環(huán)孢素注射液聯(lián)合甲潑尼龍治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的傾向性評(píng)分匹配研究

申霖，焦鵬，胡密

（1.商丘市第一人民醫(yī)院 急診內(nèi)科，河南 商丘 476000；2.商丘市第三人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河南 商丘 476000）

特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）為下呼吸道的彌漫性炎癥性疾病，可侵犯肺泡壁及鄰近的肺泡腔，引起肺纖維化，引發(fā)進(jìn)行性呼吸困難、低熱、關(guān)節(jié)疼痛等癥狀；當(dāng)疾病進(jìn)入急性加重期時(shí)，還可導(dǎo)致急性呼吸衰竭、靜脈血栓栓塞癥等嚴(yán)重并發(fā)癥，威脅患者生命安全，需及時(shí)實(shí)施有效治療措施［1-2］。但目前臨床對(duì)于IPF致病原因尚不清楚，臨床無(wú)針對(duì)IPF的特效治療方法，常通過(guò)糖皮質(zhì)激素沖擊療法治療急性加重期患者。甲潑尼龍是臨床常用的糖皮質(zhì)激素，具有較強(qiáng)的抗炎作用，可延緩疾病惡化，改善患者臨床癥狀［3］。但單純長(zhǎng)期使用甲潑尼龍治療患者可能會(huì)出現(xiàn)全身性變態(tài)反應(yīng)及消化性潰瘍、痤瘡、下肢腫脹等不良反應(yīng)，不利于患者身體恢復(fù)。因此，臨床需尋找其他藥物聯(lián)合治療IPF，以便在最短時(shí)間內(nèi)緩解患者病情，促進(jìn)疾病轉(zhuǎn)歸。環(huán)孢素注射液作為一種免疫抑制劑，可調(diào)節(jié)機(jī)體T淋巴細(xì)胞功能，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)炎癥的抑制作用，緩解患者臨床癥狀［4］。結(jié)合上述，考慮將環(huán)孢素注射液與甲潑尼龍聯(lián)合應(yīng)用于IPF治療中，可提高治療效果，促進(jìn)疾病轉(zhuǎn)歸?；诖耍狙芯坎捎脙A向性評(píng)分匹配（propensity score matching，PSM）方法研究分析環(huán)孢素注射液聯(lián)合甲潑尼龍治療IPF的效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析，收集2017年1月至2021年9月于商丘市第一人民醫(yī)院接受治療的107例IPF患者臨床資料，將單獨(dú)接受甲潑尼龍治療的58例患者的臨床資料納入對(duì)照組，將接受環(huán)孢素注射液聯(lián)合甲潑尼龍治療的49例患者的臨床資料納入觀察組。病例資料按照以下標(biāo)準(zhǔn)篩選納入。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①IPF符合《特發(fā)性肺纖維化診斷和治療中國(guó)專家共識(shí)》［5］中相關(guān)規(guī)定，且經(jīng)胸部高分辨率CT、外科肺組織活檢等確診；②急性加重期；③可耐受本研究治療藥物；④病歷資料完整。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①藥物性肺損傷、石棉沉著病、慢性過(guò)敏性肺炎等其他間質(zhì)性肺疾?。虎诤喜⑷碚婢腥?；③入院前1個(gè)月內(nèi)接受過(guò)糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療；④依從性較差，無(wú)法嚴(yán)格遵照醫(yī)囑用藥；⑤治療中途轉(zhuǎn)院；⑥治療期間病死。采用PSM對(duì)兩組患者按照最近鄰匹配法進(jìn)行1∶1匹配，匹配變量包括性別、年齡、吸煙史、病程。通過(guò)PSM，兩組各43例患者納入研究。

1.2 治療方法

1.2.1常規(guī)治療 兩組患者入院后均接受常規(guī)治療，經(jīng)鼻導(dǎo)管高濃度吸氧，保持動(dòng)脈血氧飽和度在90%以上，必要時(shí)選擇面罩或無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)進(jìn)行純氧供給。對(duì)于合并呼吸衰竭者進(jìn)行機(jī)械通氣，對(duì)于合并感染者使用抗生素進(jìn)行抗感染治療。采用彈力襪、雙下肢氣壓泵及低分子肝素等手段預(yù)防靜脈血栓栓塞，并給予患者相應(yīng)營(yíng)養(yǎng)支持。

