放射性粒子植入聯(lián)合抗血管生成靶向治療在口腔頜面部惡性腫瘤患者中的應(yīng)用效果

劉昊川，介亞瓊，韓新光

（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 口腔頜面外科，河南 鄭州 450052）

全球范圍內(nèi)，每年新增口腔頜面部惡性腫瘤確診人數(shù)已逾40萬(wàn)。因其癥狀隱匿，60%～80%的患者確診即為晚期［1-2］。經(jīng)手術(shù)切除、放化療等傳統(tǒng)方案治療后，晚期患者腫瘤易復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移［3］，5 a生存率不足40%［4］。傳統(tǒng)方案在控制腫瘤發(fā)展、提高患者生存質(zhì)量及延長(zhǎng)患者生存期等方面存在不足［5］。因此，尋找利于患者預(yù)后的治療方案是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。近距離放療聯(lián)合抗血管生成靶向治療在長(zhǎng)時(shí)間低劑量照射腫瘤靶區(qū)的同時(shí)，避免了血管生成機(jī)制對(duì)近距離放療效果的干擾，臨床效果較好，副作用少［6-7］。但仍缺乏相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。本研究采用回顧性研究的方法，以局部控制率、頸淋巴結(jié)控制率、總體生存率及不良事件發(fā)生率為評(píng)價(jià)指標(biāo)，觀察125I放射性粒子植入聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼干預(yù)口腔頜面部惡性腫瘤的效果和安全性，以期為該方案的臨床推廣應(yīng)用提供證據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 病例來(lái)源納入2018年10月至2021年4月就診于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院口腔頜面外科的32例口腔頜面部惡性腫瘤患者作為研究對(duì)象。所有患者簽署知情同意書(shū)。

1.2 診斷及分期標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)患者病理組織活檢結(jié)果行病理學(xué)診斷；參照美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）發(fā)布的《第七版腫瘤分期手冊(cè)》［8］，根據(jù)患者腫瘤原發(fā)灶（primary tumor，T）、區(qū)域淋巴結(jié)（regional lymph nodes，N）及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（distant metastasis，M）的情況進(jìn)行TNM分期及臨床分期。

1.3 納排標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合口腔頜面部惡性腫瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）既往未接受放化療、抗血管生成靶向治療等其他腫瘤相關(guān)治療；（3）年齡≥18歲；（4）美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組制定的功能狀態(tài)評(píng)分≤1分的患者。

1.3.2排除標(biāo)準(zhǔn) （1）合并全身其他良惡性腫瘤；（2）合并嚴(yán)重精神及神經(jīng)系統(tǒng)疾病，無(wú)法配合完成治療；（3）合并嚴(yán)重的呼吸、循環(huán)、消化功能異常，不能耐受粒子植入及抗血管生成靶向治療。

1.4 治療方案所有患者均接受125I放射性粒子植入聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼治療，具體方案如下。（1）125I放射性粒子植入?；颊咝g(shù)前接受頜面部MRI、CT等常規(guī)檢查，充分評(píng)估腫瘤體積、浸潤(rùn)程度及其與周圍組織關(guān)系等情況，制定植入計(jì)劃，并簽署手術(shù)知情同意書(shū)。物品準(zhǔn)備：18G PTC穿刺針、粒子植入槍及125I放射性密封籽源（上海欣科醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041350，單位活度0.8 mCi）。根據(jù)腫瘤位置調(diào)整患者體位，常規(guī)消毒鋪巾后行術(shù)區(qū)局部麻醉，在避開(kāi)重要血管組織的同時(shí)確定進(jìn)針路線及進(jìn)針點(diǎn)。按照適當(dāng)?shù)拈g距將穿刺針平行排列植入腫瘤靶區(qū)內(nèi)，連穿刺槍后將粒子后退式逐一進(jìn)行植入，直至到達(dá)腫瘤邊緣，粒子的縱向與橫向分布間距為1～1.5 cm。對(duì)于接受上頜骨及腭部腫瘤擴(kuò)大切除術(shù)的患者，術(shù)后根據(jù)患者缺損部位的形態(tài)設(shè)計(jì)合適的贗復(fù)體，結(jié)合患者病情設(shè)計(jì)放射治療方案后將粒子按計(jì)劃數(shù)量埋入贗復(fù)體內(nèi)并固定，患者試戴合適后佩戴治療，療程為6個(gè)月。若患者在佩戴粒子贗復(fù)體治療期間出現(xiàn)惡心、局部黏膜潰爛等不適癥狀，及時(shí)就診并對(duì)癥處理，必要時(shí)停止佩戴粒子贗復(fù)體治療。術(shù)后行頜面部增強(qiáng)CT復(fù)查，評(píng)估粒子植入情況，必要時(shí)在遺漏區(qū)補(bǔ)種粒子。（2）甲磺酸阿帕替尼治療。粒子植入后，患者口服抗血管生成靶向藥物甲磺酸阿帕替尼（江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140103）治療。依據(jù)患者全身耐受情況，甲磺酸阿帕替尼治療劑量為250～500 mg·d-1，療程為12個(gè)月。若患者出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)、病情進(jìn)展等情況則停止用藥。

