期治療，進(jìn)而改善兒童TBM的預(yù)后。