1.2.2對(duì)照組 在常規(guī)治療基礎(chǔ)上靜脈滴注注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（福安藥業(yè)集團(tuán)湖北人民制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20183041），1 000 mg·d-1，連用3 d后以500 mg·kg-1·d-1劑量維持，然后根據(jù)患者病情變化情況每2周減量5 mg·d-1，連續(xù)治療3個(gè)月。

1.2.3觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用環(huán)孢素注射液（北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20054367）治療，將3 mg·kg-1的環(huán)孢素注射液與生理鹽水按1∶20比例稀釋后靜脈滴注，每日1次，持續(xù)2周。然后改為口服環(huán)孢素口服溶液（杭州中美華東制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10930130），初始劑量12 mg·kg-1，分2次口服，并根據(jù)患者病情變化情況每2周減量0.5 mg·kg-1·d-1，維持劑量5 mg·kg-1，分2次口服。連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)（1）炎癥指標(biāo)。檢測(cè)方法：患者治療前、治療3個(gè)月時(shí)，采集空腹外周肘靜脈血3 mL，以3 000 r·min-1速率離心10 min，離心半徑10 cm，取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-8（interleukin-8，IL-8）水平，試劑盒選自上?？祈樕锟萍加邢薰?。（2）免疫功能指標(biāo)。檢測(cè)方法：患者治療前、治療3個(gè)月時(shí)，采集空腹外周肘靜脈血3 mL，采用流式細(xì)胞儀（上海廈泰生物科技有限公司，滬械注準(zhǔn)20192220391，型號(hào)：NL-CLC B14 R8）測(cè)定T淋巴細(xì)胞中的CD3+、CD4+值。（3）肺功能指標(biāo)。檢測(cè)方法：患者治療前、治療3個(gè)月時(shí)，采用肺功能儀（廣州暢呼醫(yī)療器械有限公司，粵械注準(zhǔn)20212070018，型號(hào)：PUS201P）測(cè)定用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）、第1秒用力呼吸容積（forced expiratory volume in the first second，F(xiàn)EV1）、肺總量（total lung capacity，TLC），患者均處于安靜狀態(tài)下10 min后取坐位進(jìn)行測(cè)定，每個(gè)指標(biāo)測(cè)定3次后取最佳值作為最終結(jié)果。（4）不良反應(yīng)，包括頭痛、納差、惡心及情緒不穩(wěn)定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。對(duì)患者基線資料按照1∶1的比例進(jìn)行PSM，卡鉗值設(shè)置為0.01；全部計(jì)量資料均經(jīng)Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和百分?jǐn)?shù)（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 PSM 法配比結(jié)果PSM前，兩組患者性別、年齡對(duì)比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組吸煙史、IPF病程、入院時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)、合并糖尿病對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。PSM后，兩組各43例患者納入研究，組間所有基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表1 PSM法配比前兩組患者基線資料比較

表2 PSM法配比后兩組患者基線資料比較

2.2 炎癥指標(biāo)水平治療前，兩組血清IL-1β、TNF-α、IL-8水平對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療3個(gè)月時(shí)，兩組血清IL-1β、TNF-α、IL-8水平均降低，且觀察組較對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組炎癥指標(biāo)水平比較（±s）

表3 兩組炎癥指標(biāo)水平比較（±s）

注：與同組治療前比較，a P＜0.05；IL-1β為白細(xì)胞介素-1β；TNF-α為腫瘤壞死因子-α；IL-8為白細(xì)胞介素-8。

組別 例數(shù) IL-1β／（ng·L-1）TNF-α／（μg·L-1）IL-8／（μg·L-1）個(gè)月時(shí)對(duì)照組 43 54.78±3.41 47.36±3.02a 20.57±3.23 15.42±2.16a 33.56±3.24 24.41±2.23治療前 治療3個(gè)月時(shí)治療前 治療3個(gè)月時(shí)治療前 治療3 a觀察組 43 55.62±3.36 43.23±3.15a 20.23±3.18 12.26±1.85a 33.29±3.58 21.28±2.16a t 1.136 8.076 0.478 7.288 0.273 6.279 P 0.259 ＜0.001 0.634 ＜0.001 0.785 ＜0.001

2.3 免疫功能治療前，兩組CD3+、CD4+水平對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療3個(gè)月，兩組CD3+、CD4+水平均升高，且觀察組較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組免疫功能比較（±s，%）

