短程糖皮質激素聯(lián)合核苷類似物治療重型肝炎前期及早期患者的臨床效果

彭 芳 涂 龍 廖 群

宜春學院第二附屬醫(yī)院感染科，江西宜春 336000

重型肝炎是一種嚴重肝臟疾病，主要病理表現(xiàn)為大量肝細胞壞死。在我國，引起重型肝炎最常見的病因是乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）感染，約占所有重型肝炎的70%[1]。此外，藥物濫用毒副作用導致的肝損害、酒精性肝炎以及自身免疫性肝病所導致的重型肝炎也是臨床常見的重癥肝炎類型。由于重型肝炎發(fā)病后疾病臨床癥狀嚴重且病后合并癥多，預后難以達到良好的效果，死亡率高，導致其成為目前臨床重點關注的疾病之一[2]。糖皮質激素（glucocorticoid，GC）是臨床常用的調節(jié)免疫的藥物，但常會出血、感染等嚴重毒副作用，因此用以治療重型肝炎在臨床上的應用一直無法統(tǒng)一標準[3]。近年來，隨著抗病毒治療藥物的不斷進展和抗生素及質子泵抑制劑研究的發(fā)展，GC的應用變得相對安全，兩者聯(lián)合用藥后臨床效果更好，且副作用更少。但國內外核苷類似物聯(lián)合GC 治療重型肝炎的臨床資料報道較少[4]。為此，本研究通過對短程GC 聯(lián)合核苷類似物治療重型肝炎前期及早期患者的效果分析，評價GC 聯(lián)合核苷類似物治療重型肝炎患者的效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2013年1月至2020年12月宜春學院第二附屬醫(yī)院收治的60 例重型肝炎前期及早期患者的臨床資料，其中男49 例，女11 例；年齡22～65歲，平均（43.51±10.51）歲；病程2～19年，平均（10.36±4.18）年。根據(jù)不同藥物治療方法分為試驗組（29 例）和對照組（31例）。試驗組中，男24 例，女5 例；年齡22～64 歲，平均（43.01±10.52）歲；病程2～19年，平均（10.61±4.31）年。對照組中，男25 例，女6例；年齡23～65 歲，平均（44.03±10.50）歲；病程2～18年，平均（10.12±4.06）年。兩組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會通過。

納入標準：①符合《肝衰竭診治指南》[5]；②首次行抗病毒治療；③臨床資料完整。排除標準：①Ⅱ級以上肝性腦病、肝腎綜合征及合并細菌或真菌感染者；②對GC 或核苷類似物藥物過敏者；③嚴重器質性病變患者；④患者近期采用其他方式治療重型肝炎。

1.2 方法

對照組采用核苷類類似物抗病毒、還原性谷胱甘肽、甘草酸制劑、腸道菌群調節(jié)劑等常規(guī)內科綜合治療。試驗組在與對照組相同的治療基礎上，加用GC，使用甲強龍（比利時Pfizer Manufacturing Belgium NV，國藥準字HJ20170197，批號20101006）80 mg，靜脈滴注，1 次／d，觀察患者是否出現(xiàn)不良反應，繼續(xù)給無不良反應患者連續(xù)使用5～7 d，且逐漸減量，所有納入患者均使用抗生素預防感染，質子泵抑制劑保護胃黏膜。治療過程中觀察患者的實際病情酌情增減藥物的服用量。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 臨床療效[6]觀察比較兩組患者治療后不同分型患者數(shù)情況。

A 型（快速進展型）：治療后4 周內，凝血酶原活動度（prothrombin activity，PTA）進行性下降或者始終≤40%，和/或總膽紅素（total bilirubin，TBil）進行性升高或者下降程度＜50%峰值水平，病情快速進展，4 周內死亡或者肝移植。

B 型（快速恢復型）：治療后4 周內，PTA 進行性升高至＞40%，且TBil 下降程度≥50%峰值水平，病程快速恢復，未發(fā)生死亡或者肝移植。

C 型（緩慢進展型）：治療后12 周內，PTA 進行性下降或者始終≤40%，和/或TBil 進行性升高或者下降程度＜50%峰值水平，病情逐漸進展，在4 周至12 周內病死或肝移植。

D 型（緩慢恢復型）：治療后12 周內，PTA 進行性升高至＞40%，且TBil 下降程度≥50%峰值水平，病情逐漸恢復，未發(fā)生死亡或肝移植。

E 型（緩慢持續(xù)型）：治療后12 周時，PTA 仍≤40%，和/或TBil 進行性升高或者下降程度＜50%，病情遷延未愈，但未發(fā)生死亡或者肝移植。

1.3.2 檢測指標 所有納入的患者均于早晨空腹采集靜脈血5 ml，進行離心（離心半徑12.5 cm，轉速3000 r/min，離心10 min）沉淀，將分離后的血清放入-70℃的冰箱中保存待檢測。采用BS-280 型全自動生化分析儀（邁瑞）及CA-1500 型全自動血凝儀（希森美康）分別檢測肝功能相關指標、凝血功能相關指標。

肝功能指標：TBil、谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、白蛋白（albumin，ALB）。

凝血功能指標：凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）和PTA。

1.3.3 不良反應 統(tǒng)計兩組患者治療期間的不良反應發(fā)生情況，包括失眠、頭痛、感染、頭暈等。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，滿足正態(tài)分布且方差齊的計量資料采用（±s）表示，采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床治療效果的比較

