無明顯致病因素的真菌性食管炎患者炎癥及免疫學指標水平及內鏡下表現(xiàn)

焦文云，曹新廣，張婧文，劉靚，郭長青

（鄭州大學第一附屬醫(yī)院 消化內科，河南 鄭州 450052）

真菌性食管炎，是食管黏膜受真菌侵入后出現(xiàn)的一種炎癥性疾病。其常見致病菌種類為念珠菌類，其中最常見的為白念珠菌，其次為光滑念珠菌、熱帶念珠菌和克魯塞念珠菌［1］，此外非念珠菌屬的毛霉菌、曲霉菌、組織胞漿菌、隱球菌等也可導致真菌性食管炎的發(fā)生［2-4］。真菌無處不在，皮膚表面、消化道、尿道、外陰等部位均可分離出，但研究表明以消化道尤其以食管內帶菌率最高，約占50%［5］。作為一種條件致病菌，真菌通常對健康人群不致病，但在某些條件下易誘發(fā)真菌感染［6］，如濫用廣譜抗生素、大量應用糖皮質激素、腫瘤患者放化療后、長期慢性疾病、艾滋病等先天或后天免疫功能低下等。在臨床工作中發(fā)現(xiàn)有部分真菌性食管炎患者無明顯致病因素，然而在查胃鏡時發(fā)現(xiàn)患有真菌性食管炎，針對這些患者仍考慮存在不明原因的免疫功能低下。為此，本文將對確診的無明顯致病因素的93例真菌性食管炎患者的血常規(guī)、炎癥及免疫學相關指標及內鏡下表現(xiàn)等臨床資料進行分析，以期提高對其診療的認識。

1 資料與方法

1.1 研究對象

1.1.1 病例組 回顧性分析2019年1月至2021年1月在鄭州大學第一附屬醫(yī)院消化內鏡中心檢查且滿足納入排除標準的93例無明顯致病因素的真菌性食管炎患者的臨床特征及消化內鏡下表現(xiàn)。（1）納入標準：①無明顯致病因素（如糖尿病等基礎疾病及免疫功能低下相關疾病）；②完成胃鏡、血常規(guī)、相關炎癥指標、外周血T淋巴細胞細胞亞群檢查檢驗；③符合Kodsi內鏡下真菌性食管炎表現(xiàn)［7］；④經食管灌洗液刷檢發(fā)現(xiàn)真菌菌絲及（或）孢子。（2）排除標準：①患糖尿病、惡性腫瘤、先天性或獲得性免疫功能低下相關疾病等；②存在心、肺、肝、腎等功能不全；③近1個月內感染過其他病毒、細菌或真菌等病原微生物；④近1個月內使用過質子泵抑制劑（proton-pump inhibitor，PPI）類、抗生素類、糖皮質激素類、化療藥物類或白細胞集落刺激因子類等藥物；⑤病例資料不完善或丟失。

1.1.2對照組 隨機選取同時期滿足上述納入標準①②③及排除標準的108例健康體檢者為對照組。

1.2 觀察指標對照組和病例組的血常規(guī)相關指標、中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）、血小板與淋巴細胞比值（plateletto-lymphocyte ratio，PLR）、單核細胞與淋巴細胞比值（monocyte-to-lymphocyte ratio，MLR）、紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、外周血淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細胞計數、CD4+／CD8+等相關指標及消化內鏡下表現(xiàn)。

1.3 診斷方法病理診斷是真菌性食管炎確診的“金標準”。本研究中僅少部分被檢者要求做普通胃鏡檢查，余均要求行無痛胃鏡檢查。術前完善心電圖、傳染病等相關檢查并做好術前評估，同時經患者及家屬同意并簽署內鏡相關檢查知情同意書。所有被檢者均由消化內鏡中心經驗豐富的內鏡醫(yī)生完成，通過白光胃鏡進行觀察，對于食管黏膜表面附著白色絨毛樣滲出物者或可疑患者，注水沖洗留取食管灌洗液刷檢或進行局部組織活檢制成10 g·L-1的氫氧化鉀壓片光鏡下直接觀察，當在光鏡下發(fā)現(xiàn)真菌樣孢子或菌絲即可認為陽性［8］。依據Kodsi內鏡下分級評估標準［7］將真菌性食管炎分為Ⅰ～Ⅳ級：Ⅰ級，即內鏡下見直徑＜2 mm的散在隆起白色附著物，局部充血可見，無水腫或潰瘍；Ⅱ級，即內鏡下見直徑＞2 mm的多個隆起白斑，可有局部充血；Ⅲ級，即內鏡下見融合呈片狀或條狀的黃白色附著物，伴黏膜充血和潰瘍形成；Ⅳ級，即Ⅲ級基礎上加黏膜質脆，病情嚴重時可出現(xiàn)管腔狹窄。