表4 兩組免疫功能比較（±s，%）

注：與同組治療前比較，a P＜0.05。

+組別 例數(shù) CD3+CD4個(gè)月時(shí)對(duì)照組 43 53.98±3.25 60.85±3.66a 30.25±2.23 35.07±2.25治療前 治療3個(gè)月時(shí)治療前 治療3 a觀察組 43 54.27±3.31 63.23±3.74a 30.32±2.18 37.49±2.30a t 0.423 2.986 0.127 4.952 P 0.673 0.004 0.900 ＜0.001

2.4 肺功能治療前，兩組FVC、FEV1、TLC水平對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療3個(gè)月時(shí)，兩組FVC、FEV1、TLC水平均較治療前升高，且觀察組較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組肺功能比較（±s，L）

表5 兩組肺功能比較（±s，L）

注：與同組治療前比較，a P＜0.05；FVC為用力肺活量；FEV1為第一秒用力呼吸容積；TLC為肺總量。

組別 例數(shù)FVC治療前 治療3個(gè)月時(shí)FEV 1個(gè)月時(shí)對(duì)照組 43 2.73±0.37 3.15±0.29a 1.82±0.27 2.25±0.31a 3.80±0.25 4.41±0.30治療前 治療3個(gè)月時(shí)TLC治療前 治療3 a觀察組 43 2.79±0.41 3.36±0.32a 1.86±0.30 2.63±0.35a 3.86±0.29 4.79±0.33a t 0.828 3.189 0.822 5.389 1.229 5.502 P 0.410 0.002 0.413 ＜0.001 0.223 ＜0.001

2.5 不良反應(yīng)治療期間，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表6。

表6 兩組不良反應(yīng)對(duì)比［n（%）］

3 討論

IPF急性加重期患者病情危重，病情進(jìn)展迅速，若未得到及時(shí)、有效治療，可增加患者病死風(fēng)險(xiǎn)［6］。目前，肺移植可能是唯一可以治愈IPF、延長(zhǎng)患者生存期的有效方法，但I(xiàn)PF急性加重期患者病情變化較快，治療時(shí)間有限，加上肺源限制及高昂的治療費(fèi)用，緊急肺移植往往不可行［7］。因此，臨床多采用藥物治療、緩解患者病情，減輕其痛苦，延長(zhǎng)自然病程。

國(guó)內(nèi)與國(guó)外關(guān)于IPF相關(guān)治療指南推薦可酌情使用糖皮質(zhì)激素與免疫抑制劑治療急性加重期患者［5，8］。甲潑尼龍為中效類激素，可結(jié)合細(xì)胞質(zhì)中的熱體克蛋白形成同源二聚體，共同進(jìn)入細(xì)胞核后可特異性結(jié)合靶基因啟動(dòng)因子區(qū)域的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)原件，促進(jìn)靶基因轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)脂皮素的合成與分泌，從而降低磷脂酶A2活性，抑制白三烯、前列腺素等細(xì)胞因子的合成與分泌；且其還可通過(guò)抑制炎癥蛋白轉(zhuǎn)錄與翻譯的方式阻礙炎癥蛋白質(zhì)的產(chǎn)生，從而減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)程度，緩解患者病情［8］。環(huán)孢素注射液是一種低毒高效的免疫抑制劑，能通過(guò)干擾T淋巴細(xì)胞識(shí)別抗原提呈細(xì)胞表面的膜分子人白細(xì)胞抗原DR受體的方式特異性抑制T淋巴細(xì)胞的活性，從而抑制炎癥因子的合成與分泌，降低機(jī)體炎癥反應(yīng)程度［9］。本研究結(jié)果顯示，環(huán)孢素注射液聯(lián)合甲潑尼龍治療可減輕IPF患者炎癥反應(yīng)。分析原因可能為，甲潑尼龍可與核轉(zhuǎn)錄因子κB的活性部位P65亞基相結(jié)合，阻斷核轉(zhuǎn)錄因子κB與脫氧核糖核酸上靶位點(diǎn)的結(jié)合，并能上調(diào)核轉(zhuǎn)錄因子κB抑制蛋白的表達(dá)，使活化的核轉(zhuǎn)錄因子κB轉(zhuǎn)變?yōu)榉腔钚孕问?，從而抑制其介?dǎo)的IL-8、TNF-α等炎癥因子基因的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而降低機(jī)體炎癥指標(biāo)水平，緩解炎癥反應(yīng)［10］。此外，甲潑尼龍還能阻礙單核細(xì)胞及炎癥細(xì)胞等向炎癥部位的聚集，并抑制單核細(xì)胞的吞噬功能，從而減輕肺組織炎癥損傷程度［11］。環(huán)孢素注射液可通過(guò)抑制鈣離子依賴的抗原抗體介導(dǎo)的信息傳導(dǎo)的方式阻斷T細(xì)胞的激活，抑制T淋巴細(xì)胞分泌干擾素，并能抑制單核巨噬細(xì)胞所分泌的IL-1β、TNF-α等炎癥細(xì)胞因子，從而抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)的發(fā)展，緩解患者臨床癥狀［12］。因此，二者聯(lián)合治療IPF可發(fā)揮協(xié)同作用，相輔相成，有效減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)程度。

