血清25-羥基維生素D及骨鈣素水平與老年2型糖尿病合并遲發(fā)性性腺功能減退癥的關(guān)系

馬海林, 權(quán) 莉, 馬 瑞, 蔣 升

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科,烏魯木齊 830054)

2 型糖尿?。═ype2 diabetes mellitus，T2DM）是由于胰島素抵抗，或胰島素分泌不足所致的血糖水平升高，患者臨床癥狀主要表現(xiàn)為多飲、多食、多尿、消瘦、乏力[1]。遲發(fā)性性腺功能減退癥（Late-onset hypognonadism，LOH）是一種與患者年齡相關(guān)的,具有典型臨床癥狀和血清睪酮（Testosterone，T）水平低下的臨床生化綜合征，表現(xiàn)為性欲和勃起功能低下、空間定向能力及肌力下降等，同時(shí)還伴有骨密度降低、代謝綜合征等，易怒易疲勞，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和心理健康[2]。研究顯示[3]，LOH在T2DM患者中的發(fā)病率達(dá)33%，明顯高于非糖尿病人群，隨著世界人口老齡化問(wèn)題日益嚴(yán)重，T2DM 合并LOH 發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，已成為影響老年男性健康的重要疾病之一。目前臨床上常采用口服降糖藥、胰島素或手術(shù)治療，中國(guó)雄激素治療委員會(huì)參照國(guó)內(nèi)外LOH 指南，討論后推薦補(bǔ)充睪酮治療LOH。研究表明[4]，維生素D 缺乏與糖尿病密切相關(guān)，25-羥基維生素D[25-hydroxyvitamin D，25(OH)D]是反映人體維生素D 水平的可靠指標(biāo)，在人體下丘腦、睪丸、卵巢中均有表達(dá)，與人體性腺功能的調(diào)節(jié)和骨代謝密切相關(guān)。骨鈣素（Osteocalcin，OC）是由成骨細(xì)胞產(chǎn)生和分泌的一種非膠原蛋白，與糖代謝之間存在關(guān)聯(lián)，具有骨代謝調(diào)節(jié)激素的作用，OC作為骨代謝指標(biāo)，能直接反映骨細(xì)胞活性，對(duì)能量代謝和雄性生殖系統(tǒng)具有調(diào)節(jié)作用[5]。本研究測(cè)定T2DM 合并LOH 患者血清25(OH)D、OC表達(dá)水平，分析二者與T2DM 患者合并LOH 的關(guān)系，探討其對(duì)T2DM 患者合并LOH 的診斷價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年5月—2021年5月新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的120 例老年T2DM 合并LOH 患者為觀察組，以同時(shí)期90 例單純T2DM 患者為對(duì)照組，以60 例健康體檢者為健康組，研究對(duì)象均為男性。觀察組：年齡60～78歲，平均年齡（62.69±10.63）歲，體質(zhì)指數(shù)（Body mass index，BMI）22.36～28.45 kg/m2，平均 BMI（25.45±2.16）kg/m2。對(duì)照組：年齡60～75歲，平均年齡（63.26±9.78）歲；BMI 22.58～28.31 kg/m2，平均 BMI（24.87±2.23）kg/m2。健康組：年齡60～74歲，平均年齡（61.38±9.42）歲；BMI 22.58～26.31 kg/m2，平均 BMI（24.12±3.23）kg/m2,3 組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究通過(guò)新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批號(hào)：LN-182），患者及其家屬知情同意。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者年齡≥60歲；（2）符合美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)糖尿病診斷及分型專家委員會(huì)修改后的T2DM 診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，經(jīng)相關(guān)檢查確診為T2DM；（3）符合LOH 的診斷[7]：睪酮（Testosterone，T）水平＜8 nmol/L 或游離 T 水平＜225 pmol/L，中老年男性雄激素缺乏調(diào)查表（Questionnaire for androgen deficiency in aging male，ADAM）為陽(yáng)性，具有性欲和勃起功能低下、情緒改變并伴有腦力和空間定向能力的下降等癥狀；（4）患者及其家屬均簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并神經(jīng)源性膀胱、尿道狹窄、前列腺癌等疾病者；（2）有垂體、性腺疾病病史者；（3）合并器官功能障礙者；（4）患有神經(jīng)系統(tǒng)、自身免疫系統(tǒng)及精神疾病者；（5）自愿退出本研究或中途轉(zhuǎn)院者；（6）拒絕配合本研究者。

