新生兒重度高膽紅素血癥的高危因素及預后分析

黃迎歌，徐發(fā)林，李書津，李文麗

（鄭州大學第三附屬醫(yī)院 新生兒科，河南 鄭州 450052）

新生兒高膽紅素血癥（neonatal hyperbilirubinemia，NHB）是近年來新生兒住院的常見病因，2014年《新生兒高膽紅素血癥診斷和治療專家共識》將胎齡≥35周新生兒血清總膽紅素（total bilirubin，T-Bil）水平超過342μmol·L-1定義為重度NHB［1］，當T-Bil水平急速進展或病理情況下血腦屏障開放時，非結合膽紅素（unconjugated bilirubin，UCB）可迅速進入腦組織發(fā)生急性膽紅素腦?。╝cute bilirubin encephalopathy，ABE），病死率高達21.4%，存活者可遺留不同程度神經系統(tǒng)后遺癥，如腦性癱瘓、聽力損傷、眼球凝視障礙等，并可出現(xiàn)智力受損及認知功能發(fā)育落后［2］，嚴重影響患兒的生存質量。本研究旨在分析重度NHB的病因、臨床特點及治療轉歸，為臨床診療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2018年1月至2020年1月鄭州大學第三附屬醫(yī)院新生兒科收治的NHB患兒為研究對象，其中血清T-Bil≥342μmol·L-1的98例患兒為重度高膽紅素血癥組，通過Excel表格應用隨機抽樣方法選取同時間段118例血清T-Bil在220.6～342μmol·L-1的NHB患兒作為輕中度組。入選標準：胎齡≥35周；日齡＜15 d；臨床治療規(guī)范，病例資料完整。排除標準：具有先天性膽道畸形；合并遺傳代謝性疾病；母親孕期有耳毒性藥物應用史；母親有家族性耳聾病史；臨床資料不全。

1.2 診斷標準參考第5版《實用新生兒學》［3］。（1）NHB：①胎齡≥35周；②血清T-Bil≥220.6μmol·L-1（12.9 mg·L-1）；③UCB升高為主，UCB占T-Bil的80%以上。（2）膽紅素腦病用于描述膽紅素毒性所致的基底核和不同腦干核損傷的中樞神經系統(tǒng)表現(xiàn)，如嗜睡、肌張力降低、吸吮力差、精神反應差等，隨病情加重出現(xiàn)肌張力增高、易激惹、角弓反張、驚厥等；ABE用于描述1周內新生兒由于膽紅素毒性所致的急性臨床表現(xiàn)。（3）頭顱MRI異常標準：雙側蒼白球、丘腦出現(xiàn)T1WI對稱性高信號改變，評價參照同一患兒殼核T1WI信號及正常新生兒蒼白球與殼核T1WI信號差別［4］。（4）自動聽性腦干反應（automatedauditory brainstem response，AABR）異常標準：利用AABRMB11測試系統(tǒng)進行檢測，單耳或雙耳檢查未通過者認為AABR異常。

1.3 資料收集收集患兒臨床資料。（1）圍生期高危因素：性別、胎齡、出生體質量、分娩方式、母親高危因素、新生兒窒息。（2）新生兒生后早期情況：開奶時間、喂養(yǎng)方式、體質量下降程度、新生兒低血糖、新生兒感染、紅細胞比容、胎便排出延遲、顱內出血、頭皮血腫等。（3）神經系統(tǒng)表現(xiàn)：有無嗜睡、肌張力降低、吸吮力差、精神反應差，隨病情加重出現(xiàn)肌張力增高、易激惹、角弓反張、驚厥等。（4）頭顱MRI、AABR：患兒血清T-Bil降至254μmol·L-1以下時行頭顱MRI、AABR檢查。