CD3+、CD4+是重要的輔助性T細(xì)胞，其水平可反映機(jī)體細(xì)胞免疫功能［13］。研究表明，CD3+、CD4+等細(xì)胞因子失衡可能會(huì)激活成纖維細(xì)胞，促進(jìn)膠原沉積，促進(jìn)IPF患者肺纖維化進(jìn)程，降低機(jī)體肺功能［14］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者免疫功能及肺功能改善情況優(yōu)于對(duì)照組，表明環(huán)孢素注射液聯(lián)合甲潑尼龍可有效改善IPF患者免疫功能及肺功能。分析原因可能為，甲潑尼龍可降低機(jī)體炎癥反應(yīng)，減輕肺部組織細(xì)胞炎癥性損傷程度，并能保護(hù)溶酶體膜的穩(wěn)定性，維持肺泡Ⅱ型細(xì)胞對(duì)表面活性物質(zhì)的分泌能力，從而維持肺泡正常舒縮功能，改善患者通氣狀況［15］。甲潑尼龍還能通過(guò)控制機(jī)體炎癥反應(yīng)抑制輔助性T細(xì)胞的凋亡，提高CD3+、CD4+水平，從而改善機(jī)體免疫功能，進(jìn)而抑制非纖維化進(jìn)程，改善患者肺功能。但甲潑尼龍大量使用可能引起諸多激素副作用，影響患者耐受性及治療效果，不利于疾病轉(zhuǎn)歸。環(huán)孢素注射液具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)作用，與環(huán)孢素結(jié)合蛋白相結(jié)合后可作用于鈣調(diào)磷酸酶，抑制活化T細(xì)胞核因子的去磷酸化，阻礙白細(xì)胞介素-2的合成與分泌，從而影響T淋巴細(xì)胞的增殖與分化，增加輔助性T細(xì)胞的生成，阻礙抑制性T細(xì)胞的形成，改善機(jī)體免疫功能，并阻斷機(jī)體免疫失衡造成的非纖維化進(jìn)程，進(jìn)而改善患者肺功能［16］。此外，環(huán)孢素注射液可抑制機(jī)體氧自由基的產(chǎn)生，減輕肺組織脂質(zhì)過(guò)氧化性損傷程度，并能抑制肺組織中纖維連接蛋白及血小板衍化生長(zhǎng)因子的表達(dá)，從而抑制肺纖維化進(jìn)程，減輕患者病情，改善肺功能。因此，將環(huán)孢素注射液與甲潑尼龍聯(lián)合用于IPF治療中，可通過(guò)不同機(jī)制發(fā)揮抗炎、抑制過(guò)度免疫反應(yīng)的作用，有利于穩(wěn)定患者病情，縮短患者療程，避免長(zhǎng)期用藥，降低患者耐受性，從而提高治療效果，促進(jìn)機(jī)體免疫功能及肺功能改善。這也與王阿紅等［17］報(bào)道一致。

另外，本研究中兩組不良反應(yīng)發(fā)生率均較低，表明環(huán)孢素注射液聯(lián)合甲潑尼龍治療IPF具有較高安全性。分析原因可能為，臨床在采用大劑量環(huán)孢素注射液聯(lián)合甲潑尼龍治療IPF一段時(shí)間后，會(huì)根據(jù)患者具體情況逐漸減少藥物使用量，可在一定程度上降低藥物蓄積對(duì)患者產(chǎn)生的刺激，從而減少不良反應(yīng)的發(fā)生，提高用藥安全性。

綜上所述，環(huán)孢素注射液聯(lián)合甲潑尼龍治療IPF效果確切，可有效減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，改善患者免疫功能及肺功能，且不良反應(yīng)較少。但本研究也存在一定局限性，如未分析不同藥劑量甲潑尼龍聯(lián)合環(huán)孢素注射液對(duì)IPF患者的治療效果，且本研究未對(duì)患者長(zhǎng)期生存情況進(jìn)行觀察，今后還需進(jìn)一步研究分析。