1.3 方法

1.3.1 血清25（OH）D、OC 水平檢測(cè) 抽取健康體檢者及患者入院24 h內(nèi)的外周靜脈血3 mL，3 000 r/min離心10 min（離心半徑13 cm），收集上層血清，保存于-80 ℃冰箱內(nèi)待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附試劑盒（ELISA，上海心語(yǔ)生物科技有限公司），按照試劑盒使用說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作，測(cè)定3 組血清25（OH）D、OC水平。

1.3.2 T2DM 合并LOH 患者與單純T2DM 患者的臨床資料收集 包括年齡、BMI、糖尿病病程、是否具有糖尿病家族史、是否合并基礎(chǔ)疾病（高血壓、高血脂）、是否吸煙飲酒、糖尿病治療藥物使用情況、血清25（OH）D、OC 水平。入院 24 h 內(nèi)對(duì)患者空腹血糖（Fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、餐后2 h 血糖（2-hour Postprandial blood glucose，2 hPBG）、糖化血紅蛋白（Hemoglobin A1c，HbA1c）、白細(xì)胞（White blood cell，WBC）、紅細(xì)胞（Red blood cell，RBC）、血小板（Platelet，PLT）、血紅蛋白（Hemoglobin，HB）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（Althirdtransaminase，ALT）、白蛋白（Albumin，ALB）、總膽紅素（Total bilirubin，TBIL）、肌酐（Creatinine，Cre）、尿素氮（Blood urea nitrogen，BUN）、尿酸（Uric acid，UA）、促卵泡生成素（Follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）、黃體生成素（Luteinizing hormone，LH）、雌二醇（Estradiol，E2）、孕酮（Progesterone，P）、睪酮（Testosterone，T）等指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，多樣本計(jì)量資料比較采用單因素方差分析，兩兩樣本比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用多因素Logistic回歸分析影響T2DM合并LOH的相關(guān)因素；繪制受試者工作特征曲線（Receiver operating characteristic curve，ROC）分析血清25（OH）D、OC 水平對(duì)T2DM 合并LOH的診斷價(jià)值,以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組血清25（OH）D、OC 水平比較與健康組比較，觀察組、對(duì)照組25（OH）D、OC 水平均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與對(duì)照組比較，觀察組25（OH）D、OC 水平均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 3組血清25（OH）D、OC水平比較（）

表1 3組血清25（OH）D、OC水平比較（）

注：與健康組比較，#P＜0.05；與對(duì)照組比較，*P＜0.05。

檢查指標(biāo) 觀察組（n=120） 對(duì)照組（n=90） 健康組（n=60）F P 25（OH）D/（nmol/L）OC/（ng/mL）35.56±3.57#*3.71±0.43#*49.65±2.37#4.13±0.52#54.53±3.61 6.67±0.75 1 406.597 622.778＜0.001＜0.001

2.2 影響T2DM 合并LOH 患者的單因素分析與對(duì)照組比較，觀察組糖尿病病程延長(zhǎng)，血清25（OH）D、OC、FSH、LH、T 水平降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 影響T2DM合并LOH患者的單因素分析

2.3 影響 T2DM 合并 LOH 患者的Logistic 回歸分析將T2DM 合并LOH 作為因變量（Y），將單因素分析有差異指標(biāo)糖尿病病程、血清25（OH）D、OC、FSH、LH、T 水平作為自變量（X），進(jìn)行Logistic回歸分析賦值，賦值結(jié)果見(jiàn)表3。經(jīng)Logistic回歸分析，結(jié)果顯示血清25（OH）D、OC、FSH、LH、T 水平均是影響T2DM合并LOH患者的相關(guān)因素（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表3 Logistic回歸分析法賦值

表4 影響T2DM合并LOH患者的Logistic回歸分析

2.4 血清25（OH）D、OC 水平對(duì)T2DM 合并LOH 的診斷價(jià)值血清25（OH）D、OC 診斷T2DM 合并LOH的最佳截?cái)帱c(diǎn)分別為38.62 nmol/L、3.95 ng/mL，ROC曲線下面積（the area under theROCcurve，AUC）分別為 0.865（95%CI：0.758～0.944）、0.886（95%CI：0.762～0.938），敏感度分別為84.17%、85.00%，特異度分別為72.22%、70.00%，血清25（OH）D、OC 聯(lián)合檢驗(yàn)的AUC為0.912（95%CI：0.824～0.957），敏感度與特異度分別為81.67%、78.89%，見(jiàn)圖1、表5。