1.4 統(tǒng)計學方法應用Excel建立統(tǒng)計數(shù)據(jù)庫，采用SPSS24.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料應用均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料采用例數(shù)和百分數(shù)（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法；應用logistic回歸進行多因素分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 重度NHB病因將高膽紅素血癥重度組與輕中度組的臨床資料進行分析，結果顯示，重度組小于胎齡兒、新生兒感染、新生兒溶血病、新生兒窒息、體質量下降率≥10%及胎便排出延遲發(fā)病率高于輕中度組（P＜0.05），兩組在喂養(yǎng)方式、分娩方式、紅細胞比容、新生兒低血糖、母親合并甲狀腺功能下降、母親合并妊娠糖尿病、頭皮血腫、開奶延遲及顱內出血等方面差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 重度NHB的病因分析

2.2 重度NHB病因的多因素logistic回歸分析將單因素分析具有統(tǒng)計學意義的小于胎齡兒、新生兒溶血、新生兒感染、新生兒窒息、胎便排出延遲、體質量下降≥10%納入多因素logistic回歸分析，結果顯示，新生兒感染、新生兒溶血病、體質量下降≥10%及胎便排出延遲是重度NHB發(fā)病的獨立危險因素（P＜0.05）。見表2。

表2 重度NHB的多因素logistic回歸分析

2.3 神經系統(tǒng)發(fā)育評估新生兒高膽紅素血癥重度組有11例發(fā)生ABE，輕中度組無膽紅素腦病發(fā)生。將高膽紅素血癥重度組患兒按臨床表現(xiàn)分為ABE組與非ABE組。ABE組患兒頭顱MRI異常率為81.82%（9／11），非ABE組頭顱MRI異常率為3.45%（3／87），ABE組頭顱MRI異常發(fā)生率高于非ABE組（P＜0.001）；ABE組AABR異常率45.45%（5／11），非ABE組AABR異常率為14.94%（13／87），ABE組AABR異常率高于非ABE組（χ2＝4.940，P＝0.026）。

3 討論

NHB是新生兒期患兒住院的重要原因，足月兒發(fā)病率為10.5%，早產兒為25.3%［5］。新生兒期各器官功能發(fā)育不成熟，嚴重高膽紅素血癥可引起患兒腦、心、肝、腎等多器官功能損傷，早期新生兒血腦屏障發(fā)育不完善，過高水平的UCB可透過血腦屏障進入腦組織引起腦損傷，了解其病因構成早期可有針對性地預測重度高膽紅素血癥的發(fā)病風險，及時預防膽紅素腦損傷的發(fā)生。本研究結果顯示，感染是重度NHB的常見病因，占30.61%。細菌感染后病原菌侵入機體產生的內毒素引起紅細胞膜破壞，使肝內葡萄糖醛酸轉移酶活性降低，肝轉化和排泄膽紅素的功能受損；感染后機體代謝性酸中毒增加，患兒哺乳量、大小便次數(shù)均減少致使體內葡萄糖水平降低，再次影響葡萄糖醛酸酶的活性及產生，使腸肝循環(huán)增加，加重黃疸進展［6］。本研究中新生兒溶血病發(fā)病率為28.57%，以ABO溶血為主，當機體存在血型不合時，紅細胞大量破壞轉化為UCB急速入血，使血中膽紅素水平短時間內急劇升高，患兒易合并繼發(fā)性貧血，對于重度溶血性黃疸，換血治療的同時部分患兒因合并重度貧血需輸血治療。故對于母親“O”型血或Rh陰性血患兒建議常規(guī)給予產前抗體滴度檢測，密切監(jiān)測患兒出生后黃疸進展情況并給予積極干預治療［7］。重度NHB病因復雜并有一定的地域性差異，且部分病因不明［8］，我國南方地區(qū)重度NHB的主要病因為葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏［9］。

