肺腸型腺癌患者臨床病理特征分析

陳茜，王新娟，張國俊

（鄭州大學第一附屬醫(yī)院 呼吸與危重癥科，河南 鄭州 450052）

近年來，全世界范圍內(nèi)肺癌患病率大幅度下降，但仍居癌癥患病率榜首，同時肺癌也是我國發(fā)病率和病死率高的主要原因［1-2］。原發(fā)性肺腸型腺癌（pulmonary enteric adenocarcinoma，PEAC）是肺腺癌的一種罕見特殊亞型，定義為原發(fā)于肺，且含有超過50%的腸型分化成分［3］。其發(fā)病率低，至今報道過的病例僅有100多例，且無大宗病例報道。本文選取24例PEAC病例分析該病的臨床及病理學特征，以期提高臨床醫(yī)生對該病的認識，為尋找更合適的治療方案打下基礎(chǔ)。

1 對象與方法

1.1 研究對象通過檢索電子病歷系統(tǒng)納入2015年8月至2020年12月鄭州大學第一附屬醫(yī)院收治的病理確診明確且臨床資料完整的24例PEAC患者，所有患者均已接受CT或消化道內(nèi)鏡檢查排除消化道來源腫瘤，最終由臨床、病理科、放射科多學科會診討論后共同確診。

1.2 方法收集24例PEAC患者的姓名、年齡、臨床表現(xiàn)、腫瘤標志物、影像學檢查、病變組織病理免疫分子表達、基因突變、治療情況。組織病理學診斷由2名病理科教授聯(lián)合作出。胸部CT由2名以上主治醫(yī)生聯(lián)合閱片。所有患者在整個治療過程中均未發(fā)現(xiàn)胃腸道占位性病變。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料本組中男9例（37.5%），女15例（62.5%）；年齡23～83（63.12±13.56）歲，僅有1例發(fā)病年齡小于50歲，為23歲，余23例發(fā)病年齡為50歲及以上。有吸煙史的7例，吸煙指數(shù)為80～900，其中大于400的4例。24例中以呼吸系統(tǒng)癥狀就診的患者有14例（58.3%），以胸悶、咳嗽、咯血為主訴入院的患者分別為2例（8.3%）、9例（37.5%）、3例（12.5%）。4例（16.7%）以遠處轉(zhuǎn)移相關(guān)癥狀為主訴入院，1例為頭痛，3例為骨痛。余6例（25.0%）無明顯癥狀，均為體檢時發(fā)現(xiàn)肺部占位來鄭州大學第一附屬醫(yī)院就診。

2.2 實驗室檢驗資料24例患者均檢測神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原199（carbohydrate antigen199，CA199）、CA153水平，參考值分別為0～25μg·L-1、0～5μg·L-1、0.01～37 U·mL-1、0.01～25 U·mL-1，表達陽性的分別為2例（8.3%）、16例（66.7%）、16例（66.7%）、12例（50%）。

2.3 影像學資料PEAC病灶單側(cè)分布的有21例，雙側(cè)分布的有3例；影像表現(xiàn)為磨玻璃影的有20例，余4例表現(xiàn)為斑片狀或結(jié)節(jié)樣，伴有毛刺征的6例，伴胸膜牽拉征的2例，空洞4例，洞壁均厚薄不均，其中1例有氣液平面；伴（5例）或不伴（19例）有胸腔積液；可見縱隔（9例）、頸部（1例）、鎖骨上（2例）、肺門（8例）、腹膜后（4例）淋巴結(jié)腫大；亦可見遠處轉(zhuǎn)移，24例患者中共有18例接受頭顱磁共振與骨掃描檢查，其中腦轉(zhuǎn)移有7例（7／18），骨轉(zhuǎn)移有10例（10／18）。