1.4 統(tǒng)計學方法所有數據均采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進行分析處理。符合正態(tài)分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本的t檢驗，不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數和四分位數［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數資料以頻數（n）及構成比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；通過單因素和多因素logistic回歸分析篩選出差異有統(tǒng)計學意義的指標，繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析相關指標對無明顯致病因素的真菌性食管炎的診斷預測價值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料無明顯致病因素的93例真菌性食管炎患者中男54例（58.06%），女39例（41.94%），男女比例1.44∶1，年齡19～75（52.10±14.07）歲。108例 健 康 體 檢 者 中 男59 例（54.63%），女49 例（45.37%），年齡24～71（52.17±12.38）歲。兩組性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 消化內鏡下表現(xiàn)93例無明顯致病因素的真菌性食管炎患者內鏡下可見食管黏膜散在或密集分布的片狀、斑狀、點狀乳白色或灰白色豆腐渣樣或顆粒狀附著物，用流動水不易沖洗，較大者可融合成斑片狀或結節(jié)狀。受累部位黏膜可表現(xiàn)為不同程度的局部充血、糜爛，病情嚴重者伴周圍黏膜水腫、糜爛或潰破，甚者可出現(xiàn)管腔狹窄，見圖1。病例組93例病例真菌性食管炎分級，其中Ⅰ級27例（29.03%），Ⅱ級52例（55.92%），Ⅲ級14例（15.05%），Ⅳ級0例。其中病變累及范圍中，食管全段39例（41.94%），食管上段30例（32.26%），食管中段5例（5.38%），食管下段10例（10.75%），食管中上段4例（4.29%），食管中下段5例（5.38%）。合并消化道病變中，慢性淺表性胃炎29例（31.18%），糜爛性胃炎39例（41.94%），萎縮性胃炎10例（10.75%），膽汁反流性胃炎5例（5.38%），胃多發(fā)息肉24例（25.81%），胃潰瘍11例（11.83%），反流性食管炎6例（6.45%），十二指腸球炎3例（3.23%）。

圖1 真菌性食管炎內鏡下表現(xiàn)

2.3 炎癥及免疫學相關指標兩組白細胞計數（white blood count，WBC）、淋巴細胞絕對值（lymphocyte absolute，LYM）、ESR、NLR、PLR、MLR及CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細胞計數、CD4+／CD8+比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），中性粒細胞絕對值（neutrophil absolute，ANC）、單核細胞絕對值（monocyte absolute，MO）、血小板計數（platelet count，PLT）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組炎癥及免疫功能相關指標比較

2.4 多因素logistic回歸分析單因素logistic回歸分析結果顯示，WBC、LYM、ESR、NLR、PLR、CD4+／CD8+是無明顯致病因素真菌性食管炎的危險因素，在此基礎上進行多因素logistic回歸分析，結果顯示，WBC、PLR、CD4+／CD8+是其獨立危險因素（P＜0.05）。見表2。

表2 組間存在差異指標的logistic回歸分析

2.5 WBC、PLR、CD4＋／CD8＋的診斷效能分析WBC、PLR、CD4+／CD8+對無明顯致病因素真菌性食管炎的診斷效能ROC曲線，發(fā)現(xiàn)單項指標均具有一定的診斷預測價值。將上述指標進行組合分析，結果顯示3項指標聯(lián)合時的診斷效能最高，對應的曲線下面積（area under curve，AUC）為0.892，靈敏度為98.1%，特異度為68.8%。見表3和圖2。

表3 WBC、PLR、CD4+／CD8+對無明顯致病因素真菌性食管炎的診斷效能分析

圖2 聯(lián)合指標預測患無明顯致病因素的真菌性食管炎的ROC曲線

3 討論

健康人群消化道內的黏膜屏障、微生物屏障及消化道分泌的酶和防御素等構成的非特異性防御系統(tǒng)與機體產生的細胞因子、補體、吞噬細胞、抗微生物肽等構成的特異性防御系統(tǒng)均可抑制真菌等病原微生物的過度生長［9-10］。當機體防御能力降低時，易引發(fā)真菌性食管炎的發(fā)生，如：糖尿病、惡性腫瘤、肝硬化、尿毒癥、艾滋病等均可造成機體免疫功能下降甚至免疫缺陷；糖皮質激素、化療藥物等可通過抑制機體免疫過程的諸多環(huán)節(jié)而導致機體防御能力的降低；阿司匹林等非甾體抗炎藥可通過削弱黏膜的防御和修復功能致使食管黏膜屏障受損；長期濫用廣譜抗生素、PPI、H2受體阻滯劑等可破壞消化道微生物屏障致使菌群失調［2］；任何導致食管黏膜屏障作用削弱及機體免疫能力下降的因素，都將增加真菌性食管炎的發(fā)病概率。

