老年四肢脂肪肉瘤患者術(shù)后生存特征分析
——基于SEER數(shù)據(jù)庫的回顧性研究

張希，楊嘉豪，王丹

（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 骨科，河南 鄭州 450052）

脂肪肉瘤約占軟組織肉瘤的20%，是最常見的軟組織肉瘤（soft tissue sarcoma，STS）類型［1］。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（world health organization，WHO）分類標(biāo)準(zhǔn)，脂肪肉瘤分為4種亞型，即去分化型脂肪肉瘤、黏液性脂肪肉瘤、多形性脂肪肉瘤和高分化型／非典型性脂肪肉瘤［2］。脂肪肉瘤起源于惡性轉(zhuǎn)化的脂肪細(xì)胞，可發(fā)生在任何部位，但通常發(fā)生在腹膜后和四肢［3-5］。四肢脂肪肉瘤占四肢軟組織肉瘤的25%，預(yù)后比其他部位的脂肪肉瘤好［6-7］。目前，手術(shù)切除仍是治療四肢脂肪肉瘤的主要方法［8］。然而，由于腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或組織學(xué)惡性程度高，原發(fā)腫瘤切除后患者的總生存期（overall survival，OS）并不理想，通常要結(jié)合其他治療，如輔助放療甚至化療［9-10］。有研究報(bào)道稱，年齡是脂肪肉瘤的獨(dú)立預(yù)后因素，且老年患者的生存期更短［4，11-12］?，F(xiàn)國內(nèi)外已有不少研究報(bào)道了脂肪肉瘤或者四肢脂肪肉瘤患者的生存預(yù)后［5，11］，但缺乏四肢脂肪肉瘤術(shù)后患者預(yù)后影響因素的相關(guān)研究。因此，本研究進(jìn)一步考慮了四肢脂肪肉瘤的臨床特點(diǎn)，并將研究對象限定為原發(fā)腫瘤切除術(shù)后的老年患者，使本研究更具實(shí)用性，同時(shí)從監(jiān)測、流行病學(xué)和結(jié)果（surveillance，epidemiology and end results，SEER）數(shù)據(jù)庫收集了18個(gè)不同地區(qū)的癌癥登記處的數(shù)據(jù)，約占美國人口的28%［13］，具有樣本量大、時(shí)間跨度大及數(shù)據(jù)公開等優(yōu)點(diǎn)。本研究基于該數(shù)據(jù)庫分析總結(jié)了老年四肢脂肪肉瘤患者術(shù)后的臨床特征，探討預(yù)后相關(guān)因素以便協(xié)助臨床醫(yī)生實(shí)施針對性干預(yù)。

1 研究對象與方法

1.1 數(shù)據(jù)收集根據(jù)《國際腫瘤疾病分類》第三版組織學(xué)編碼8850／3、8851／3、8852／3、8853／3、8854／3、8855／3、8858／3提 取SEER 數(shù) 據(jù) 庫（版 本8.3.9）2004—2015年登記的所有脂肪肉瘤患者的完整數(shù)據(jù)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）原發(fā)性腫瘤；（2）腫瘤部位在四肢；（3）診斷時(shí)年齡≥60歲；（4）進(jìn)行了原發(fā)性腫瘤切除術(shù)；（5）隨訪數(shù)據(jù)完整，死亡原因已知。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）性別、年齡、腫瘤分級、腫瘤分期、腫瘤大小、組織學(xué)類型、診斷時(shí)婚姻狀況、隨訪時(shí)間或死亡原因不明；（2）存活時(shí)間短于1個(gè)月。共篩選出505例患者，納入研究的變量有年齡、性別、種族、婚姻狀態(tài)、原發(fā)部位、肢體側(cè)別、組織學(xué)類型、腫瘤大小、腫瘤分級、腫瘤分期、是否化療及放療。OS定義為患者從確診到任何原因?qū)е滤劳龅臅r(shí)間。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件和R 4.3.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析和圖形繪制。連續(xù)變量年齡和腫瘤直徑大小通過X-title軟件（美國耶魯大學(xué)）獲得最佳截?cái)嘀?，?jì)數(shù)資料以頻數(shù)（n）和構(gòu)成比（%）表示。以Kaplan-Meier法繪制生存曲線，采用Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型進(jìn)行單因素和多因素分析，將單因素分析中P＜0.05的因素納入多變量分析，雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生存特征共篩選出505例患者。其中完全數(shù)據(jù)有216例，刪失數(shù)據(jù)有289例，患者5 a總生存率為61.2%，中位生存期為73.0個(gè)月，其中去分化型和多形性脂肪肉瘤中位生存期分別為38.9個(gè)月和54.2個(gè)月；腫瘤分級Ⅲ級和Ⅳ級的中位生存期為60.0個(gè)月和39.5個(gè)月；腫瘤分期為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的中位生存期為24.0個(gè)月，其Kaplan-Meier生存曲線見圖1。