1.5 隨訪患者完成粒子植入并開(kāi)始聯(lián)合靶向藥物治療后，以住院、門診及電話等形式對(duì)患者進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間為4～34個(gè)月，隨訪截至2021年8月，無(wú)失訪病例。

1.6 療效及安全性評(píng)價(jià)患者聯(lián)合治療6個(gè)月內(nèi)，每月定期復(fù)查頜面部及頸部CT，聯(lián)合治療6個(gè)月后每3個(gè)月定期復(fù)查頜面部及頸部CT，聯(lián)合治療1 a后復(fù)查時(shí)間間隔可適當(dāng)延長(zhǎng)。以患者發(fā)生腫瘤原發(fā)灶局部復(fù)發(fā)或進(jìn)展作為觀察評(píng)估腫瘤局部控制率的終點(diǎn)事件，對(duì)未發(fā)生終點(diǎn)事件的患者進(jìn)行刪失處理。同時(shí)分別評(píng)估患者頸淋巴結(jié)控制率（未發(fā)生頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者例數(shù)／總患者例數(shù)）、總體生存率（未發(fā)生死亡的患者例數(shù)／總患者例數(shù)）及不良事件發(fā)生率（發(fā)生不良事件的患者例數(shù)／總患者例數(shù)）。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示；計(jì)數(shù)資料（頸淋巴結(jié)控制率、總體生存率及不良事件發(fā)生率）以頻數(shù)和百分?jǐn)?shù)（%）表示；采用Kaplan-Meier法評(píng)估患者腫瘤原發(fā)灶局部控制情況。

2 結(jié)果

2.1 病例資料患者基本情況見(jiàn)表1。32例患者中，25例患者腫瘤切除術(shù)后接受聯(lián)合治療，7例因身體狀況較差、腫瘤負(fù)荷過(guò)大等不能耐受全麻切除手術(shù)而接受聯(lián)合治療。32例患者均順利完成粒子植入，粒子植入數(shù)量7～45（23.52±9.29）顆。粒子植入完成后口服阿帕替尼治療，服用劑量為250～500（373.44±121.14）mg·d-1。隨訪時(shí)間為4～34個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為11.50個(gè)月。

表1 患者基本情況

2.2 局部控制率32例患者中，23例隨訪期內(nèi)原發(fā)灶局部未見(jiàn)明顯復(fù)發(fā)或進(jìn)展跡象。部分患者在隨訪結(jié)束時(shí)未發(fā)生終點(diǎn)事件，導(dǎo)致刪失數(shù)據(jù)的情況出現(xiàn)。原發(fā)灶局部控制時(shí)間為3～34個(gè)月，6個(gè)月、1 a局部控制率分別為93.42%和69.24%，見(jiàn)圖1（部分刪失患者觀察時(shí)間重合，存在同一時(shí)間刪失多例情況）。其中鱗癌患者（19例）原發(fā)灶6個(gè)月、1 a局部控制率分別為89.16%和54.87%，見(jiàn)圖2。在納入觀察研究的非鱗癌患者（13例）中，僅1例患者在聯(lián)合治療9個(gè)月時(shí)腫瘤原發(fā)灶發(fā)生局部復(fù)發(fā)，因此非鱗癌患者原發(fā)灶6個(gè)月、1 a局部控制率分別為100.00%和87.50%，見(jiàn)圖3（部分刪失患者觀察時(shí)間重合，存在同一時(shí)間刪失多例情況）。在Ⅲ～Ⅳ期腫瘤患者（20例）中原發(fā)灶6個(gè)月、1 a局部控制率分別為89.41%和54.19%，見(jiàn)圖4。

