基于計(jì)算機(jī)斷層血管造影特征的腦出血患者血腫擴(kuò)大風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)模型分析

李建波, 耿 煒, 周 濤, 李曉鵬, 張 倩, 李曉蕾

(河北省邯鄲市第一醫(yī)院, 1. 神經(jīng)外三科, 2. 腫瘤內(nèi)二科, 河北 邯鄲, 056004;3. 河北省邯鄲市中心醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)三科, 河北 邯鄲, 056001)

腦出血是指腦實(shí)質(zhì)內(nèi)血管破裂引發(fā)的出血，是最致命的腦卒中類型，占腦卒中病例的18.8%～47.6%, 急性期病死率為30.0%～40.0%[1]。研究[2]顯示，腦出血發(fā)病后3 h內(nèi)接受CT掃描, 28.0%～38.0%的患者可出現(xiàn)血腫擴(kuò)張，并指出腦出血后血腫擴(kuò)大是導(dǎo)致腦出血患者死亡的主要原因。因此，如何高效識(shí)別腦出血后血腫擴(kuò)大高風(fēng)險(xiǎn)的患者成為臨床關(guān)注的熱點(diǎn)。CT掃描中的混雜征是提示血腫擴(kuò)大高風(fēng)險(xiǎn)的有力預(yù)測(cè)因素[3]。ATSUMI H等[4]研究指出，斑點(diǎn)征可預(yù)測(cè)腦出血血腫擴(kuò)大風(fēng)險(xiǎn)患者預(yù)后不良。梁奕等[5]指出CT“動(dòng)態(tài)點(diǎn)征”是腦出血患者血腫擴(kuò)大風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)因素。然而，增強(qiáng)CT掃描在部分基層醫(yī)院中的應(yīng)用受到限制，混合征象與偽混合征也不易被基層醫(yī)務(wù)人員識(shí)別。計(jì)算機(jī)斷層血管造影(CTA)是通過(guò)向靜脈內(nèi)注射對(duì)比劑，當(dāng)含對(duì)比劑的血流通過(guò)靶器官時(shí)，行螺旋CT容積掃描并三維重建血管圖像的血管造影手段。與CT掃描發(fā)現(xiàn)“點(diǎn)征”相比, CTA“滲漏征”具有更高的敏感度和特異度。本研究建立基于CTA特征的預(yù)測(cè)模型，評(píng)估其預(yù)測(cè)腦出血患者血腫擴(kuò)大風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后，選取2016年1月—2019年1月收治的88例腦出血患者為研究對(duì)象，其中男46例，女42例; 年齡60～80歲，平均(71.31±6.34)歲。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 符合《中國(guó)腦出血診治指南(2019)》[6]中有關(guān)腦出血的診斷標(biāo)準(zhǔn)者，并經(jīng)CT檢查確診為腦出血; ② 首次確診為腦出血者; ③ 原發(fā)性腦出血者; ④ 入組前1個(gè)月內(nèi)未進(jìn)行抗血小板和抗凝治療者; ⑤ 出血量<30 mL者，且未行手術(shù)干預(yù)治療; ⑥ 簽署知情同意書(shū)者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 合并嚴(yán)重的肝、腎等器官功能障礙者; ② 合并腫瘤者; ③ 既往存在腦血管疾病史者，如缺血性腦梗死、出血性腦梗死等; ④ 發(fā)生需手術(shù)治療的并發(fā)癥者，如腦室內(nèi)出血; ⑤拒絕接受CTA檢查者; ⑥ 合并嚴(yán)重出血性疾病或凝血功能障礙者; ⑦ 依從性差，不能配合隨訪者。

1.2 方法

1.2.1 CTA檢測(cè)方法: 采用德國(guó)西門子公司雙源炫速CT(SIMENS SOMATOM Definition Flash CT), 患者在檢測(cè)過(guò)程中仰臥，充分暴露頭頸部，啟動(dòng)掃描檢查，以高壓注射器從肘部注射碘海醇造影劑90 mL, 速率5.0 mL/s。掃描參數(shù)設(shè)置為管電壓120.0 kV, 管電流160.0 mAs, 探測(cè)器層厚0.60 mm, 重建層厚0.75 mm, 重建層距0.50 mm, 球管轉(zhuǎn)速0.5 s/rot(rot為旋度)，數(shù)據(jù)采集器128.000 mm×0.625 mm, 螺距比0.90。分析的血管包括雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈和雙側(cè)大腦中動(dòng)脈 M 1～3段，雙側(cè)大腦前動(dòng)脈 A1～3段和基底動(dòng)脈。