圖1 老年四肢脂肪肉瘤患者術(shù)后Kaplan-Meier生存曲線圖

2.2 單因素和多因素分析單因素Cox分析顯示，年齡、性別、組織學(xué)類型、婚姻狀況、分級、分期、化療和放療與老年四肢脂肪肉瘤患者原發(fā)腫瘤切除后OS密切相關(guān)（P＜0.05），種族、原發(fā)部位、肢體側(cè)別和腫瘤大小并非影響OS的因素（P＞0.05）。將單因素分析中與OS相關(guān)的指標(biāo)進(jìn)一步納入多因素Cox分析，結(jié)果顯示，年齡大、男性、組織學(xué)類型為去分化型和多形性脂肪肉瘤、分級為Ⅳ級和分期為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是老年四肢脂肪肉瘤患者術(shù)后OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見表1。

表1 影響四肢脂肪肉瘤術(shù)后老年患者生存的Cox回歸分析［n（%）］

3 討論

脂肪肉瘤往往表現(xiàn)為不斷增長的無痛性腫塊，磁共振成像可用于區(qū)分脂肪肉瘤的亞型，并協(xié)助觀察其生長程度［14-15］。臨床對于肢體脂肪肉瘤患者多采取手術(shù)切除的治療方法，手術(shù)是治療該病不可或缺的步驟。直至20世紀(jì)70年代，截肢一直是主要的治療方法，與單純的局部切除相比，截肢復(fù)發(fā)率較低，但殘疾率較高［16］。目前，四肢脂肪肉瘤的主流治療手段是術(shù)前放療加廣泛切除腫塊［10］。然而，該疾病術(shù)后患者的生存狀況仍需進(jìn)一步研究，尤其在好發(fā)且身體耐受力差的老年人群中。

本研究Kaplan-Meier曲線顯示，60～69歲、70～79歲和≥80歲患者的生存趨勢差異明顯，且隨著年齡的增加，預(yù)后越來越差。已有研究表明，年齡與各種癌癥的生存預(yù)后有關(guān)［16-18］。老年患者的預(yù)后不佳可能是與高齡宿主免疫力下降、腫瘤抑制基因缺陷或與衰老相關(guān)的DNA修復(fù)能力下降相關(guān)［19］。此外，有研究分析顯示，男性患者的預(yù)后比女性患者差［11］，與之前關(guān)于軟組織肉瘤的報(bào)道結(jié)論［20］一致。針對此現(xiàn)象，考慮不同性別的患者，其腫瘤有著不同的生物學(xué)行為，從而導(dǎo)致生存差異，這需要在后期進(jìn)一步深入研究。

對于四肢軟組織肉瘤，腫瘤直徑大是患者預(yù)后的一個(gè)不良指標(biāo)［4，20-23］。然而，本研究將四肢脂肪肉瘤大小分為＜10 cm和≥10 cm，并未發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑大的患者生存率較差。因此，對于接受原發(fā)腫瘤手術(shù)切除的老年患者，術(shù)前腫瘤大小對最終的OS影響不大。多因素回歸分析顯示，腫瘤分級和分期都是影響患者術(shù)后OS的重要因素。有研究顯示，高分級腫瘤患者的術(shù)后死亡風(fēng)險(xiǎn)更高是因?yàn)楦叻旨壞[瘤有著較高的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，而腫瘤術(shù)后局部復(fù)發(fā)情況與腫瘤的分級并無太大關(guān)系，更多與手術(shù)方式有關(guān)［20，24-25］。因此，在臨床實(shí)踐中，通常采用新輔助放療或化療等綜合療法來處理高分級脂肪肉瘤，以減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的概率，進(jìn)而降低死亡風(fēng)險(xiǎn)［9］。此外，分期為局部（淋巴結(jié)陰性）和區(qū)域（淋巴結(jié)陽性）兩個(gè)腫瘤階段的生存趨勢差異不大，這與大多數(shù)軟組織肉瘤相似，而且有文獻(xiàn)報(bào)道，與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相比，脂肪肉瘤更容易發(fā)生血液學(xué)轉(zhuǎn)移［11，26］，這或許是造成患者生存差異不明顯的原因。