2.4 免疫組化及基因突變24例PEAC患者的病理標本中有2例為手術(shù)標本，余22例均為CT引導下肺穿刺活檢標本。腫瘤細胞不同程度表達NapsinA 2例（2／11），甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1（thyroid transcription factor 1，TTF1）4例（4／23），細胞角蛋白7（cytokeratin 7，CK7）16例（16／18），尾型同源盒轉(zhuǎn)錄因子2（caudal type homeobox transcription factor 2，CDX2）11例（11／17），Villin 15例（15／16），CK20 16例（16／22）。24例均接受表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因、Kirsten鼠肉瘤基因（Kirsten rat sarcoma viral oncogene，KRAS）及間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因檢測。其中10例檢測到KRAS基因突變信號，2例檢測到EGFR基因突變信號，均為拷貝數(shù)擴增，24例均未檢測到ALK基因突變信號。2例人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）陽性突變。見表1。

表1 24例PEAC臨床病理資料

2.5 治療方案確診PEAC后，3例接受手術(shù)治療，其中2例接受術(shù)后含鉑雙藥化療，17例患者接受含鉑雙藥方案化療，4例未治療。隨訪1～60個月，5例失訪，13例死亡，6例目前規(guī)律化療。

3 討論

1991年Tsao等［4］第一次報道了具有腸型分化成分的原發(fā)性肺腺癌。2011年國際肺腺癌多學科分類第一次將PEAC歸為侵襲性肺腺癌的獨立亞型，2015年世界衛(wèi)生組織分類將滿足以下3個條件的肺腺癌定義為PEAC：（1）含有超過50%的腸分化成分；（2）至少有一種胃腸道腫瘤免疫組化標記陽性；（3）肺原發(fā)，排除消化道相關(guān)腫瘤［3，5］。