圖1 32例患者局部控制率Kaplan-Meier曲線

圖2 19例鱗癌患者局部控制率Kaplan-Meier曲線

圖3 13例非鱗癌患者局部控制率Kaplan-Meier曲線

圖4 20例Ⅲ～Ⅳ期腫瘤患者局部控制率Kaplan-Meier曲線

2.3 頸淋巴結(jié)控制率及總體生存率32例患者中，30例患者隨訪期內(nèi)未見(jiàn)明顯頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移跡象，淋巴結(jié)控制率達(dá)93.75%。其中1例TNM 分期為T2N2bM0的患者在接受聯(lián)合治療后頸部腫大淋巴結(jié)明顯縮小，后未見(jiàn)進(jìn)展跡象。截至隨訪結(jié)束，僅1例患者死亡，死于腫瘤復(fù)發(fā)伴多處轉(zhuǎn)移，患者總體生存率為96.88%。

2.4 不良事件發(fā)生率32例患者中，9例患者發(fā)生不良事件，其中3例為口腔黏膜潰爛，2例為疼痛，4例為高血壓，不良事件發(fā)生率為28.13%。所有不良事件均為短暫一過(guò)性，在進(jìn)行對(duì)癥處理后患者癥狀均得到改善，未出現(xiàn)因無(wú)法耐受不良事件而退出的患者。

3 討論

125I放射性粒子植入越來(lái)越多應(yīng)用于口腔頜面部惡性腫瘤的治療中。與傳統(tǒng)手術(shù)治療和放療相比，粒子植入在發(fā)出持續(xù)低能量的射線精準(zhǔn)作用于腫瘤的同時(shí)，確保了對(duì)周圍正常組織的損傷最小化。因此，粒子植入因其抑瘤效果好、創(chuàng)傷性小及不良反應(yīng)少等優(yōu)勢(shì)成為替代傳統(tǒng)治療的良好選擇。Li等［9］研究發(fā)現(xiàn)口腔惡性腫瘤患者在行原發(fā)灶切除術(shù)后給予粒子植入治療，其5 a局部控制率及總體生存率均優(yōu)于單純手術(shù)組或術(shù)后粒子植入聯(lián)合放療組，同時(shí)術(shù)后粒子植入組發(fā)生不良反應(yīng)較少。在Tian等［10］的研究中，經(jīng)粒子植入治療的口腔惡性腫瘤患者的有效率、無(wú)進(jìn)展生存期、中位生存期等均高于傳統(tǒng)放化療患者。

口腔頜面部惡性腫瘤晚期患者居多，就診時(shí)常已不具備手術(shù)適應(yīng)證。因此，非手術(shù)治療的效果對(duì)于晚期患者尤為重要。既往研究認(rèn)為粒子植入治療的效果局限，故臨床多應(yīng)用于口腔頜面部早期惡性腫瘤［11］。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)粒子植入治療在更好地保存晚期腫瘤患者面形及口咽功能、減輕患者癥狀的同時(shí)能抑制腫瘤發(fā)展，延長(zhǎng)患者生存期，較其他治療手段具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)［7，12-13］。Huang等［13］對(duì)不可手術(shù)切除的晚期腮腺惡性腫瘤患者行粒子植入治療，結(jié)果顯示患者粒子植入后5 a的局部控制率及總體生存率可達(dá)58.20%和61.00%，且未見(jiàn)明顯的淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。Strnad等［14］對(duì)無(wú)法實(shí)施手術(shù)切除的頭頸部腫瘤復(fù)發(fā)患者行粒子植入治療，數(shù)據(jù)顯示患者5 a的局部控制率和無(wú)病生存率分別為57.00%和60.00%。以上研究表明粒子植入治療在晚期口腔頜面部惡性腫瘤患者中的效果確切，可作為替代傳統(tǒng)治療方案的良好選擇。同時(shí)該觀點(diǎn)在本研究結(jié)果中得到進(jìn)一步證實(shí)，本研究中未行手術(shù)治療的7例晚期患者在行聯(lián)合治療后均取得良好的抑瘤效果。