兩組的整體臨床治療效果比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表1）。

表1 兩組患者臨床治療效果的比較（n）

2.2 兩組患者治療前后肝功能指標的比較

兩組治療前的肝功能指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組治療后的TBil、ALT 水平低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；試驗組治療后的TBil、ALT 水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組治療前后的ALB 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后肝功能指標的比較（±s）

表2 兩組患者治療前后肝功能指標的比較（±s）

注 與本組治療前比較，aP＜0.05；TBil：總膽紅素；ALT：谷丙轉氨酶；ALB：白蛋白

組別TBil（μmol/L）治療前治療后ALT（U/L）治療前治療后ALB（g/L）治療前治療后試驗組（n=29）對照組（n=31）t 值P 值225.31±25.25 219.74±25.17 0.855 0.396 85.35±20.10a 102.31±17.23a 3.516 0.001 857.03±90.12 849.12±90.34 0.339 0.736 115.14±15.18a 158.01±20.35a 9.199＜0.001 33.57±4.21 34.02±3.89 0.430 0.669 34.27±3.57 34.44±3.49 0.187 0.853

2.3 兩組患者治療前后凝血功能指標的比較

兩組治療前的凝血功能指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組治療后的PT、APTT 短于治療前，PTA 高于治療前，F(xiàn)IB 低于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；試驗組治療后的PT、APTT 短于對照組，F(xiàn)IB 低于對照組，PTA 高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者治療前后凝血功能指標的比較（±s）

表3 兩組患者治療前后凝血功能指標的比較（±s）

注 與本組治療前比較，aP＜0.05；PTA：凝血酶原活動度；PT：凝血酶原時間；APTT：活化部分凝血活酶時間；FIB：纖維蛋白原

組別PTA（%）治療前治療后PT（s）治療前治療后APTT（s）治療前治療后FIB（g/L）治療前治療后試驗組（n=29）對照組（n=31）t 值P 值27.59±3.21 28.02±3.54 0.492 0.625 47.45±5.21a 37.28±4.89a 7.780＜0.001 15.09±2.21 15.02±2.54 0.114 0.910 11.45±1.21a 13.28±1.89a 4.432＜0.001 48.31±5.02 48.35±5.01 0.031 0.976 37.01±3.81a 43.36±4.72a 5.710＜0.001 4.23±0.48 4.26±0.45 0.250 0.804 2.89±0.35a 3.56±0.41a 6.785＜0.001

2.4 兩組患者不良反應發(fā)生情況的比較

試驗組患者治療1 周時出現(xiàn)3 例失眠，對癥治療后恢復正常，2 例患者治療期間出現(xiàn)皮疹，停止注射GC 后恢復正常，不良反應總發(fā)生率為17.24%（5/29）；對照組患者治療1 周時出現(xiàn)2 例失眠，對癥治療后恢復正常，不良反應總發(fā)生率為6.45%（2/31）。兩組的不良反應總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3 討論

重型肝炎的發(fā)病是由于人體免疫反應激發(fā)的細胞因子風暴，使人體處于內毒素血癥的環(huán)境，進而導致肝細胞壞死，使肝臟的新成代謝功能發(fā)生障礙，導致人體內毒性物質異常增多，而體內的有毒物質繼續(xù)通過各種途徑損害肝臟，形成惡性循環(huán)[7-8]。GC 聯(lián)合核苷類似物等抗病毒藥物能夠有效緩解重型肝炎后的肝功能異常，對于部分重癥化患者，可降低病情進展速度，提高患者生存率[9]，本研究結果顯示，重型肝炎前期及早期，經(jīng)過治療后，重型肝炎患者病情均有好轉，本次研究結果與上述研究[7-9]結論基本一致。

有關研究表明[10]，對重型肝炎患者在一般治療基礎上加用GC 可有效阻斷肝細胞的進一步破壞。本研究中兩組患者治療后與治療前血清TBil、ALT 改變情況比較，血清TBil、ALT 降低；治療后，試驗組血清TBil、ALT 水平低于對照組（P＜0.05）。相關研究報道[11]，應用GC 聯(lián)合恩替卡韋治療早期及前期乙型肝炎肝衰竭，可有效改善患者肝功能。本次實驗結果與上述結論基本一致，表明GC 與核苷類似物聯(lián)合使用能夠有效阻止重型肝炎患者肝功能惡化。有研究報道，肝功能受損患者體內多伴隨出現(xiàn)凝血功能異常[12]。PT、APTT 指標能夠有效檢測患者的凝血功能，F(xiàn)IB 指標能夠檢測患者的纖溶活性水平，能夠有效甄別患者是否處于高凝狀態(tài)[13]；相關研究表明[14]，PTA 與重型肝炎嚴重程度呈負相關。本研究結果顯示，治療前兩組患者PT、FIB、APTT 指標高于正常值，與上述結論基本一致。治療后與治療前PT、APTT、FIB、PTA 指標情況比較，PT、FIB、APTT 降低、PTA 增高；治療后，試驗組PT、FIB、APTT 低于對照組、PTA 高于對照組（P＜0.05）。已有研究報道[15]，GC 可調節(jié)急性肺損傷的凝血功能，結合本次研究結果，進一步說明GC 與核苷類似物聯(lián)合使用能夠有效改善重型肝炎患者因肝損傷導致的凝血功能障礙。

綜上所述，治療前期及早期重型肝炎患者在應用短期GC 聯(lián)合核苷類似物的治療，能有效改善肝臟功能，減輕凝血功能障礙，且安全性良好，值得臨床進一步推廣。