PEAC發(fā)病年齡范圍較大，本組病例中確診年齡為23～83歲，有超過50%的病例發(fā)病年齡為50～60歲，女性多于男性，但Zhao等［6］對28例PEAC病例的研究顯示，男性人數(shù)多于女性，這提示該疾病常發(fā)生于中老年人群，不同性別患者是否存在發(fā)病率的差異還需進一步驗證。目前，尚無關(guān)于吸煙行為與PEAC關(guān)系的研究，本研究中吸煙者有7例，提示吸煙可能并不是PEAC發(fā)病的重要危險因素。PEAC發(fā)病隱匿，患者多無特異臨床癥狀，僅于體檢時發(fā)現(xiàn)肺部占位后來醫(yī)院就診，這可能與PEAC多為外周型生長且腺癌多起源于細小支氣管、生長緩慢相關(guān)。一部分患者表現(xiàn)為咳嗽、胸悶、咯血等呼吸道癥狀，晚期患者可表現(xiàn)出遠處轉(zhuǎn)移的相關(guān)癥狀，多為頭痛、骨痛，既往也報道過胰腺、皮膚等罕見轉(zhuǎn)移部位［7-8］，這一部分病例也不容忽視，但在所有病例中，整個發(fā)病過程均未觀察到胃腸道相關(guān)癥狀。而肺轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤不僅僅會有呼吸道癥狀，還會表現(xiàn)出原發(fā)病的相關(guān)癥狀，這一點可與肺轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（pulmonary metastatic colorectal adenocarcinoma，PMCA）相鑒別。NSE的升高對原發(fā)性肺惡性腫瘤的診斷有提示作用，且其變化可反應(yīng)治療有效或疾病復發(fā)，但本研究顯示，PEAC多表現(xiàn)為CEA、CA19-9、CA153的升高，陽性率分別為66.7%、66.7%、50.0%，而NSE的升高并不常見。本研究又對3例有CEA升高的PEAC患者進行隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)在2個化療周期后被評估為部分緩解的患者，CEA水平均有所下降，這提示腫瘤標志物CEA、CA19-9、CA153可能也是監(jiān)測PEAC病程發(fā)展的標志物，但這還需要更大的樣本量進行驗證。影像學表現(xiàn)方面，Li等［9］回顧了119例PEAC患者的CT表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)右肺病灶數(shù)與左肺病灶數(shù)之比為66∶49，本研究與之相符，同樣顯示PEAC好發(fā)于右肺。胸部CT多表現(xiàn)為位于外周的單一實性結(jié)節(jié)影，形態(tài)不規(guī)則，可伴有毛刺征、分葉征。Zhao等［6］比較了PEAC與經(jīng)典型浸潤性肺腺癌（invasive adenocarcinoma，IAC）在影像學表現(xiàn)上的不同，發(fā)現(xiàn)與IAC相比，PEAC的病灶更大，但是在分葉征、毛刺征、胸腔積液方面無明顯差異，其在影像學上難以與PMCA和IAC相鑒別，二者鑒別還需要依靠組織學與免疫組化表型。與IAC不同的是，PEAC鏡下表現(xiàn)為腫瘤組織由腸腺癌樣的高柱狀腺體組成并呈浸潤性生長，但這與PMCA在鏡下的表現(xiàn)非常相似。IAC中TTF-1、NapsinA、CK7常呈陽性表達，而一般不表達腸源型免疫組化標志物（CDX2、Villin、CK20），在結(jié)直腸癌中則相反，但PEAC不僅會有TTF-1、NapsinA、CK7的陽性表達，也會有CDX2、Villin、CK20的陽性表達。本研究顯示，在PEAC中CK7的陽性率遠高于TTF-1與NapsinA，這與高歌等［10］對19例PEAC的研究一致。這提示在臨床工作中，比起TTF-1與NapsinA，CK7陽性聯(lián)合腸型免疫分子表達陽性可能更有助于準確地診斷這種特殊類型的肺腺癌。Chen等［11］的研究得出結(jié)論：CK7+／CDX2+聯(lián)合檢測診斷PEAC的敏感度（71.3%）和特異度（82.0%）較高。雖然免疫組化結(jié)果在該疾病的診斷中具有重大意義，但是因為其發(fā)病率低，樣本量小，為尋找到特異性的診斷標志物還需付出更大的努力。本研究中，所有樣本均進行了高通量測序檢查，檢查結(jié)果顯示KRAS突變陽性例數(shù)遠高于EGFR，分別為10例、1例，24例病例中未出現(xiàn)ALK斷裂突變，而在IAC中，EGFR基因突變率是遠高于KRAS基因突變的［6］。PEAC在腫瘤標志物與基因突變方面均表現(xiàn)出了與IAC截然不同的特點，由此可證明PEAC是具有特異生物學行為的特殊類型的肺腺癌，是具有異質(zhì)性的肺腺癌。治療方面，本研究中3例患者接受手術(shù)治療，其中2例接受術(shù)后含鉑雙藥化療，17例患者接受含鉑雙藥方案化療。在治療方案上，PEAC無明確的治療指南，仍沿用肺腺癌治療方案，Ⅰ～ⅢA期可行手術(shù)治療，ⅢB～Ⅳ期主要以化療為主。Lin等［12］曾報道過1例PEAC患者接受一線卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案治療無效，改用紫杉醇聯(lián)合順鉑方案后患者肺部病灶及遠處轉(zhuǎn)移病灶均縮小，這提示PEAC在生物學行為上雖有腸源性表現(xiàn)，但在治療方案上仍選擇用肺腺癌的治療方案。本研究中2例HER-2陽性突變，Zhang等［13］的研究也發(fā)現(xiàn)了此現(xiàn)象。HER-2基因突變在乳腺癌患者中較常見，可用曲妥珠單抗治療，而本研究中2例患者均未用此藥物治療。對于有HER-2基因突變的PEAC患者，是否也可以嘗試用此藥物治療，這為臨床工作提供一條新的治療思路。本研究隨訪1～60個月，13例死亡，6例存活并規(guī)律化療。與本研究不同的是，高歌等［10］對19例患者隨訪1～48個月，死亡3例，有14例仍存活且手術(shù)治療后無復發(fā)和轉(zhuǎn)移，這可能與19例患者中18例為ⅠA～ⅡB期且均接受手術(shù)治療有關(guān)系，而本研究中僅有12.5%的患者有手術(shù)機會。PEAC的預(yù)后如何仍需更大樣本量及更長隨訪時間的研究。

綜上，PEAC是一種特殊類型的肺腺癌，好發(fā)于中老年人群，臨床癥狀不典型，主要以咳嗽、咯血、胸悶等呼吸系統(tǒng)癥狀為主，不伴隨消化系統(tǒng)相關(guān)癥狀。診斷方面，在排除胃腸道腫瘤后，主要依靠組織病理學及免疫組化檢查；治療上與普通肺腺癌治療方案一致。