丙戊酸鈉片聯(lián)合托吡酯治療腦梗死后繼發(fā)癲癇的臨床效果

聶琬琬，楊雙雙

（溫縣人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河南 焦作 454850）

腦梗死（cerebral infarction，CI）為臨床常見(jiàn)的腦血管疾病之一。近年來(lái)，我國(guó)CI發(fā)病率和病死率逐年升高，可能與人們生活方式改變、不良的生活習(xí)慣和人口老齡化嚴(yán)重有關(guān)。癲癇為CI發(fā)生后常見(jiàn)的并發(fā)癥，發(fā)病后可進(jìn)一步損傷腦組織，影響患者神經(jīng)功能恢復(fù)，降低預(yù)后效果、生活質(zhì)量［1］。藥物為臨床治療的主要手段，但癲癇具有病因復(fù)雜、發(fā)病急、病程長(zhǎng)、反復(fù)發(fā)作等特點(diǎn)，給臨床治療增加了困難。丙戊酸鈉片通過(guò)抑制電壓敏感性鈉離子通道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)γ-氨基丁酸代謝酶發(fā)揮作用，能有效抑制癲癇發(fā)作，緩解臨床癥狀［2］，但部分患者獲益效果不理想。作為新型抗癲癇藥物，托吡酯通過(guò)保護(hù)患者神經(jīng)元、改善腦組織血液循環(huán)水平調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮度，通過(guò)血腦屏障阻斷電壓依賴(lài)性鈉離子通道，能縮短癲癇的放電時(shí)間，還可以有效阻斷興奮性神經(jīng)傳遞［3-4］?；诖?，本研究分析丙戊酸鈉片聯(lián)合托吡酯對(duì)CI后繼發(fā)癲癇的臨床治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性選擇2017年1月至2020年1月在溫縣人民醫(yī)院接受治療的92例CI后繼發(fā)癲癇的患者。根據(jù)選擇的治療藥物分為丙戊酸鈉片組（n＝46）和丙戊酸鈉片及托吡酯組（n＝46）。丙戊酸鈉片組：女20例，男26例；年齡57～78（67.81±5.03）歲；病程1～6（3.64±1.08）a；中國(guó)卒中量表（Chinese stroke scale，CSS）評(píng)分7～18（12.84±2.39）分；發(fā)作類(lèi)型34例單純部分性發(fā)作，12例復(fù)雜部分性發(fā)作。丙戊酸鈉片及托吡酯組：女22例，男24例；年齡：57～78（68.27±4.81）歲；病程：1～6（3.71±0.96）a；CSS評(píng)分7～18（13.15±2.07）分；發(fā)作類(lèi)型33例單純部分性發(fā)作，13例復(fù)雜部分性發(fā)作。兩組基礎(chǔ)資料均衡可比（P＞0.05）。本研究經(jīng)溫縣人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 納入／排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) （1）經(jīng)頭顱MRI檢查確診為CI后繼發(fā)癲癇；（2）生命體征平穩(wěn)；（3）患者／家屬同意本研究藥物治療方案，并簽署同意書(shū)。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) （1）頭部外傷史；（2）癲癇發(fā)作病史；（3）合并癡呆、腦萎縮等腦退行性疾??；（4）合并惡性腫瘤；（5）既往顱腦手術(shù)史；（6）對(duì)本研究藥物過(guò)敏；（7）顱內(nèi)感染、腦腫瘤、腦出血。

1.3 治療方法

1.3.1丙戊酸鈉片組 患者接受抗血小板聚集、抗凝等基礎(chǔ)治療。接受丙戊酸鈉片（湖南迪諾制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093861）治療，初始劑量為10～15 mg·kg-1，每日口服1次，治療1周后，根據(jù)病情酌情調(diào)整劑量，維持治療3個(gè)月。

1.3.2 丙戊酸鈉片及托吡酯組 基礎(chǔ)治療措施同丙戊酸鈉片組。給予患者托吡酯（Actavis Group PTC ehf.，注冊(cè)證號(hào)H20140981）聯(lián)合丙戊酸鈉片治療。托吡酯：每次25 mg，每日口服1次，維持治療3個(gè)月。丙戊酸鈉片口服方案同丙戊酸鈉片組。

1.4 觀(guān)察指標(biāo)

1.4.1療效 治療3個(gè)月后，患者癲癇發(fā)作的頻率降低超過(guò)75%，認(rèn)定為顯效；治療3個(gè)月后，患者癲癇發(fā)作頻率降低50%～74%，認(rèn)定為有效；治療3個(gè)月后，患者癲癇發(fā)作的頻率無(wú)降低，或降低程度不明顯（＜50%），認(rèn)定為無(wú)效。將顯效、有效計(jì)入總有效。

1.4.2腦電圖異常率 治療前和治療3個(gè)月后，使用腦電圖儀器進(jìn)行檢查，統(tǒng)計(jì)腦電圖異常率。根據(jù)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)電極安裝法，安裝頭皮、參考電極，采用單雙極導(dǎo)聯(lián)，指導(dǎo)患者過(guò)度換氣3 min，睜閉眼反應(yīng)3次，記錄時(shí)間為30 min。