1.2.2 圖像處理: 掃描完成后將圖像上傳至CTA西門子工作站(syngo MMWP VE40B)的Dual Energy后處理卡中，采用容積再現(xiàn)(VR)、最大密度投影(MIP)和多平面重組(MPR)等顯示血管。

1.2.3 CTA圖像特征: 血腫的直接征象包括初始血腫體積，血腫的形態(tài)、部位、密度是否均勻，血腫是否破入腦室或蛛網(wǎng)膜下腔; 間接征象在西門子工作站的三維影像卡中觀察，采用冠狀位、矢狀位、軸位觀察血腫內(nèi)及鄰近是否存在斑點(diǎn)征并進(jìn)行評(píng)分。斑點(diǎn)征: 血腫位置出現(xiàn)強(qiáng)化灶并滿足位于血腫內(nèi)、密度>120 Hu且與血腫周圍血管未見(jiàn)連續(xù)性。斑點(diǎn)征評(píng)分[7]: 斑點(diǎn)征數(shù)量(1分為斑點(diǎn)征1～2個(gè); 2分為斑點(diǎn)征≥3個(gè)); 最大軸尺寸(0分為斑點(diǎn)征1～4 mm; 1分為斑點(diǎn)征>4 mm); 最大密度(0分為斑點(diǎn)征120～180 Hu; 1分為斑點(diǎn)征>180 Hu); 總分越高提示患者斑點(diǎn)征越明顯。CTA圖像特征由2名訓(xùn)練有素且經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生負(fù)責(zé)審閱。當(dāng)2名醫(yī)生的評(píng)分存在差異時(shí)，由2名醫(yī)生共同討論并確定最終結(jié)果。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

① 收集患者入院時(shí)的一般資料，包括年齡、性別、吸煙史、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、高血壓病史、糖尿病病史、高脂血癥病史等; ② 檢測(cè)患者的凝血功能相關(guān)指標(biāo); ③ 記錄2組患者的主要治療方式; ④ 入院時(shí)采用格拉斯哥昏迷量表(GCS)、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)、腦出血評(píng)分量表評(píng)估患者入院情況及腦出血分級(jí)評(píng)分(ICH-GS)。GC評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[8]: 通過(guò)測(cè)量患者睜眼反應(yīng)、肢體運(yùn)動(dòng)及語(yǔ)言功能來(lái)評(píng)估患者神志狀況，總分15分，評(píng)分越高提示患者神志狀況越好。NIHSS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[9]: 總分42分，分值越高提示患者神經(jīng)功能障礙越嚴(yán)重。ICH-GS標(biāo)準(zhǔn)[10]: 總分6分，分值越高提示患者腦出血等級(jí)越高[8]。

1.4 血腫擴(kuò)大

根據(jù)CT圖像特征將血腫擴(kuò)大定義為(V2～V1)≥6 mL或[(V2～V1)/V1]≥33%, V2為CT掃描第2次的血腫體積, V1為CT掃描第1次的血腫體積[11]。

1.5 預(yù)測(cè)模型的建立

采用Cox回歸方程分析腦出血血腫擴(kuò)大風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)因子，并構(gòu)建預(yù)測(cè)模型。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn); 計(jì)數(shù)資料采用[n(%)]表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn); 多因素分析采用Cox回歸方程; 通過(guò)R語(yǔ)言3.6.1版本建立列線圖預(yù)測(cè)模型;P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

88例腦出血患者中, 29例出現(xiàn)血腫擴(kuò)大，設(shè)為擴(kuò)大組; 59例未出現(xiàn)血腫擴(kuò)大，設(shè)為未擴(kuò)大組。2組患者首次CT出血量、血腫密度、血腫形態(tài)、凝血酶原時(shí)間(PT)、NIHSS評(píng)分、CTA斑點(diǎn)征得分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見(jiàn)表1。對(duì)表1中存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的相關(guān)因素進(jìn)行賦值，見(jiàn)表2。根據(jù)單因素分析結(jié)果，以血腫是否擴(kuò)大為因變量，Cox分析顯示首次CT出血量(HR=1.384)、血腫密度(HR=3.405)、PT(HR=1.510)、CTA斑點(diǎn)征得分(HR=4.883)是腦出血血腫擴(kuò)大風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，見(jiàn)表3。