本研究結果顯示，胎便排出延遲、生后體質量下降是導致重度NHB的主要病因。隨著圍生醫(yī)學的發(fā)展，我國醫(yī)療資源相對不足，產婦住院時間逐漸縮短。生后早期離院的產婦尤其是初產婦，缺乏新生兒喂養(yǎng)方面的知識，影響了新生兒有效喂養(yǎng)的建立［10］。新生兒生后由于不合理的喂養(yǎng)方法，如開奶延遲、喂養(yǎng)量少、喂養(yǎng)次數(shù)不足等使新生兒能量和體液量攝入不足，導致胃-結腸反射減弱，腸蠕動減慢，胎便排出延遲，同時腸道T-Bil排泄減少，重吸收增加，T-Bil繼而升高，加重黃疸。臨床中應規(guī)范產前管理并加強產后健康宣教，告知家屬合理喂養(yǎng)方法，加強母乳喂養(yǎng)，按需哺乳，如母乳不足可充分吸吮后添加配方奶，并可通過及時補充腸道益生菌、改善腸道微生態(tài)等方法來保證新生兒能量和喂養(yǎng)量的正常攝入，減少膽紅素的肝腸循環(huán)，同時需加強看護人對NHB的認識，早期積極干預。

血液中膽紅素水平過高時可透過血腦屏障入腦，使神經元細胞突觸間隙內興奮性神經遞質谷氨酸的釋放和吸收異常，引起聽覺信號在大腦聽覺中樞的傳導時間延長。耳蝸后結構如腦干聽核、動眼神經核、耳蝸腹側核、下丘、螺旋神經節(jié)對膽紅素的神經毒性高度敏感，可引起聽覺神經病變譜系障礙，甚至聽力喪失［11］。膽紅素神經毒性未造成相應臨床癥狀如肌張力改變、舞蹈樣動作、上視麻痹等時，新生兒腦干聽覺電生理在高膽紅素血癥環(huán)境下便會受到抑制，AABR可出現(xiàn)波間潛伏期延遲等細微短暫改變，且其異常程度與高膽紅素血癥嚴重程度密切相關［12］，可作為監(jiān)測病情發(fā)展的敏感指標［13］。研究文獻提示，AABR異常預測ABE不良預后的受試者工作特征曲線下面積為0.753，敏感性為87%，特異性為63.6%，有一定的預測價值［14］。本研究結果顯示，ABE組AABR異常率為45.45%，相較于頭顱MRI陽性率稍低，一方面因AABR檢測還需結合診斷性檢查聽性腦干誘發(fā)電位結果，另一方面樣本量太小，還需增加樣本量以提高研究數(shù)據(jù)的準確性。UCB神經毒性具有高度選擇性，主要易損細胞為神經元及神經膠質細胞，新生兒基底節(jié)神經細胞代謝旺盛，耗氧量大，最易受累［15］。由于UCB為脂溶性，磁共振T1加權序列又對脂質成分敏感性高，故當出現(xiàn)膽紅素腦損傷時患兒頭顱MRI雙側基底節(jié)區(qū)可出現(xiàn)T1WI對稱性高信號改變［16］。本研究結果顯示，ABE組患兒頭顱MRI異常率為81.82%，高于AABR的45.45%，且頭顱MRI具有無創(chuàng)、無輻射、分辨率及清晰度較高的特點，在基層醫(yī)院也易于推廣應用，預測價值及實用價值更高。

綜上所述，新生兒感染、新生兒溶血病、體質量下降及胎便排出延遲是新生兒重度高膽紅素血癥發(fā)病的危險因素。臨床中應進一步規(guī)范產前檢查技術，加強產科宣教及護理，告知家屬合理喂養(yǎng)方法。在重度高膽紅素血癥患兒治療過程中應積極全面完善相關輔助檢查，綜合準確評估病情，嚴格按照診療規(guī)范早期給予患兒綜合、個體化治療［17］，密切臨床隨訪必要時康復治療，將患兒并發(fā)癥、后遺癥發(fā)生率降到最低，提高其生存及生活質量［18］。