表5 血清25（OH）D、OC水平對(duì)T2DM合并LOH的診斷價(jià)值分析

圖1 血清25（OH）D、OC水平診斷T2DM合并LOH的ROC曲線

3 討論

T2DM 患者常伴有血清 T 水平低下，LOH 的發(fā)病以血清T水平降低為基礎(chǔ)，與衰老過(guò)程中下丘腦—垂體—睪丸軸功能紊亂及睪丸功能減退有關(guān)，同時(shí)伴有多種臨床癥狀，影響多個(gè)器官的功能[8]。目前T2DM 合并LOH 的發(fā)病機(jī)制尚不明確，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為與患者新陳代謝紊亂、神經(jīng)系統(tǒng)病變、炎癥反應(yīng)、長(zhǎng)期的高血糖損害性腺器官等多種機(jī)制有關(guān)，易受不良生活習(xí)慣、肥胖及代謝性疾病的影響[9-10]。

本研究結(jié)果提示 25（OH）D、OC 在 T2DM 合并LOH 患者血清中呈異常表達(dá)，二者共同參與T2DM 合并LOH 疾病的發(fā)生發(fā)展。維生素D 是一種多效性類固醇類激素，通過(guò)與受體結(jié)合發(fā)揮對(duì)結(jié)構(gòu)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用，參與多種疾病的生理病理過(guò)程，25（OH）D是評(píng)價(jià)人體維生素D 水平的最佳指標(biāo)[11]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明[12]，飲食缺乏維生素D 喂養(yǎng)的雄性小鼠睪丸重量和精子質(zhì)量降低，睪丸生殖細(xì)胞受到抑制，血清T 水平降低，當(dāng)雄性和雌性小鼠均進(jìn)行飲食缺乏維生素D喂養(yǎng)時(shí)，生育指數(shù)降低，活胎數(shù)量減少，提示維生素D及其受體影響了性激素分泌，從而損害睪丸發(fā)育和精子質(zhì)量。魏明明等[13]研究發(fā)現(xiàn)，25（OH）D 缺乏組患者精子濃度和精子活力均低于25（OH）D 正常組，認(rèn)為血清25（OH）D 除了影響精子的產(chǎn)生，亦對(duì)副性腺功能產(chǎn)生影響。OC是骨組織中的一種非膠原蛋白質(zhì)，主要由成骨細(xì)胞分泌合成，屬于骨代謝指標(biāo)之一，可通過(guò)促進(jìn)胰島細(xì)胞增殖和胰島素分泌，減少胰島素抵抗，進(jìn)而影響能量代謝，T2DM 合并LOH 患者體內(nèi)糖脂代謝紊亂導(dǎo)致骨代謝紊亂、骨密度下降，引發(fā)OC水平異常[14]。Yang等[15]研究顯示，血清OC與特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥患者睪丸體積呈負(fù)相關(guān)，與峰值T 值呈正相關(guān)，表明OC 可以調(diào)節(jié)T分泌，參與性功能減退的發(fā)生。

患者睪丸間質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的維生素D 受體會(huì)與靶基因啟動(dòng)子區(qū)域內(nèi)的維生素D反應(yīng)元件結(jié)合，調(diào)解睪丸間質(zhì)細(xì)胞的增殖和分化，提升性激素合成酶的功能，此外維生素D可以通過(guò)改變類固醇生成基因的表達(dá)譜，促進(jìn)睪丸激素的合成，調(diào)節(jié)性激素分泌平衡，進(jìn)而影響患者性功能[16]。非羧基化OC可作用于胰島β 細(xì)胞及脂肪細(xì)胞，促進(jìn)胰島素、脂聯(lián)素的合成與分泌，對(duì)能量代謝起調(diào)節(jié)作用，此外非羧基化的OC 還可作用于睪丸間質(zhì)細(xì)胞，促進(jìn)T 合成關(guān)鍵酶Cyp17、Cyp11a 基因的表達(dá)，進(jìn)而提高T 的合成能力，從而調(diào)節(jié)雄性性腺功能[17]。ROC曲線分析顯示，血清25（OH）D、OC 聯(lián)合診斷T2DM 合并LOH 的特異度高于二者單獨(dú)檢測(cè)，說(shuō)明其與T2DM合并LOH的關(guān)系較為密切，可作為預(yù)測(cè)T2DM合并LOH新的生物標(biāo)志物。

綜上所述，血清25（OH）D、OC與T2DM 合并LOH具有一定的相關(guān)性，在T2DM合并LOH的診斷治療中可給予重點(diǎn)關(guān)注。但本研究是橫斷面研究，因時(shí)間問(wèn)題納入樣本量有限，后續(xù)可擴(kuò)大樣本量進(jìn)行更深入的臨床研究，進(jìn)一步明確血清 25（OH）D、OC 在T2DM合并LOH中的具體作用機(jī)制。