表1 2組患者臨床資料比較

表2 相關(guān)變量賦值表

表3 多因素Cox分析結(jié)果

根據(jù)Cox回歸分析結(jié)果及擬合方程h(t,X)=h0(t)exp(β1X1+β2X2+…+βmXm)建立列線圖預(yù)測(cè)模型，列線圖模型預(yù)測(cè)腦出血血腫擴(kuò)大風(fēng)險(xiǎn)的一致性指數(shù)為0.850(95%CI: 0.758～0.917), 區(qū)分度良好，見(jiàn)圖1。經(jīng)Bootstrap自抽樣方法對(duì)驗(yàn)證集進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，校正曲線顯示列線圖模型預(yù)測(cè)可能性絕對(duì)誤差為0.042, 一致性良好，見(jiàn)圖2。

圖1 腦出血患者血腫擴(kuò)大風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)列線圖

圖2 腦出血患者血腫擴(kuò)大風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的驗(yàn)證曲線

3 討 論

腦出血是因各種原因引發(fā)腦內(nèi)血管破裂而導(dǎo)致血液在腦實(shí)質(zhì)內(nèi)聚集的疾病，腦出血發(fā)病兇險(xiǎn), 30 d病死率為35%～52%, 其中腦出血后血腫擴(kuò)大是腦出血相關(guān)死亡的主要因素之一[12]。有學(xué)者[13]通過(guò)建立預(yù)測(cè)模型識(shí)別腦出血血腫擴(kuò)大高風(fēng)險(xiǎn)人群。ROMERO J M等[14]研究指出，斑點(diǎn)征是腦出血患者預(yù)后不良高風(fēng)險(xiǎn)的重要證據(jù)。腦出血指南[15]也提示，增強(qiáng)CTA斑點(diǎn)征是血腫擴(kuò)大高風(fēng)險(xiǎn)的重要預(yù)測(cè)因子。本研究通過(guò)建立基于CTA特征的Cox回歸列線圖模型，以期實(shí)現(xiàn)腦出血血腫擴(kuò)大高風(fēng)險(xiǎn)患者個(gè)體化的預(yù)測(cè)。

血腫擴(kuò)大是導(dǎo)致腦出血患者神經(jīng)功能缺損、腦損傷加重的重要原因，血腫擴(kuò)大后溶血紅細(xì)胞中的鐵和血紅素會(huì)產(chǎn)生高度氧化和細(xì)胞毒性的環(huán)境，損害腦組織。CORDONNIER C等[16]研究指出，凝血障礙是繼發(fā)性腦出血的主要原因; LI Y G等[17]研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期使用抗凝藥物治療患者的腦出血風(fēng)險(xiǎn)及出血量顯著升高。本研究發(fā)現(xiàn)首次CT出血量(HR=1.384, 95%CI: 1.091～1.757,P=0.007)、血腫密度(HR=3.405, 95%CI: 1.007～11.520,P=0.049)、PT(HR=1.510, 95%CI: 1.103～2.065,P=0.007)是腦出血患者血腫擴(kuò)大風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)因素。首次CT出血量增大提示大腦組織受壓范圍相應(yīng)增大，受壓時(shí)間長(zhǎng)，可能會(huì)破壞腦組織，增高血腫擴(kuò)大風(fēng)險(xiǎn); PT延長(zhǎng)提示纖維蛋白溶解作用增強(qiáng)，抗凝血作用降低，凝血功能受損，患者顱內(nèi)出現(xiàn)陳舊性凝血與出血尚未停止的不凝血共存的血腫密度不一致的狀態(tài); 抗凝血酶被激活，形成不可逆性復(fù)合物，與內(nèi)皮細(xì)胞糖蛋白結(jié)合使凝血酶失活，損傷患者凝血功能; 抗凝血通路被激活后可抑制絲氨酸蛋白酶，調(diào)節(jié)蛋白C受體活性而發(fā)揮抗凝作用，加大腦出血患者的出血量，增高腦出血患者血腫擴(kuò)大風(fēng)險(xiǎn)。KURAMATSU J B等[18]研究也指出, PT降低導(dǎo)致患者出血量增大及血腫密度不一致的狀態(tài)，這將使腦出血患者再次出血風(fēng)險(xiǎn)升高2～3倍。因此，凝血功能異常、血腫密度及出血量是腦出血患者血腫擴(kuò)大的風(fēng)險(xiǎn)因子。