1.4.3神經(jīng)功能缺損情況 治療前和治療3個(gè)月后，采用CSS評(píng)分評(píng)估患者的神經(jīng)功能缺損狀況，滿(mǎn)分共45分，得分越高，表明患者的神經(jīng)功能缺損狀況越嚴(yán)重［5］。

1.4.4認(rèn)知功能 治療前和治療3個(gè)月后，采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）評(píng)估患者的認(rèn)知功能，滿(mǎn)分共30分，得分越低，表明患者的認(rèn)知障礙越嚴(yán)重［6］。

1.4.5生活質(zhì)量 治療前和治療3個(gè)月后，采用生活質(zhì)量綜合評(píng)定問(wèn)卷-74（generic quality of life inventory 74，GQOLI-74）進(jìn)行評(píng)估，主要從軀體、心理、社會(huì)功能和物質(zhì)生活狀態(tài)4個(gè)維度評(píng)估患者的生活質(zhì)量。每個(gè)維度100分，得分與患者生活質(zhì)量呈正相關(guān)［7］。

1.4.6不良反應(yīng) 主要包括：消化道不適（惡心嘔吐）、皮疹、嗜睡、肝和腎功能損傷情況等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。神經(jīng)功能缺損情況、認(rèn)知功能、生活質(zhì)量等計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；療效、腦電圖異常率、不良反應(yīng)等計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 療效治療3個(gè)月后，丙戊酸鈉片組患者中16例顯效，19例有效，11例無(wú)效，總有效率為76.09%（35／46）；丙戊酸鈉片及托吡酯組患者中20例顯效，22例有效，4例為無(wú)效，總有效率為91.30%（42／46）。與丙戊酸鈉片組相比，丙戊酸鈉片及托吡酯組總有效率更高（χ2＝3.903，P＝0.048）。

2.2 腦電圖異常率治療前，丙戊酸鈉片及托吡酯組腦電圖異常率與丙戊酸鈉片組比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療3個(gè)月后，與丙戊酸鈉片組對(duì)比，丙戊酸鈉片及托吡酯組腦電圖異常率更低（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組腦電圖異常率比較［n（%）］

2.3 神經(jīng)功能、認(rèn)知功能治療前，丙戊酸鈉片及托吡酯組患者的CSS評(píng)分和MoCA評(píng)分與丙戊酸鈉片組對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與治療前比較，兩組患者治療3個(gè)月后的CSS評(píng)分均降低，MoCA評(píng)分升高（P＜0.05）；治療3個(gè)月后，丙戊酸鈉片及托吡酯組患者的CSS評(píng)分低于丙戊酸鈉片組，MoCA評(píng)分高于丙戊酸鈉片組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前和治療3個(gè)月后神經(jīng)和認(rèn)知功能評(píng)分比較（±s，分）

表2 兩組患者治療前和治療3個(gè)月后神經(jīng)和認(rèn)知功能評(píng)分比較（±s，分）

注：與同組治療前比較，a P＜0.05；CSS為中國(guó)卒中量表；MoCA為蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表。

CSS評(píng)分MoCA評(píng)分組別 例數(shù)治療前 治療后丙戊酸鈉片組 46 21.74±2.02 13.27±2.04a 20.89±4.05 25.49±3.06治療前 治療后a丙戊酸鈉片及托吡酯組 46 22.05±2.39 10.80±1.79a 20.16±3.27 27.18±2.81a t 0.672 6.173 0.951 2.759 P 0.503 ＜0.001 0.344 0.007

2.4 生活質(zhì)量治療前，丙戊酸鈉片及托吡酯組患者的各個(gè)維度GQOLI-74評(píng)分與丙戊酸鈉片組對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與治療前比較，兩組患者治療3個(gè)月后各個(gè)維度GQOLI-74評(píng)分升高；治療3個(gè)月后，丙戊酸鈉片及托吡酯組各個(gè)維度GQOLI-74評(píng)分高于丙戊酸鈉片組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前和治療3個(gè)月后各個(gè)維度GQOLI-74評(píng)分比較（±s，分）

表3 兩組患者治療前和治療3個(gè)月后各個(gè)維度GQOLI-74評(píng)分比較（±s，分）

注：與同組治療前比較，a P＜0.05；GQOLI-74為生活質(zhì)量綜合評(píng)定問(wèn)卷-74。

心理功能軀體功能社會(huì)功能物質(zhì)生活狀態(tài)組別 例數(shù)治療前 治療后丙戊酸鈉片組 46 53.14±2.02 65.07±3.81a 62.33±6.00 71.39±3.05a 50.11±3.08 56.81±3.29a 56.11±3.96 62.18±4.29治療前 治療后治療前 治療后治療前 治療后a丙戊酸鈉片及托吡酯組 46 52.58±2.39 71.59±4.64a 60.95±4.72 75.24±3.86a 49.53±2.74 61.42±3.57a 55.73±4.28 68.02±5.37a t 1.214 7.366 1.226 5.308 0.954 6.440 0.442 5.76 3 P 0.001 0.228 ＜0.001 0.223 ＜0.001 0.343 ＜0.001 0.660 ＜