放射性粒子通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞遷移等方式發(fā)揮抗腫瘤作用，但腫瘤中高表達(dá)的血管生成相關(guān)分子如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-A（vascular endothelial growth factor-A，VEGF-A）可通過(guò)信號(hào)上調(diào)進(jìn)而削弱粒子抑瘤作用，導(dǎo)致粒子治療反應(yīng)的敏感性下降?；赩EGF-A對(duì)粒子療效的抑制作用，抗血管生成靶向治療通過(guò)調(diào)節(jié)VEGF信號(hào)通路從而提高粒子治療效果［15-16］。阿帕替尼是我國(guó)自主研發(fā)的小分子血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子酪氨酸酶抑制劑。研究發(fā)現(xiàn)，粒子植入結(jié)合阿帕替尼靶向治療在呼吸系統(tǒng)腫瘤中已初見(jiàn)成效［17］。因此，可預(yù)測(cè)該聯(lián)合治療方式在口腔頜面部惡性腫瘤中同樣具有應(yīng)用潛力。本研究中，32例觀察對(duì)象6個(gè)月、1 a的局部控制率分別為93.42%和69.24%，頸淋巴結(jié)控制率及整體生存率可達(dá)93.75%和96.88%，與既往研究結(jié)果［18-19］相似，表明聯(lián)合方案可作為手術(shù)替代治療或術(shù)后輔助治療方式在口腔頜面部惡性腫瘤中發(fā)揮作用。其次，聯(lián)合治療在控制腫瘤復(fù)發(fā)、改善患者生存質(zhì)量等方面具有良好效果，兩者存在協(xié)同增效作用。此外，放射性粒子移位、口腔頜面部特殊解剖結(jié)構(gòu)等導(dǎo)致患者腫瘤靶區(qū)有效植入量常不足，抑瘤效果欠佳，而阿帕替尼可對(duì)粒子療效提供必要補(bǔ)充。

基于口腔頜面部惡性腫瘤對(duì)放射線的相對(duì)敏感性，傳統(tǒng)放療在抑制腫瘤發(fā)展、減少腫瘤轉(zhuǎn)移等方面取得一定療效并沿用至今。但受到放射線作用范圍精準(zhǔn)度有限等因素的制約，傳統(tǒng)放療在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)會(huì)對(duì)周圍正常組織造成損傷，患者放療后常出現(xiàn)急性放射性口腔黏膜炎、放射性頜骨骨髓炎及放射性腦脊髓損傷等一系列近期及遠(yuǎn)期不良反應(yīng)［20］。同時(shí)，嚴(yán)重的不良反應(yīng)使患者飲食、睡眠等日常生活受到極大影響，必要時(shí)需停止放療，在導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降的同時(shí)易引起腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，削弱療效。放射性粒子精準(zhǔn)作用于腫瘤靶點(diǎn)，在抑瘤的同時(shí)可最大化保護(hù)周圍正常組織，大大減輕患者粒子植入后不良反應(yīng)的發(fā)生程度，達(dá)到療效、安全最優(yōu)化。既往臨床研究數(shù)據(jù)顯示，粒子植入術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率低，且未見(jiàn)三級(jí)及以上急性不良反應(yīng)發(fā)生，安全性良好［21］。本研究中粒子植入結(jié)合阿帕替尼靶向治療的不良事件發(fā)生率僅為28.13%，且程度均較輕，患者耐受性良好，進(jìn)一步為聯(lián)合治療的安全性提供證據(jù)支持。

本研究旨在探討粒子植入聯(lián)合抗血管生成靶向藥物治療在口腔頜面部惡性腫瘤中的效果及安全性。經(jīng)觀察，該治療方案在控制腫瘤局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、提高患者生存質(zhì)量、改善局部癥狀及減輕治療相關(guān)不良反應(yīng)等方面效果較好。但本研究存在觀察病例數(shù)量較少、隨訪時(shí)間較短等不足。未來(lái)還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量、堅(jiān)持隨訪以提高證據(jù)質(zhì)量，以期為口腔頜面部惡性腫瘤患者治療方案的完善提供幫助。