本研究還發(fā)現(xiàn)CTA斑點(diǎn)征得分(HR=4.883, 95%CI: 1.547～15.414,P=0.007)是腦出血患者血腫擴(kuò)大風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)因素, CTA斑點(diǎn)征高分患者血腫擴(kuò)大風(fēng)險(xiǎn)較低分患者約高4.8倍。GE C等[19]研究指出，在腦出血患者CTA檢查中，在急性原發(fā)性血腫內(nèi)1～2 mm大小的造影增強(qiáng)灶或CTA上存在高密度物質(zhì)(CTA斑點(diǎn)征)，提示患者出現(xiàn)血腫擴(kuò)大風(fēng)險(xiǎn)增加4倍。HUSSEIN O等[20]指出CTA斑點(diǎn)征得分>2.5分是腦出血患者血腫擴(kuò)大的強(qiáng)預(yù)測(cè)指標(biāo)。腦出血及腦出血后血腫擴(kuò)張歸咎于生發(fā)基質(zhì)脈管系統(tǒng)的固有脆弱性和腦血流的波動(dòng)。腦出血后血管損傷，腦血管系統(tǒng)中發(fā)芽基質(zhì)應(yīng)激性地產(chǎn)生血管快速生成作用，大腦由于缺乏周細(xì)胞、纖連蛋白而導(dǎo)致大量未成熟血管生成，導(dǎo)致生發(fā)基質(zhì)脈管系統(tǒng)的脆弱性增加，加之腦血流量的波動(dòng)會(huì)引起脈管系統(tǒng)的破裂或繼發(fā)性破裂，最終導(dǎo)致在CTA檢查過(guò)程中造影劑從破裂的血管中滲出而形成CTA斑點(diǎn)征。腦血流也可從破裂處滲出，同時(shí)隨著腦血流量的波動(dòng)性而持續(xù)沖擊破裂處，可加重脈管系統(tǒng)的破裂情況，增高腦出血后腦血腫擴(kuò)大風(fēng)險(xiǎn)。

本研究Cox分析結(jié)果顯示，列線圖模型預(yù)測(cè)腦出血患者血腫擴(kuò)大的一致性指數(shù)為0.850, 區(qū)分度較好，經(jīng)Bootstrap自抽樣方法對(duì)驗(yàn)證集進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，校正曲線顯示列線圖模型預(yù)測(cè)可能性絕對(duì)誤差為0.042, 一致性良好。此結(jié)果再次證實(shí)應(yīng)用首次CT出血量、血腫密度、PT、CTA斑點(diǎn)征建立列線圖預(yù)測(cè)模型可用于識(shí)別腦出血血腫擴(kuò)大的高?；颊?。在治療過(guò)程中，臨床醫(yī)生可根據(jù)每例患者首次CT出血量、血腫密度是否一致、PT及CTA斑點(diǎn)征得分建立列線圖預(yù)測(cè)模型，計(jì)算腦出血患者血腫擴(kuò)大的具體風(fēng)險(xiǎn)值，并對(duì)高?；颊哌M(jìn)行早期干預(yù)。本研究的局限性: 首先，本研究?jī)H納入出血量<30 mL的腦出血患者，樣本量相對(duì)較小; 其次，僅納入了保守或微創(chuàng)手術(shù)治療的腦出血患者，研究結(jié)果可能存在偏倚，后期需加大樣本量進(jìn)行研究。

綜上所述，首次CT出血量、血腫密度、PT、CTA斑點(diǎn)征得分是腦出血患者血腫擴(kuò)大的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，基于此建立的預(yù)測(cè)模型能為臨床醫(yī)師識(shí)別腦出血血腫擴(kuò)大高?；颊咛峁┲笇?dǎo)。