2.5 不良反應(yīng)治療期間，兩組患者消化道不適（惡心嘔吐）、皮疹、嗜睡、肝和腎功能損傷等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較［n（%）］

3 討論

CI患者腦組織供血不足可引起腦缺氧、缺血，誘發(fā)組織病變、壞死，引起神經(jīng)細(xì)胞損傷，降低腦細(xì)胞膜穩(wěn)定性，進(jìn)而引發(fā)癲癇。對(duì)于CI后繼發(fā)癲癇，臨床存在不同的認(rèn)知。早發(fā)型癲癇多發(fā)生于CI急性期，其與梗死組織壞死、水腫、凋亡等有關(guān)，梗死病灶在缺氧環(huán)境下引起神經(jīng)細(xì)胞異常放電行為，從而形成癲癇灶；遲發(fā)型癲癇多發(fā)生于CI恢復(fù)期，其產(chǎn)生與CI患者在恢復(fù)期出現(xiàn)的電解質(zhì)紊亂、感染、梗死灶周?chē)z質(zhì)細(xì)胞增生等有關(guān)。早發(fā)癲癇是大腦動(dòng)脈出現(xiàn)阻塞導(dǎo)致腦組織缺血缺氧，引起鈉泵功能衰退，大量Na+進(jìn)入細(xì)胞，從而激活大腦興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，促使神經(jīng)元興奮，進(jìn)而引發(fā)癲癇樣放電及發(fā)作；晚發(fā)癲癇為大腦細(xì)胞變性、壞死引起局部軟化灶或局部出現(xiàn)膠質(zhì)細(xì)胞增生，導(dǎo)致機(jī)體清除鉀離子能力減退，出現(xiàn)神經(jīng)元去極化，進(jìn)而引發(fā)癲癇樣放電及發(fā)作［8］。因此，有效監(jiān)測(cè)患者腦電圖異常情況，對(duì)評(píng)估患者預(yù)后具有重要參考價(jià)值。丙戊酸鈉片為治療癲癇的有效藥物，能提升患者體內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸水平，從而降低神經(jīng)元興奮度，還可通過(guò)激活Na+通道活性，抑制神經(jīng)元持續(xù)放電，控制癲癇發(fā)作，但其長(zhǎng)期服用可對(duì)患者內(nèi)分泌系統(tǒng)等產(chǎn)生影響［9］。本研究結(jié)果顯示，丙戊酸鈉片及托吡酯組治療總有效率高于丙戊酸鈉片組，且腦電圖異常率低于丙戊酸鈉片組、CSS評(píng)分較丙戊酸鈉片組降低。提示丙戊酸鈉片聯(lián)合托吡酯治療CI后繼發(fā)癲癇的效果顯著，能有效降低患者腦電圖異常率，改善神經(jīng)功能。托吡酯被患者吸收后，其藥效分子可在機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生選擇性作用，通過(guò)阻斷CI患者腦內(nèi)電壓依賴(lài)的鈉離子通道，能有效控制癲癇狀態(tài)下腦部神經(jīng)元放電行為，并促使其保持正常范圍，從而可減少放電頻率，抑制其刺激腦部神經(jīng)，還能選擇性作用于谷氨酸受體，減少機(jī)體內(nèi)經(jīng)谷氨酸介導(dǎo)的神經(jīng)興奮性，有效控制癲癇癥狀［10-11］。托吡酯與丙戊酸鈉片聯(lián)合治療能有效產(chǎn)生協(xié)同增效的作用，從而可提高治療效果。

認(rèn)知障礙為癲癇患者常見(jiàn)的癥狀。癲癇長(zhǎng)期、慢性發(fā)作不僅可對(duì)患者神經(jīng)功能造成不可逆性損傷，還可引起嚴(yán)重的行為、認(rèn)知障礙，降低患者生活質(zhì)量，且癲癇發(fā)作頻率越高，患者認(rèn)知障礙越嚴(yán)重［12-13］。本研究結(jié)果顯示，治療后，丙戊酸鈉片及托吡酯組MoCA評(píng)分、GQOLI-74評(píng)分均高于丙戊酸鈉片組，這表明丙戊酸鈉片聯(lián)合托吡酯治療CI后繼發(fā)癲癇，能有效改善患者認(rèn)知功能，提高生活質(zhì)量。主要原因可能為：托吡酯通過(guò)抑制患者神經(jīng)興奮程度，能保護(hù)神經(jīng)功能，減少癲癇對(duì)機(jī)體視覺(jué)、注意力、執(zhí)行力、語(yǔ)言、記憶功能、定向等認(rèn)知功能的影響，從而可提高生活質(zhì)量。

綜上所述，采用丙戊酸鈉片聯(lián)合托吡酯藥物治療CI后繼發(fā)癲癇具有較好的臨床療效，能有效降低CI后繼發(fā)癲癇患者的腦電圖異常率，顯著改善患者的神經(jīng)功能和認(rèn)知功能，提升患者的生活質(zhì)量。