一項(xiàng)關(guān)于黏液性脂肪肉瘤術(shù)后的研究報(bào)告稱，原發(fā)部位位于下肢的患者預(yù)后較差，但并不是一個(gè)獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)因素［21］。本研究中，不同位置脂肪肉瘤患者之間無明顯的生存差異，但是下肢的發(fā)病率更高，這對于下肢軟組織腫塊的診斷具有一定的臨床意義。腫瘤組織學(xué)類型與生存預(yù)后息息相關(guān)，Kaplan-Meier曲線顯示，高分化型脂肪肉瘤和黏液性脂肪肉瘤的生存趨勢相對較好，而多形性脂肪肉瘤和去分化型脂肪肉瘤的預(yù)后較差。Arvinius等［27］和Mavrogenis等［28］研究發(fā)現(xiàn)，高分化型和黏液性脂肪肉瘤在手術(shù)切除后雖有一定的局部復(fù)發(fā)率，但隨訪很少發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移或去分化現(xiàn)象。去分化型脂肪肉瘤分化程度低，侵襲性最強(qiáng)，極易浸潤腫瘤周圍正常組織。對于多形性脂肪肉瘤，有研究報(bào)道其局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率高達(dá)30% ～35%，對目前幾乎所有的治療方法都不敏感［29］。

目前臨床醫(yī)生的共識是以術(shù)前輔助放療和手術(shù)切除相結(jié)合的方式治療肢體脂肪肉瘤，但術(shù)后仍有局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)［10，20］。鑒于此，輔助化療的應(yīng)用越來越多，特別是對化療高度敏感的黏液性脂肪肉瘤［30-31］。然而，值得考慮的是，化療在降低術(shù)后轉(zhuǎn)移率的同時(shí)，也給老年人群帶來了不可避免的毒性，而且目前還不清楚化療是否能延長OS［10，32-33］。本研究Cox單因素分析顯示，放療和化療與OS相關(guān)，但在Cox多因素分析中未發(fā)現(xiàn)與患者預(yù)后有明顯關(guān)聯(lián)。由于很多信息是未知且不可控的，未來需要更完整的數(shù)據(jù)來進(jìn)一步研究放療和化療對生存率的影響。

本研究基于大樣本數(shù)據(jù)分析了老年四肢脂肪肉瘤患者術(shù)后的生存特征和預(yù)后影響因素，可協(xié)助臨床醫(yī)生進(jìn)行診療。但本研究還具有以下局限性。首先，本研究為回顧性研究，可能存在選擇偏倚，需要更多前瞻性研究進(jìn)一步分析佐證。其次，數(shù)據(jù)庫的單一性可能影響本研究結(jié)論的準(zhǔn)確性，需要更多數(shù)據(jù)庫橫向?qū)Ρ确治鲞M(jìn)一步提升結(jié)論的準(zhǔn)確度。最后，考慮到SEER數(shù)據(jù)庫中缺乏對腫瘤深度、轉(zhuǎn)移部位的記錄以及對放療、化療和手術(shù)方法的詳細(xì)描述，未來的研究應(yīng)嘗試納入這些因素。

綜上，年齡大、男性、去分化型和多形性脂肪肉瘤、分級為Ⅳ級和分期為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是老年四肢脂肪肉瘤患者術(shù)后死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究提供的數(shù)據(jù)可以幫助臨床醫(yī)生更好地了解老年四肢脂肪肉瘤患者術(shù)后的生存特征及預(yù)后，也為臨床醫(yī)生提供適當(dāng)?shù)闹委熃ㄗh。