內鏡下真菌性食管炎多表現(xiàn)為病變黏膜散在或片狀的乳白色或灰白色豆腐渣樣或顆粒狀附著物，用流動水不易沖洗，較大者可融合成斑片狀或結節(jié)狀，白色附著物下方可見黏膜不同程度的充血、糜爛，病情嚴重者可見黏膜大片潰瘍，伴周圍黏膜水腫、糜爛、潰瘍，甚者可見食管內充填大量豆渣樣附著物而造成管腔狹窄。按Kodsi分級評定標準，本研究93例無明顯致病因素的真菌性食管炎患者中，內鏡下表現(xiàn)以KodsiⅠ、Ⅱ級多見，這與虎金朋等［5］、孔令亭等［11］研究結果一致。其中食管全段、食管上段為好發(fā)部位，而既往文獻報道食管全段、食管下段是其好發(fā)部位［5］，故目前關于真菌性食管炎的好發(fā)部位尚無統(tǒng)一結論，今后有待大樣本、多中心、前瞻性研究來進一步證實。

機體感染念珠菌等真菌后，病原菌通過刺激食管黏膜引發(fā)被感染者體內炎癥反應，表現(xiàn)為機體炎癥水平的改變，同時通過釋放各類炎癥因子激活宿主免疫系統(tǒng)，從而引起免疫功能相關指標水平的改變［12-13］。近年來，有研究表明NLR、PLR、MLR可反映機體炎癥水平，因檢測計算方法簡單、快速、經濟、易于監(jiān)測而被廣泛研究［14-15］。本研究從真菌性食管炎的發(fā)病機制入手，分析其與炎癥及免疫功能相關指標間的關系，結果顯示WBC、PLR、CD4+／CD8+是真菌性食管炎的獨立危險因素。分析WBC、PLR、CD4+／CD8+的診斷效能ROC曲線，發(fā)現(xiàn)當3項指標聯(lián)合時對無明顯致病因素真菌性食管炎的診斷效能最高。這一結果提示真菌性食管炎作為一種感染性疾病，炎癥反應在疾病發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用；同時被感染者可能存在潛在的免疫功能低下，而淋巴細胞作為特異性免疫應答時的重要免疫細胞，其水平高低可提示患真菌性食管炎的風險，當其水平降低時易導致真菌性食管炎的發(fā)生。臨床工作中，許多指標可能對真菌性食管炎的輔助診斷均有一定意義，該方向的研究目的是期望在現(xiàn)有臨床資料的基礎上，用簡便、快速且低成本的指標或聯(lián)合指標來早期發(fā)現(xiàn)真菌性食管炎患者，以便臨床醫(yī)生盡早給予預防或干預措施，從而使患者診療過程達到最大利益化。消化胃鏡檢查作為一項有創(chuàng)操作，被檢者依從性較差，通過本研究了解到，臨床中可首先通過檢測WBC、PLR、CD4+／CD8+等相關指標來預估真菌性食管炎發(fā)生的可能性。然而，本研究為回顧性研究，樣本量小，存在選擇偏倚，故今后有待大樣本、多中心、前瞻性的研究來加以證實。

綜上所述，無明顯致病因素的真菌性食管炎內鏡下表現(xiàn)以輕癥為主，其中食管全段、食管上段為其好發(fā)部位，但是，目前關于真菌性食管炎的好發(fā)部位尚無統(tǒng)一定論，有待進一步研究。WBC、PLR、CD4+／CD8+是無明顯致病因素真菌性食管炎的獨立危險因素，對其診斷具有一定的診斷預測效能，當3項指標聯(lián)合應用時對無明顯致病因素的真菌性食管炎有著更高的診斷效能。臨床工作中加強對WBC、PLR、CD4+／CD8+等指標或聯(lián)合指標的監(jiān)測，對于疾病的早期診斷、及時合理干預治療、療效評估等有著重要意義。